专利名称：聚卡波非交联壳聚糖及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及聚卡波非与壳聚糖的交联共聚物及其应用。
背景技术：
有效活性成分的控制释放问题一直是工业领域的技术难点，特别是在医药行业中。对新型药物释放系统的设计来说，其最终目的是提高药品的生物利用度，而先决条件是根据治疗的需要控制药物从系统中释放，稳定持续释放可以减少每天的用药次数，避免过高血药浓度所形成的毒性血药浓度，提高病人用药的舒适度，降低药品费用等等。
在医药行业中使用的制备控制释放制剂的方法主要有pH控制溶解的包衣释放系统；渗透膜包衣释放系统；载体释放系统；渗透压储药释放系统等等。主要存在的问题是制造成本较高，对设备要求高，产品收率低等。最主要的原因是应用现有的聚合物，这些制剂无法达到低成本，高收率的目的，特别是它们与现有的生物粘性聚合物难以同时使用，不能达到新一代控释制剂的设计概念即生物粘性控制释放制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种由聚卡波非和壳聚糖构成的交联共聚物，该共聚物作为控制释放基质具有制造成本低、对设备要求低、产品收率高等优点，从而克服现有技术中存在的上述缺陷。
本发明所要解决的另一个技术问题是将本发明的共聚物作为控制释放基质和生物支架的应用。
本发明提供了由下列结构式表示的聚卡波非交联壳聚糖 式中n＝285～1428。
上述聚卡波非交联壳聚糖由聚卡波非(英文名为Polycarbophil)和壳聚糖(英文名为Chitosan)交联聚合形成，聚卡波非交联壳聚糖的英文可取名为Polycarbophil crosslinked with Chitosan，取英文缩写，以下将上述聚卡波非交联壳聚糖简称为PCC，PCC交联聚合形成反应如下 式中n＝285～1428。
聚卡波非交联壳聚糖的制备方法是将壳聚糖溶液缓慢倒入聚卡波非溶液中，同时用高速搅拌机进行高速机械搅拌20分钟，然后用机械搅拌1个小时使两种聚合物充分交联聚合，用高速离心机分离交联聚合物，再用冰醋酸溶液清洗交联聚合物以除去没有聚合的聚卡波非和壳聚糖，最后用去离子水洗去醋酸后用冷冻干燥法除去水分，即可得到PCC。
根据2005年中国药典二部方法测定PCC的熔点为211～214℃，粘度系数η为194.90，使用FTS-175C红外仪(BIO-RAD，美国)测得壳聚糖、聚卡波非、PCC的红外图谱如图1所示，PCC红外图谱的特性与聚丙烯类聚合物相似，特征吸收为1542和1561cm-1两个吸收峰。
PCC具有极为出色的溶涨性，经压制而成的PCC载体在pH7.4缓冲溶液中可以溶涨32倍，在pH5.8缓冲溶液中可以溶涨18倍，而且PCC载体本身在溶涨时不会崩解，但会有少量溶蚀。
PCC聚合物具有多空、蓬松的三维结构，当PCC聚合物与药品等活性成分均匀混合压片后，药品分散在PCC颗粒空隙中或空隙间。药品载体进入体内，或活性成分载体被置于液体中后，含有PCC聚合物的载体逐渐吸收液体，在载体内部形成一个小的液体环境，药品或活性成分逐渐溶解于液体中，由于载体内部小的液体环境中的药品浓度高于外部液体，药品由载体内逐渐通过PCC聚合物空隙向外部扩散，达到药品持续释放的目的，释放过程见图2。
对于难溶性药品或大分子的药品如蛋白质和肽类(胰岛素)，单纯的扩散释放会使药品的释放过于缓慢，可以通过调节载体成分的方式加快药品的释放。降低PCC聚合物含量和增加其他辅料的含量，可以使药品的释放机理，变成扩散加溶蚀，药品释放过程见图3。
所以，当PCC聚合物作为药品辅料使用，与药品混合压片制备控制释放制剂是最简单的制备方式，理论上达到100％的收率，设备要求低，药品释放速度可调节，添加生物粘性辅料即可制成生物粘性控制释放制剂，PCC聚合物特别适合混合成分的控制释放，在中药控制释放制剂的发展上用广阔的前景。
下面结合具体实施方式
对本发明聚卡波非交联壳聚糖作进一步详细说明。
图1是壳聚糖、聚卡波非、PCC的红外图谱。
图2是药品以扩散方式从含有PCC颗粒的载体逐渐释放的过程。
图3是药品以扩散结合溶蚀方式从含有PCC颗粒的载体逐渐释放的过程。
图4是在pH7.4缓冲液中不同处方药品累积释放曲线。
具体实施例方式
