专利名称：：一种用于治疗心血管疾病的组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明属于制药领域，涉及一种用于治疗心血管疾病的化学成分的组合物及其注射用制剂的制备方法。
背景技术：
：参麦注射液是在古方参麦饮基础上用现代科学技术研制成功的中药制剂，选用红参、麦冬精制而成，为静脉用复合制剂，具有益气强心、生津复脉、活血化瘀、理气开窍之功能。其中人参具有类似强心甙的作用，能增强心肌收縮力，扩张冠状动脉，改善微循环；麦冬可促进体液免疫，调节核酸代谢；合用可起到强心、扩血管和调节神经内分泌功能的作用。实验研究表明，其药理学作用主要表现在扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流、增加心肌收縮力、降低外周阻力、降低心肌耗氧量、改善心肌能量代谢、提高机体抗缺氧能力、清除氧自由基、保护心肌的作用。同时对稳定心肌细胞膜、维持心律具有良好的作用，且未发现明显毒副作用，安全有效。红参的主要有效成分为人参皂苷，按其苷元的化学结构，人参皂苷可分为三类人参二醇系皂苷、人参三醇系皂苷、齐墩果酸为苷元的人参皂苷。人参皂苷按苷元的结构可分为3类;齐墩果酸型如人参皂苷Ro，主要有抗炎、抗血小板释放作用。原人参二醇型如人参皂苷-Rbl和-Rb2表现为中枢神经抑制、降低细胞内钙、抗氧化、清除自由基和改善心肌缺血再灌注损伤等作用，原人参二醇组皂苷无溶血活性。原人参三醇组皂苷有溶血活性，原人参三醇型皂苷如-Rgl则表现为中枢神经兴奋，促智，促进蛋白质、DNA和RNA的合成等作用；-Re是抗心律失常有效成分，可抑制吗啡诱发小鼠产生的耐药性等作用；-Rg2可抑制兔血小板释放反应等作用。麦冬主要成分为麦冬皂苷、黄酮。含多种甾体皂苷麦冬皂苷A、B、C、D的苷元均为鲁斯考皂苷元，麦冬皂苷B'、C'、D'的苷元均为薯蓣皂苷元。麦冬皂苷增强心脏收縮力，增加冠脉流量；可提高小鼠缺血心肌对低氧的耐受力，改善心肌细胞营养血流量的作用；抗心律失常及抗休克作用。麦冬黄酮具有强心作用，提高机体抗缺氧能力、清除氧自由基、保护心肌的作用。参麦注射液已广泛用于临床治疗心血管、呼吸系统疾病，现有的参麦注射制剂存在质量不稳定问题，这主要是因为只是经过提取、简单精制后配液灌封灭菌而得，中草药提取物中含有大量的杂质如糅质、色素、细菌热源等,放置时间久会出现色泽变深、产生沉淀、含量降低等问题，而且制剂中药效成分不明确，质量标准不完善，各批次质量存在较大差异，影响了注射剂的疗效确切稳定及规范化生产。
发明内容本发明目的在于提供一种用于治疗心血管疾病的组合物；本发明目的还在于提供一种用于治疗心血管疾病的组合物制剂；本发明目的还在于提供一种用于治疗心血管疾病的组合物原料药的纯化方法；本发明目的还在于提供一种用于治疗心血管疾病的组合物的质量控制方法。本发明目的是通过如下技术方案实现的技术方案1:一种用于治疗心血管疾病的组合物是由如下重量比的原料药制成的-红参皂苷2-20重量份麦冬皂苷0.1-3重量份优选红参皂苷5-10重量份麦冬皂苷0.5-1重量份优选红参皂苷12-18重量份麦冬皂苷0.5-1重量份优选红参皂苷12-18重量份麦冬皂苷1.5-2.8重量份其中红参皂苷提取物按干燥品计算，含人参皂苷Rg,不得少于9.09&,人参皂苷Re的不得少于3.0%，人参皂苷Rh不得少于12.0%，人参总皂苷含量不得少于80%;其中麦冬皂苷提取物按干燥品计算，含麦冬皂苷D不得少于6.0%，麦冬皂苷D'不得少于6.0%，麦冬总皂苷含量不得少于80%;技术方案2:本发明所述一种用于治疗心血管疾病的组合物可由是由如下重量比的原料药制成的麦冬皂苷0.2-份红参皂苷2-20重量份麦冬黄酮0.02-3重量份优选红参皂苷5-10重量份麦冬皂苷0.5-1重量份麦冬黄酮0.1-1重量份优选红参皂苷12-18重量份麦冬皂苷0.5-1重量份麦冬黄酮2.2-3重量份优选红参皂苷5-10重量份麦冬皂苷1.5-3重量份麦冬黄酮0.2-1重量份进一步优选为红参皂苷麦冬皂苷:麦冬黄酮二IO重量份1重量份:O.1重量份进一步优选为红参皂苷麦冬皂苷:麦冬黄酮二IO重量份:3重量份:O.3重量份其中红参皂苷提取物按干燥品计算，含人参皂苷Rgi不得少于9.(F。，人参皂苷Re的不得少于3.0%，人参皂苷RbL不得少于12.096，人参总皂苷含量不得少于80%;其中麦冬皂苷提取物按干燥品计算，含麦冬皂苷D不得少于6.0%，麦冬皂苷D'不得少于6.0%,麦冬总皂苷含量不得少于80%;其中麦冬黄酮提取物按干燥品计算含甲基麦冬高异黄酮A、B总含量不得少于80%;技术方案3:本发明所述一种用于治疗心血管疾病的组合物可由是由如下重量比的原料药制成的麦冬皂苷0.2-3重量份麦冬黄酮0.2-3重量份优选麦冬皂苷0.5-1重量份麦冬黄酮0.4-1重量份优选麦冬皂苷0.5-1重量份麦冬黄酮2.2-3重量份优选麦冬皂苷1.5-2.8重量份麦冬黄酮1.2-2重量份其中麦冬皂苷提取物按干燥品计算，含麦冬皂苷D不得少于6.0%，麦冬皂苷D'不得少于6.0%，除含上述麦冬皂苷D、D'成分外还含有其他主要六种麦冬皂苷类成分，麦冬总皂苷含量不得少于80%;其中麦冬黄酮提取物按干燥品计算含甲基麦冬高异黄酮A、B总含量不得少于80%;上述三种技术方案所述的用于治疗心血管疾病组合物，加入药学上可接受的辅料/载体，可制成临床可接受的各种剂型，如胶囊、颗粒剂、软胶囊等。上述三种技术方案所述的用于治疗心血管疾病的组合物优选的剂型为注射剂，可以在配方中加入甘露醇80-200重量份注射用水800-2000体积份；制备方法为取处方量原料药在无菌条件下加至300-500体积份注射用水中，加8-1296NaOH溶液调pH值至7-8，加入处方量甘露醇使充分溶解，加注射用水稀释至1000体积份，加0.01-0.06%活性炭吸附除热源，用微孔滤膜滤过，分装，低温冷冻干燥24-36小时，在无菌条件下封装即成。其中所述重量份/体积份与g/ml相对应。例如其中一种组合物注射剂的制备方法为选取红参皂苷2-20重量份麦冬皂苷0.2-3重量份麦冬黄酮0.2-3重量份甘露醇80-200重量份注射用水800-2000体积份；取红参皂苷2-20重量份麦冬皂苷0.2-3重量份麦冬黄酮0.2-3重量份在无菌条件下加至300-500体积份注射用水中，加8_12%NaOH溶液调pH值至7-8，加入处方量甘露醇使充分溶解，加注射用水稀释至1000ml，加0.01-0.06%活性炭吸附除热源，用微孔滤膜滤过，分装，低温冷冻干燥24-36小时，在无菌条件下封装即成。本发明所述的红参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮可以取自市售，也可以通过现有文献记载的方法制备；也可以下述本发明所提供的制备红参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮的方法。本发明提供了一种优选的制备红参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮的方法其中红参皂苷提取物制备方法为提取将红参用乙醇或一定比例的乙醇水(0:100-100:0)做溶剂，采用渗漉提取或热循环回流提取，收集提取液至红参皂苷提取充分；水沉提取液减压浓縮至0.8-1.5倍生药量，放冷，加水稀释至1-3倍萃取红参水液加无水碳酸钠搅拌溶解调PH值9-10，用正丁醇萃取，至红参皂苷萃取充分；柱层析吸附收集正丁醇萃取液，回收正丁醇并蒸干，加水充分溶解，加无水碳酸钠搅拌溶解调ra值910，药液上大孔吸附树脂柱吸附；柱层析洗脱先用水洗至洗脱液为中性，再用60_90%乙醇洗脱至红参皂苷洗脱完全，收集乙醇洗脱液；精制合并乙醇洗脱液，回收乙醇并浓縮至1倍生药量，加0.01%活性炭常温搅拌脱色，蒸干得干膏，粉碎，常温下加无水乙醇溶解，用0.45um微孔滤膜滤过，回收乙醇，蒸干得干膏，粉碎，即得；其中红参皂苷提取物制备方法优选为将红参药材10重量份，用60-80%乙醇做溶剂，先用15体积份溶剂浸渍L0-14小时后进行渗漉提取，收集渗漉液至红参皂苷提取充分。渗漉液减压浓缩至约10体积份，放冷，加水稀释至20体积份，冷藏10-14'J、时，滤过得红参水液。红参水液加无水碳酸钠0.2重量份搅拌溶解(PH值910),用正丁醇翠取8_12次，前三次每次加正丁醇18-22体积份；后续每次加正丁醇8-12体积份，至红参皂苷萃取充分；收集正丁醇萃取液，回收正丁醇并蒸干，加水10体积份充分溶解，加无水碳酸钠0.1重量份搅拌溶解(PH值910)，药液上D101大孔吸附树脂拄(树脂量10重量份)吸附，吸附流速为1.5-3柱体积/小时。用水洗46柱体积，至洗脱液为中性，再用65-80%乙醇洗脱，洗脱4-6注体积，洗脱流速为1.5-3柱体积/小时，收集65-80%乙醇洗脱液；合并所收集的柱层析乙醇洗脱液，回收乙醇并浓縮至9-12体积份，加101%溶液量活性炭常温搅拌脱色10分钟，蒸干得干膏，粉碎，常温下加无水乙醇溶解，用0.45um微孔滤膜滤过，回收乙醇，蒸干得干膏，粉碎，即得。其中麦冬皂苷提取物制备方法提取将麦冬用乙醇或一定比例的乙醇水做溶剂，采用渗漉提取或热循环回流提取，收集提取液至麦冬皂苷、麦冬黄酮提取充分；水沉提取液减压浓縮至1倍生药量，放冷，加水稀释至1.5-2.5倍生药量，冷藏，滤过得麦冬水液；黄酮部分收集沉淀用石油醚加热提取至麦冬黄酮充分溶解，得麦冬黄酮沉淀部分，麦冬水液用石油醚萃取至麦冬黄酮萃取充分得麦冬黄酮萃取部分，合并两部分即得麦冬黄酮粗品；萃取麦冬水液加无水碳酸钠搅拌溶解调PH值910，用正丁醇萃取,至麦冬皂苷萃取充分；柱层析吸附收集正丁醇萃取液，回收正丁醇并蒸干，加水充分溶解，加无水碳酸钠搅拌溶解调PH值910，药液上大孔吸附树脂柱吸附；柱层析洗脱先用水洗至洗脱液为中性，再用60-90%乙醇洗脱至麦冬皂苷洗脱完全，收集乙醇洗脱液；精制合并乙醇洗脱液，回收乙醇并浓縮至1倍生药量，加0.01%活性炭常温搅拌脱色，蒸干得干膏，粉碎，常温下加无水乙醇溶解，用0.45um微孔滤膜滤过，回收乙醇，蒸干得干膏，粉碎，即得；麦冬皂苷提取物制备方法的优选为将麦冬药材10重量份，切片或粉碎为粗粉，用65-75%乙醇做溶剂，先用14-16体积份溶剂浸渍10-13小时后进行渗漉提取，收集渗漉液至麦冬皂苷及黄酮提取充分。渗漉液减压浓縮至约10体积份，放冷，加水稀释至20体积份，冷藏20-28小时，滤过，分别得麦冬水液及麦冬黄酮沉淀部分。滤液用石油醚萃取10次，每次加石油醚10体积份，合并石油醚萃取液，回收石油醚，并浓縮至稠膏，得麦冬黄酮石油醚萃取部分，同上述麦冬黄酮沉淀部分合并得麦冬黄酮粗品，留存备用。麦冬石油醚萃取后母液加无水碳酸钠0.2重量份搅拌溶解，PH值910，加正丁醇萃取9-12次，前三次每次加正丁醇20体积份；后续每次加正丁醇10体积份，至麦冬皂苷萃取充分。合并正丁醇萃取液，浓縮至5体积份，分次加少量水洗涤正丁醇液，每次加1体积份，洗涤3-4次，再用1%无水碳酸钠溶液洗涤至无色；每次加1体积份，洗涤6-8次；水洗至中性，每次加l体积份，洗涤6-8次。取正丁醇液，回收正丁醇并蒸干，加水5体积份充分溶解，药液上D101大孔吸附树脂柱，树脂量5重量份吸附，吸附流速为2柱体积/小时。先用水洗至洗脱液为中性，洗46柱体积，再用65_80%乙醇洗脱，洗脱4-6柱体积，HPLC检测是否洗脱完全，洗脱流速为2柱体积/小时，收集75%乙醇洗脱液。合并所收集的柱层析乙醇洗脱液，回收乙醇并浓縮至约5体积份，加0.01%活性炭常温搅拌脱色10分钟，蒸干得干膏，粉碎，常温下加无水乙醇溶解，用0.45um微孔滤膜滤过，回收乙醇，蒸干得干膏，粉碎，即得。