制备实施例300克聚卡波非(Noveon，Cleveland，美国)在1600转/分钟的机械搅拌下缓慢倒入100毫升2％冰醋酸溶液中，经搅拌溶涨得到100毫升3％聚卡波非溶液；300克壳聚糖(Warren Chem Specialities，南非，乙酰化度＝91.25％)在同样条件下倒入100毫升2％冰醋酸溶液中，经搅拌溶解得到100毫升3％壳聚糖溶液；将3％壳聚糖溶液缓慢倒入3％聚卡波非溶液中，同时用高速搅拌机(ZKA，德国)在5200转/分钟机械搅拌20分钟，然后用机械搅拌1个小时(1200转/分钟)使两种聚合物充分交联聚合；用高速离心机分离交联聚合物；用2％冰醋酸溶液清洗交联聚合物以除去没有聚合的聚卡波非和壳聚糖；最后用去离子水洗去醋酸后用冷冻干燥法(Jouan LP3法国，48小时，零下49摄氏度)除去水分，得到PCC。
效果试验例正清风痛宁缓释片(湖南正清制药集团股份有限公司，国药准字Z20010174，药品批号059059)是一种治疗风湿和类风湿关节炎的常用药品，其主要活性成分是盐酸青藤碱。在正清风痛宁缓释片中羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl-methylcellulose，简称HPMC，K4M)(Coloron，Kent，英格兰)被用来作为缓释骨架，使得盐酸青藤碱缓慢持续地释放。羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl-methylcellulose)是经美国食品药品管理局批准的唯一一种可用于骨架型缓释片，并同时具有溶涨和溶蚀特性的聚合物，它具有极为出色的控制药品释放的特性，由于使用方法简单方便，是现在最为常用的用于骨架型缓释片的聚合物，并被收入美国药典。为了显示PCC聚合物优良的控制释放的能力，PCC将在同样处方和条件下与HPMC进行药物释放比较，并把正清风痛宁缓释片作为对照品。
为比较PCC和HPMC骨架片药物释放，各种不同的骨架片依照表1所示的处方制备后，压制成片剂。按照美国药典药物释放II法，在pH7.4缓冲液中，转速为50转/分钟，在不同的时间点取样，以紫外-可见分光光度计测定吸收度后计算药品在缓冲液中的浓度，结果见图5。表2列出它们的药物动力学常数。
表1含PCC和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的不同片剂的处方
表2含PCC聚合物和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的片剂在pH7.4缓冲液中药物释放的药物动力学常数(美国药典药物释放II法，50转/分钟)
比较PCC骨架片与HPMC骨架片和正清风痛宁缓释片药物动力学常数，PCC骨架片的释放指数(n)明显的大于HPMC骨架片，也明显的大于正清风痛宁缓释片。这清楚地说明PCC聚合物可用于药品的控制释放，而且具有比HPMC聚合物更好的控制药品释放的能力，PCC骨架片的释放指数(n＝0.88)显示，PCC骨架片能为药品提供零级释放的载体。
应用实施例PCC进一步可以用在实际的药品生产中，表3列出PCC聚合物作为药品辅料使用于不同药品的处方，其处方中各种成分百分含量与实际在药品生产中基本相同，表4列出它们的药物动力学常数，从表中的数据可以清楚地看出药品从骨架片释放指数(水溶性药品n地尔氮卓＝0.82；水难溶性药品n布洛芬＝1.16；大分子药品n胰岛素＝0.94)显示不同化学性质的药品均以零级释放特点从PCC骨架片中释放出，PCC骨架片能为药品提供零级释放的载体。可见PCC聚合物适于作为药物控制释放制剂的辅料。
表3PCC颗粒作为药品辅料使用于不同药品的处方
表4含PCC聚合物的片剂在pH7.4缓冲液中药物释放的药物动力学常数(美国药典药物释放II法，50转/分钟)
与现有的缓释制剂相比，PCC聚合物作为控制释放辅料的主要优点是理论上百分之百的药品收率和低成本，特别是对于混合成分的复方制剂(中成药)，含PCC的控制释放制剂可以通过溶涨结合溶蚀的药品释放原理，同时使不同的药品成分通过同一载体中达到控制释放，这一点是现有缓释制剂无法达到的。
权利要求
1.一种用下列结构式表示的聚卡波非交联壳聚糖 式中n＝285～1428。
2.权利要求1所述的聚卡波非交联壳聚糖作为控制释放基质和生物支架的应用。
全文摘要
本发明涉及一种由下列结构式表示的聚卡波非交联壳聚糖，其中n＝285～1428，本发明还涉及聚卡波非交联壳聚糖作为控制释放基质和生物支架的应用，聚卡波非交联壳聚糖作为控制释放基质具有制造成本低、对设备要求低、产品收率高等优点。
文档编号A61K47/36GK101016345SQ20071006751
公开日2007年8月15日 申请日期2007年3月2日 优先权日2007年3月2日
发明者陆志雷 申请人:陆志雷