其中麦冬黄酮提取物制备方法取上述麦冬黄酮粗品加2-4倍量的硅胶拌样，上样于硅胶层析柱，先加石油醚洗脱除杂，再用石油醚乙酸乙脂=95:5-90:10洗脱，收集至麦冬中黄酮成分洗脱充分，合并主要黄酮洗脱流份，40-6(TC减压回收溶剂，少量石油醚洗涤样品，30-5(TC真空干燥，粉碎得干粉，即得。麦冬黄酮提取物制备方法优选为取麦冬黄酮粗品加3倍量的硅胶拌样，蒸干研匀；上样于硅胶层析柱，先加石油醚4倍柱体积量洗脱，再用石油醚乙酸乙脂=95:5-90:IO洗脱，收集l/4柱体积为一流份，至麦冬中黄酮成分全部洗脱充分，合并主要黄酮洗脱流份，5(TC减压回收溶剂，少量石油醚洗涤样品，4(TC真空干燥，粉碎得干粉，即得。上述提取物制备工艺中所述重量份/体积份是与kg/L相对应。本发明药物组合物质量控制方法包括如下含量测定中的一种或两种(该质量控制方法适用于组合物的各种剂型)1、红参皂苷检测高效液相色谱法测定人参皂苷RghRe、Rb色谱条件与系统适用性试验用十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，以水为流动相B,梯度洗脱方法为030分钟，流动相A20—21(%)，流动相B80—79(%);3031分钟，流动相A21—28(%)，流动相B79—72(%);3150分钟，流动相A28—30(%)，流动相B72—70(%);5060分钟，流动相A30—40(%),流动相B70—60(%);6080分钟，流动相A40—65(%),流动相B60—35(%);8080.l分钟，流动相A65—20(%)，流动相B35—80(%);80.190分钟，流动相A20(%)，流动相B80(%);流速l.OmL/min;进样量:20uL;蒸发光散射检测器检测，漂移管温度ll(TC，气体流速2.9L/min,不分流；柱温25°C。供试品溶液的制备精密称取红参皂苷适量，加甲醇制成每lml含本品4.0mg的溶液，即得。对照品溶液的制备精密称取经减压干燥至恒重的人参皂苷Rgl、人参皂苷Re、人参皂苷Rbi对照品适量，加甲醇制成每lml中分别含0.64mg、0.24mg、0.80mg的混合溶液，摇匀，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液10ul、20ul与供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，测定，记录80分钟的图谱，以外标两点法对数方程计算，即得。本品按干燥品计算，含人参皂苷Rgi(C42H72014)不得少于9.0%，人参皂苷Re(C48H82018)的不得少于3.0%，人参皂苷(C54H92023)不得少于12.0%。2、麦冬皂苷检测-色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，以水为流动相B，梯度洗脱方法为025分钟，流动相AIOO(%)，流动相B0(%);2525.l分钟，流动相A100—0(%)，流动相BO—100(%);25.150分钟，流动相AO(%)，流动相BIOO(%);5060分钟，流动相AO—100(%)，流动相B100—0(%);流速:l.OmL/min;进样量:20uL;蒸发光散射检测器检测，漂移管温度95.2°C，气体流速2.5L/min，不分流；柱温25°C。供试品溶液的制备取麦冬皂苷提取物加甲醇配制成每lml含2.Omg的溶液，即得。对照品溶液的制备取麦冬皂苷D、麦冬皂苷D'对照品适量，加甲醇制成每lml分别含0.3mg的溶液作为参照物溶液；测定法分别精密吸取对照品溶液10ul、20ul与供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，测定，记录60分钟的图谱，以外标两点法对数方程计算，即得;麦冬皂苷提取物按干燥品计含麦冬皂苷D应不低于6.0%、麦冬皂苷D'应不低于6.0%。3、甲基麦冬高异黄酮A、B含量测定色谱条件及系统适用性试验以十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂；以50-60:4-8:35-45乙腈-甲醇-0.2%冰醋酸水溶液为流动相；紫外检测器，检测波长296nm，理论塔板数按甲基麦冬黄垸酮A峰计算应不低于6000;对照品溶液的制备:精密称取经55-65T:减压干燥至恒重的甲基麦冬高异黄酮A、B对照品适量，加甲醇制成每lml含甲基麦冬高异黄酮A、B各0.lmg的溶液；供试品溶液的制备取黄酮提取物加甲醇配制成每lml含0.25mg的溶液，即得测定法:分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液20W，注入液相色谱仪，测定，以外标法计算含量，即得，黄酮提取物按干燥品计含甲基麦冬高异黄酮A、B总含量应不低于809L本发明三个技术方案所述的组合物具有很好的药效，通过进一步明确及控制组合物中有效成分的百分含量，去除了一些不必要的杂质，从而在药效上相比较粗提物制剂有更好的效果，并能避免一些不良反应的发生。如在动物实验中显示对心肌缺血有很好的治疗作用及具有更好的抗休克作用。本发明还公开了红参麦冬精致的方法，红参麦冬中所含药效成分红参皂苷、麦冬皂苷均易溶于水、乙醇及一定浓度的乙醇水溶液，麦冬黄酮溶于乙醇及高浓度乙醇水溶液，不溶于水。现有技术多采用水、乙醇热回流提取，热回流提取杂质较多，温度越高提取出来的色素及脂溶性杂质越高，纯水提取则提取出大量糖类、蛋白质、多糖、色素无机盐等非药效成分，增加了后续纯化的难度，工艺操作较复杂，成本高，本发明采用渗漉或温浸热回流提取的提取手段，用一定浓度的乙醇水溶液作提取溶剂，既能使皂苷及黄酮类成分提取完全，又保证尽量少浸出多量的杂质成分。红参及麦冬皂苷类成分水溶性较好，又能溶于正丁醇，结合皂苷类成分的性质，提取液浓縮后先冷藏水沉淀除去水不溶性杂质，以保证澄清度，利于后续纯化和制剂，水沉液用正丁醇萃取和大孔吸附树脂吸附两种纯化手段结合处理，取得了十分特别的效果。本发明还公开了质量控制方法，该方法十分有效控制产品的质量，使注射剂能够在临床上安全使用。本发明在注射液剂型上提高其安全性和质量可控性，对其中的有效化学成分进行深入的分析和鉴定，采用树脂吸附、溶剂萃取和结晶纯化手段相结合的工艺方法，使药效成分纯度达到可控成分占80%以上，除去了影响稳定性的相关杂质；增加指纹图谱控制产品质量，保证各批次间的质量稳定及规范化生产。下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。试验例1参麦提取物对Iso所致大鼠心肌缺血损伤的影响1、试验过程取健康大鼠70只，220-260g，雌雄各半，按体重随即分为7组，分别为空白对照组、模型组、A组(红参皂苷10mg/kg+麦冬皂苷lmg/kg)、B鬼(麦冬黄酮0.lmg/kg)、C组(红参皂苷10mg/kg+麦冬皂苷lmg/kg+麦冬黄酮O.lmg/kg),每组10只。各给药组静脉注射不同组份的药液10ml/kg,模型组和空白对照组静脉注射等容积的5%葡萄糖注射液，每天一次，连续10天，第10天给药后30min除空白组外，其余各组份分别腹腔注射Iso8mg/kg，空白对照组给予等容积的生理盐水，记录注射Iso后30min的心电图，测量T波和心率，计算给药后与给药前T波升高的mV数均值作为心肌缺血损伤程度的指标。2、试验结果表l参麦提取物对异丙肾上腺素所致大鼠心肌缺血损伤的保护作用(S土SD，n=10)组别T波升高幅度(mv)心率_(药后一药前)_(药后一药前)正常对照组0.0008±0.00133.0±3.4模型组0.0094±0.005412.1±7.4A组0.0030±0.0046*14.8±8.3B组0.0047±0.006715.5±10.8C组0.0020**±0.006217.9±7.2P〈0.05，**P<0.01与模型组比较由上表可见，模型组大鼠T波振幅比较明显升高，与正常组比较有明显差异；A、C组大鼠T波振幅明显降低，与模型组比较有明显差异；B组大鼠T波振幅亦降低，但与模型组比较无明显差异。A、B、C组大鼠心率有所升高，但与模型组比较无明显差异。A组、C组对T波升高都有降低作用，提示对心肌缺血有治疗作用，单用麦冬黄酮即B组也有作用趋势，但强度较小；C组对心率的升高作用趋势最为明显。C组与单方比较有相加协同作用，因此据本试验结果，红参皂苷10mg/kg+麦冬皂苷lmg/kg+麦冬黄酮0.lmg/kg抗心肌缺血效果最为明显。试验例2参麦提取物对犬心源性休克的影响试验1、试验过程取健康犬12只，12-15kg，雌雄各半，按体重随即分为6组，分别为模型组、A组(红参皂苷4mg/kg+麦冬皂苷0.4mg/kg)、B组(麦冬黄酮0.04mg/kg)、C组(红参皂苷4mg/kg+麦冬皂苷0.4mg/kg+麦冬黄酮0.04mg/kg),每组8只。动物经戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉麻醉，气管插管，连接呼吸机；颈外静脉插管持续滴注5%葡萄糖(30滴/分)；分离右侧股静脉，连接恒速输液泵，以备输入戊巴比妥钠；分离颈总动脉，主动脉插管，测定主动脉血压；左侧第四肋间开胸，剪开心包包床；分离主动脉，放置电磁流量计探头，用电磁流量计测定心输出量。上述观测指标记录于八导生理记录仪上。手术完毕，静脉推注肝素125(U/kg)，稳定20分钟后，记录主动脉血压和心输出量的正常值，作为心源性休克前的基础值，然后用输液泵恒速输入2%戊巴比妥钠(0.2ml/kg/min)，以主动脉血压及心输出量下降40%作为心源性休克的指标，此后以0.08ml/kg/min的速度保持10分钟，记录各项指标，,作为造模后给药前的基础值，然后恒速静脉注入药物，并测定药后l、5、15、30、60、90及120分钟的主动脉血压和心输出量。2、试验结果表2药后心输出量变化值如下(药后-药前)(；土SD，n=8)组别lmiri5min15min30min60rain90min120min模型组0.030±0.060±0.100±0.130±0.200±0.315±0.405±0.0000.0140.0110.0140.0220.0070.021A组0.040±0.065±0.119±0.150±0.245±0.342±0.455±0.0280.0070.0420.0280.1060.0850.148B组0.035±0.070±0.120±0.151±0.231±0.335±0.445±0.0070.0070.0070.0120.0620,1060.132C组0.036土0.078±0.125±0.170±0.260±0.378±0.488±0.0060.0120.007*0.018*0.010*0.006*0.014*由上表可见，药后各个时间点A、B、C组犬心输出量与模型组比较均有增加，以C组最为明显。表3药后平均动脉压变化值如下(药后-药前)(；士SD，n=8)组别lmiri5min15min30min60min90min120min模型组5.5±3.55.0±1,412.0±1.421.0±0.929.0±1.035.0±2.837.5±2.1A组-10±4.24.5±0.713.1±2.122.0±0.531.5±2.I37.5±3.541.0±2.8B组5.0±1.48,0±1.412.5±0.725.5±0.7*33,0±1.1*41.0±2.143.5±0.7*C组0.5±3,56.0±2.815.5±0.7*26.5±0.7*35.0±1.8*43.5±2.8*49.5±3.1*由上表可见，药后各个时间点各组犬平均动脉压与模型组比较均有不同程度增加，以B组、C组最为明显，提示黄酮在此模型中具有抗休克作用。下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果具体实施方式实施例1:红参皂苷100g麦冬皂苷10g甘露醇100g，注射用水1000ml其中红参皂苷提取物按干燥品计算，含人参皂苷Rgi不得少于10.0%，人参皂苷Re的不得少于3.6%，人参皂苷Rh不得少于12.6%，人参总皂苷含量不得少于80%;其中麦冬皂苷提取物按干燥品计算，含麦冬皂苷D不得少于8.0%，麦冬皂苷D'不得少于8.0%，麦冬总皂苷含量不得少于80%;取处方量红参皂苷、麦冬皂苷在无菌条件下加至300-500ml注射用水中，加10%NaOH溶液调pH值至7-8，使充分溶解，加0.02%活性炭吸附除热源，加注射用水稀释至1000ml，用0.22um微孔滤膜滤过，分装于西林瓶，每瓶装量lml，低温冷冻干燥24-36小时在无菌条件下封装即成。实施例2:红参皂苷10g麦冬皂苷lg麦冬黄酮0.8g，甘露醇100g，注射用水1000ml取处方量红参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮在无菌条件下加至300-500ml注射用水中，加1(FoNaOH溶液调pH值至7-8，使充分溶解，加0.02%活性炭吸附除热源，加注射用水稀释至1000ml，用0.22um微孔滤膜滤过，分装于西林瓶，每瓶装量lml，低温冷冻干燥24-36小时在无菌条件下封装即成。实施例3:麦冬皂苷lg麦冬黄酮0.8g，甘露醇100g，注射用水1000ml取处方量麦冬皂苷、麦冬黄酮在无菌条件下加至300-500ml注射用水中，加10y。NaOH溶液调pH值至7-8，使充分溶解，加0.02%活性炭吸附除热源，加注射用水稀释至1000ml，用0.22um微孔滤膜滤过，分装于西林瓶，每瓶装量lnil，低温冷冻干燥24-36小时在无菌条件下封装即成。实施例4:红参皂苷10g麦冬皂苷lg麦冬黄酮0.8g，甘露醇100g，注射用水1000ml取处方量红参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮在无菌条件下加至300-500ml注射用水中，加10y。NaOH溶液调pH值至7-8，使充分溶解，加0.02%活性炭吸附除热源，加注射用水稀释至1000ml，用0.22um微孔滤膜滤过，分装于西林瓶，每瓶装量lml，低温冷冻干燥24-36小时在无菌条件下封装即成。实施例5:注射剂红参皂苷16g麦冬皂苷2g麦冬黄酮2g，甘露醇100g，注射用水1000ml取处方量红参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮在无菌条件下加至300-500ml注射用水中，加UmNaOH溶液调pH值至7-8，使充分溶解，加0.02%活性炭吸附除热源，加注射用水稀释至1000ml，用0.22um微孔滤膜滤过，分装于西林瓶，每瓶装量lml，低温冷冻干燥24-36小时在无菌条件下封装即成。实施例6:注射剂红参皂苷13g麦冬皂苷lg麦冬黄酮0.8g，甘露醇lOOg,注射用水1000ml取处方量红参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮在无菌条件下加至300-500ml注射用水中，加10。/。NaOH溶液调pH值至7-8，使充分溶解，加0.02%活性炭吸附除热源，加注射用水稀释至1000ml，用0.22um微孔滤膜滤过，分装于西林瓶，每瓶装量lml，低温冷冻干燥24-36小时在无菌条件下封装即成。实施例7:将红参药材10kg，切制成23mm的薄片(或粉碎为粗粉)，用75%乙醇做溶剂，先用15L溶剂浸渍12小时后进行渗漉提取，收集渗漉液至红参皂苷提取充分(约200-250L，HPLC检测)。渗漉液减压浓縮至约10L,放冷，加水稀释至20L，冷藏12小时，滤过得红参水液。红参水液加无水碳酸钠200g瑰拌溶解(PH值910),用正丁醇萃取，前三次每次加正丁醇20L;后续每次加正丁醇IOL，至红参皂苷萃取充分(HPLC检测，约需萃取10次)。收集正丁醇萃取液，回收正丁醇并蒸干，加水10L充分溶解，加无水碳酸钠100g搅拌溶解(PH值910)，药液上D101大孔吸附树脂柱(树脂量10kg)吸附，吸附流速为2柱体积/小时。先用水洗至洗脱液为中性(约洗46柱体积)，再用75%乙醇洗脱，洗脱约4-6柱体积(HPLC检测是否洗脱完全)，洗脱流速为2柱体积/小时，收集75%乙醇洗脱液。合并75%乙醇洗脱液，回收乙醇并浓縮至约10L，加0.01%活性炭常温搅拌脱色10min，蒸干得干膏，粉碎，常温下加无水乙醇溶解，用0.45um微孔滤膜滤过，回收乙醇，蒸干得干膏，粉碎，即得。将麦冬药材10kg，切制成23mm的薄片(或粉碎为粗粉)，用75%乙醇做溶剂，先用15L溶剂浸渍12小时后进行渗漉提取，收集渗漉液至麦冬皂苷及黄酮提取充分(约200-250L,HPLC检测)。渗漉液减压浓縮至约IOL，放冷，加水稀释至20L，冷藏24小时，滤过，分别得麦冬水液及麦冬黄酮沉淀部分。滤液用石油醚萃取，每次加石油醚10L(HPLC检测是否萃取完全，约需萃取10次)，合并石油醚萃取液，回收石油醚，并浓縮至稠膏，得麦冬黄酮萃取部分。麦冬石油醚萃取后母液加无水碳酸钠200g搅拌溶解(PH值910)，加正丁醇萃取，前三次每次加正丁醇20L;后续每次加正丁醇IOL，至麦冬皂苷萃取充分(HPLC检测，约需萃取10次)。合并正丁醇萃取液，浓縮至5L，分次加少量水洗涤正丁醇液(每次加1L，洗涤约3-4次)，再用1%无水碳酸钠溶液洗涤至无色(每次加1L，洗涤约6-8次；)，水洗至中性(每次加1L，洗涤约6-8次)。取正丁醇液，回收正丁醇并蒸干，加水5L充分溶解，药液上D101大孔吸附树脂柱(树脂量5kg)吸附，吸附流速为2柱体积/小时。先用水洗至洗脱液为中性(约洗46柱体积)，再用75%乙醇洗脱，洗脱约4-6柱体积(HPLC检测是否洗脱完全)，洗脱流速为2柱体积/小时，收集75%乙醇洗脱液。合并75%乙醇洗脱液，回收乙醇并浓縮至约5L，加0.01%活性炭常温搅拌脱色10min,蒸干得干膏，粉碎，常温下加无水乙醇溶解，用0.45mn微孔滤膜滤过，回收乙醇，蒸干得干膏，粉碎，即得。取麦冬黄酮部分加3倍量的硅胶拌样，蒸干研匀；上样于硅胶层析柱，先加石油醚4倍柱体积量洗脱，再用石油醚乙酸乙脂二95:5-90:10洗脱，收集1/4柱体积为一流份，至麦冬中黄酮成分全部洗脱充分，合并主要黄酮洗脱流份，5CTC减压回收溶剂，少量石油醚洗涤样品，4(TC真空干燥，粉碎得干粉，即得。取红参皂苷10g，麦冬皂苷lg，麦冬黄酮O.lg,甘露醇100g在无菌条件下加至300-500ml注射用水中，加10%NaOH溶液调pH值至7-8，使充分溶解，加0.02%活性炭吸附除热源，加注射用水稀释至1000ml，用0.22um微孔滤膜滤过，分装于西林瓶，每瓶装量lml，低温冷冻干燥24-36小时在无菌条件下封装即成。实施例8:质量控制方法(该方法中适用上述实施例1-7所述制剂原料的质量控制)l红参皂苷检测高效液相色谱法测定人参皂苷Rgi、Re、R卜色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，以水为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速l.OmL/min;进样量:20uL;蒸发光散射检测器检测，漂移管温度11(TC，气体流速2.9L/tnin，不分流；柱温25°C。时间(分钟)流动相a(%)流动相b(%)03020—2180—79303121—2879—72315028—3072—70506030—4070—60608040—6560—358080.165—2035—8080.1902080供试品溶液的制备精密称取制剂样品适量，加甲醇制成每lml含红参皂苷4.0mg的溶液，即得。对照品溶液的制备精密称取经减压干燥至恒重的人参皂苷Rgl、人参皂苷Re、人参皂苷Rhh对照品适量，加甲醇制成每lml中分别含0.64mg、0.24mg、0.80mg的混合溶液，摇匀，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液10ul、20ul与供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，测定，记录80分钟的图谱，以外标两点法对数方程计算，即得。本品红参皂苷中含人参皂苷Rgi(C42H72014)不得少于10.0%，人参皂苷Re(C48H82018)的不得少于3.6%，人参皂苷(C54H92023)不得少于12.6%。2麦冬皂苷检测高效液相色谱法测定麦冬皂苷D、麦冬皂苷D'色谱条件及系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(首选COSMOSIL5u-MS-II柱)，柱温25°C;以乙腈_异丙醇-水(160:40:245)为流动相A，以乙腈-水(45:55)为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；蒸发光散射检测((优选AlltechELSD2000ES，漂移管温度95.2。C，气体流速2.5L/min，不分流)；柱温25°C，理论塔板数按麦冬皂苷D峰计算应不低于6000。_时间(分钟)_流动相aa)_流动相b(%)02510002525.1100—010025.150010050600—1000供试品溶液的制备精密称取制剂样品适量，加甲醇配制成每lml含2.0mg麦冬皂苷提取物的溶液，即得。对照品溶液的制备取麦冬皂苷D、麦冬皂苷D'对照品适量，加甲醇制成每lml分别含0.3mg的溶液作为参照物溶液。测定法分别精密吸取对照品溶液10ul、20ul与供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，测定，记录60分钟的图谱，以外标两点法对数方程计算，即得。本品麦冬皂苷中含麦冬皂苷D应不低于6.0%、麦冬皂苷D'应不低于6.0%。3、甲基麦冬高异黄酮A、B含量测定甲基麦冬高异黄酮A、B照高效液相色谱法测定。色谱条件及系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-0.2%冰醋酸水溶液(54:6:40)为流动相；紫外检测器，检测波长296nm，理论塔板数按甲基麦冬黄烷酮A峰计算应不低于6000。对照品溶液的制备:精密称取经6(TC减压干燥至恒重的甲基麦冬高异黄酮A、B对照品适量，加甲醇制成每lml含甲基麦冬高异黄酮A、B各O.lmg的溶液。供试品溶液的制备精密称取制剂样品适量，加甲醇配制成每lml含0.25mg黄酮提取物的溶液，即得测定法:分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液20W，注入液相色谱仪，测定，以外标法计算含量，即得。本品黄酮提取物中含甲基麦冬高异黄酮A、B总含量应不低于80%。实施例9:红参皂苷10g麦冬皂苷3g麦冬黄酮0.3g,甘露醇100g，注射用水1000ml制备工艺取处方量红参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮在无菌条件下加至300-500ml注射用水中，加109&NaOH溶液调pH值至7-8，使充分溶解，加0.02%活性炭吸附除热源，加注射用水稀释至1000ml，用0.22um微孔滤膜滤过，分装于西林瓶，每瓶装量lml，低温冷冻干燥24-36小时在无菌条件下封装即成。对原料的质量控制方法红参皂苷检测高效液相色谱法测定人参皂苷RghRe、Rth色谱条件与系统适用性试验用十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，以水为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速l.OmL/min;进样量:20uL;蒸发光散射检测器检测，漂移管温度110'C，气体流速2.9L/min，不分流；柱温25°C。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>供试品溶液的制备精密称取制剂样品适量，加甲醇制成每lml含红参皂苷4.0mg的溶液，即得。对照品溶液的制备精密称取经减压干燥至恒重的人参皂苷Rgl、人参皂苷Re、人参皂苷Rb,对照品适量，加甲醇制成每lml中分别含0.64mg、0.24mg、0.80mg的混合溶液，摇匀，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液10ul、20ul与供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，测定，记录80分钟的图谱，以外标两点法对数方程计算，即得。本品红参皂苷含人参皂苷Rgi(C42H72014)不得少于10.0%，人参皂苷Re(C48H82018)的不得少于3.6%，人参皂苷Rbi(C54H92023)不得少于12.6%。实施例10:红参皂苷10g麦冬皂苷3g麦冬黄酮0.3g,甘露醇100g，注射用水1000ml制备工艺取处方量红参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮在无菌条件下加至300-500ml注射用水中，加l(F。NaOH溶液调pH值至7-8，使充分溶解，加0.02%活性炭吸附除热源，加注射用水稀释至1000ml,用0.22um微孔滤膜滤过，分装于西林瓶，每瓶装量lml，低温冷冻干燥24-36小时在无菌条件下封装即成。对原料的质量控制方法1、红参皂苷检测高效液相色谱法测定人参皂苷Rgl、Re、Rbi色谱条件与系统适用性试验用十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，以水为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速l.OmL/min;进样量:20uL;蒸发光散射检测器检测，漂移管温度ll(TC，气体流速2.9L/min，不分流；柱温25°C。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>供试品溶液的制备精密称取本品适量，加甲醇制成每lml含本品4.Omg的溶液，即得。对照品溶液的制备精密称取经减压干燥至恒重的人参皂苷Rgl、人参皂苷Re、人参皂苷Rbh对照品适量，加甲醇制成每lml中分别含0.64mg、0.24mg、0.80mg的混合溶液，摇匀，即得。供试品溶液的制备精密称取本品30mg，置10ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇均，滤过，取续滤液，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液10ul、20ul与供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，测定，记录80分钟的图谱，以外标两点法对数方程计算,即得。本品红参皂苷含人参皂苷Rgi(C42H72014)不得少于10.0%，人参皂苷Re(C48H82018)的不得少于3.6%，人参皂苷Rbi(C54H92023)不得少于12.6%。2麦冬皂苷检测高效液相色谱法测定麦冬皂苷D、麦冬皂苷D'色谱条件及系统适用性试验以十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂(首选COSMOSIL5u-MS-I1柱)，柱温25°C;以乙腈-异丙醇-水(160:40:245)为流动相A，以乙腈-水(45:55)为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；蒸发光散射检测((优选AlltechELSD2000ES，漂移管温度95.2'C，气体流速2.5L/min，不分流)；柱温25°C，理论塔板数按麦冬皂苷D峰计算应不低于6000。_时间(分钟)_流动相A(%)_流动相B(%)02510002525.1100—010025.150010050600—1000供试品溶液的制备精密称取制剂样品适量，加甲醇配制成每lml含2.0mg麦冬皂苷提取物的溶液，即得。对照品溶液的制备取麦冬皂苷D、麦冬皂苷D'对照品适量，加甲醇制成每lml分别含0.3mg的溶液作为参照物溶液。测定法分别精密吸取对照品溶液10ul、20ul与供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，测定，记录60分钟的图谱，以外标两点法对数方程计算，即得。本品麦冬皂苷含麦冬皂苷D应不低于6.0。/。、麦冬皂苷D'应不低于6.0%。权利要求1、一种用于治疗心血管疾病的组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为红参皂苷2-20重量份麦冬皂苷0.2-3重量份麦冬黄酮0.02-3重量份；其中红参皂苷提取物按干燥品计算，含人参皂苷Rg1不得少于9.0％，人参皂苷Re的不得少于3.0％，人参皂苷Rb1不得少于12.0％，人参总皂苷含量不得少于80％；其中麦冬皂苷提取物按干燥品计算，含麦冬皂苷D不得少于6.0％，麦冬皂苷D′不得少于6.0％，麦冬总皂苷含量不得少于80％；其中麦冬黄酮提取物按干燥品计算含甲基麦冬高异黄酮A、B总含量不得少于80％。2、如权利要求1所述的组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为红参皂苷5-10重量份麦冬皂苷0.5-1重量份麦冬黄酮O.1-l重量份。3、如权利要求1所述的组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为红参皂苷12-18重量份麦冬皂苷0.5-1重量份麦冬黄酮2.2-3重量份。4、如权利要求1所述的组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为红参皂苷5-10重量份麦冬皂苷1.5-3重量份麦冬黄酮0.2-1重量份。5、如权利要求1所述的组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为红参皂苷麦冬皂苷麦冬黄酮=10重量份1重量份:0.1重量份。6、如权利要求1所述的组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为红参皂苷麦冬皂苷麦冬黄酮=10重量份3重量份力.3重量份。7、一种用于治疗心血管疾病的组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为麦冬皂苷0.2-3重量份麦冬黄酮0.2_3重量份；其中麦冬皂苷提取物按干燥品计算，含麦冬皂苷D不得少于6.0%，麦冬皂苷D'不得少于6.0%，除含上述麦冬皂苷D、D'成分外还含有其他主要六种麦冬皂苷类成分，麦冬总皂苷含量不得少于80%;其中麦冬黄酮提取物按干燥品计算含甲基麦冬高异黄酮A、B总含量不得少于80%。8、如权利要求1-7中的任一种药物组合物的注射剂，其特征在于该注射剂的制备方法为配方中加入甘露醇80-200重量份注射用水800-2000体积份；制备方法为取处方量原料药在无菌条件下加至300-500体积份注射用水中，加8-1296NaOH溶液调pH值至7-8，加入处方量甘露醇使充分溶解，加注射用水稀释至1000体积份，加0.01-0.06%活性炭吸附除热源，用微孔滤膜滤过，分装，低温冷冻干燥24-36小时，在无菌条件下封装即成。9、一种红参皂苷提取物制备方法，其特征在于该方法为将红参药材10重量份，用60-80%乙醇做溶剂，先用15体积份溶剂浸渍10-14小时后进行渗漉提取，收集渗漉液至红参皂苷提取充分；渗漉液减压浓縮至约10体积份，放冷，加水稀释至20体积份，冷藏10-14小时，滤过得红参水液；红参水液加无水碳酸钠0.2重量份搅拌溶解，PH值为910,用正丁醇萃取8-12次，前三次每次加正丁醇18-22体积份;后续每次加正丁醇8-12体积份，至红参皂苷萃取充分；收集正丁醇萃取液，回收正丁醇并蒸干，加水10体积份充分溶解，加无水碳酸钠0.1重量份搅拌溶解，PH值为910，药液上D101大孔吸附树脂柱附，吸附流速为1.5-3柱体积/小时；用水洗46柱体积，至洗脱液为中性，再用65-80%乙醇洗脱，洗脱4-6柱体积，洗脱流速为1.5-3柱体积/小时，收集65-80%乙醇洗脱液；合并所收集的柱层析乙醇洗脱液，回收乙醇并浓縮至9-12体积份，加0.01%溶液量活性炭常温搅拌脱色10分钟，蒸干得干膏，粉碎，常温下加无水乙醇溶解,用0.45um微孔滤膜滤过，回收乙醇，蒸干得干膏，粉碎，即得。10、一种麦冬皂苷提取物的制备方法，其特征在于该方法为提取将麦冬用乙醇或一定比例的乙醇水做溶剂，采用渗漉提取或热循环回流提取，收集提取液至麦冬皂苷、麦冬黄酮提取充分；水沉提取液减压浓缩至1倍生药量，放冷，加水稀释至1.5-2.5倍生药量，冷藏，滤过得麦冬水液；黄酮部分收集沉淀用石油醚加热提取至麦冬黄酮充分溶解，得麦冬黄酮沉淀部分，麦冬水液用石油醚萃取至麦冬黄酮萃取充分得麦冬黄酮萃取部分，合并两部分即得麦冬黄酮粗品；萃取麦冬水液加无水碳酸钠搅拌溶解调PH值910，用正丁醇萃取，至麦冬皂苷萃取充分；柱层析吸附收集正丁醇萃取液，回收正丁醇并蒸干，加水充分溶解，加无水碳酸钠搅拌溶解调PH值910，药液上大孔吸附树脂柱吸附；柱层析洗脱先用水洗至洗脱液为中性，再用60-90%乙醇洗脱至麦冬皂苷洗脱完全，收集乙醇洗脱液；精制合并乙醇洗脱液，回收乙醇并浓縮至1倍生药量，加0.01%活性炭常温搅拌脱色，蒸干得干膏，粉碎，常温下加无水乙醇溶解，用0.45um微孔滤膜滤过，回收乙醇，蒸干得干膏，粉碎，即得。11、一种麦冬黄酮提取物的制备方法，其特征在于该方法为提取将麦冬用乙醇或一定比例的乙醇水做溶剂，采用渗漉提取或热循环回流提取，收集提取液至麦冬皂苷、麦冬黄酮提取充分；水沉提取液减压浓縮至1倍生药量，放冷，加水稀释至1.5-2.5倍生药量，冷藏，滤过得麦冬水液；黄酮部分收集沉淀用石油醚加热提取至麦冬黄酮充分溶解，得麦冬黄酮沉淀部分，麦冬水液用石油醚萃取至麦冬黄酮萃取充分得麦冬黄酮萃取部分，合并两部分即得麦冬黄酮粗品；取麦冬黄酮粗品加2-4倍量的硅胶拌样，上样于硅胶层析柱，先加石油醚洗脱除杂，再用石油醚乙酸乙脂=95:5-90:IO洗脱，收集至麦冬中黄酮成分洗脱充分，合并主要黄酮洗脱流份，40-6(TC减压回收溶剂，少量石油醚洗涤样品，30-50。C真空干燥，粉碎得干粉，即得。全文摘要本发明公开了一种用于治疗心血管疾病的组合物及其制备方法。该组合物包括红参皂苷2-20重量份、麦冬皂苷0.2-3重量份、麦冬黄酮0.02-3重量份；其中红参皂苷提取物按干燥品计算，含人参皂苷Rg<sub>1</sub>不得少于9.0％，人参皂苷Re的不得少于3.0％，人参皂苷Rb<sub>1</sub>不得少于12.0％，人参总皂苷含量不得少于80％；其中麦冬皂苷提取物按干燥品计算，含麦冬皂苷D不得少于6.0％，麦冬皂苷D′不得少于6.0％，麦冬总皂苷含量不得少于80％；其中麦冬黄酮提取物按干燥品计算含甲基麦冬高异黄酮A、B总含量不得少于80％。本发明组合物在动物实验中显示对心肌缺血有很好的治疗作用及具有更好的抗休克作用。文档编号A61K31/7028GK101375990SQ200710121028公开日2009年3月4日申请日期2007年8月29日优先权日2007年8月29日发明者巩洪刚,马振元申请人:济南天瑞本草医药科技有限公司