专利名称：：一种用于晚期食管癌的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗晚期食管癌的药物组合物，具体地说是以天然动、植物提取物为活性成分的药物组合物。技术背景食管癌是常见的消化系恶性肿瘤之一，其死亡率为16.7/10万,，占全部恶性肿瘤的21.8%，其严重威胁着人民的生命。目前对食管癌的治疗方法仍然是以外科手术、放化疗为主。由于早期食管癌缺乏典型症状，不易早期发现，故大多患者在就诊时已属晚期。晚期食管癌患者其癌病变通常己发生远处转移，所以80%的患者已不适于采用手术治疗。而放化疗虽然能在近期缓解患者症状，縮小病灶，但其存在诸多不尽人意之处，如放化的毒副作用大、并发症多；在杀死癌细胞的同时又严重损伤正常细胞组织；患者生存质量差；不适合年高体弱的患者使用等等。为解决这些问题，医学专家在利用中草药治疗食管癌方面进行了积极的探索，如医学研究人员研究发现许多中草药具有一定的抗癌作用，诸如冬凌草、石蒜、苦楝、夹竹桃、长春花、三尖杉、斑蝥、蟾酥、半枝莲等等都具有一定的抗癌活性。不过令人遗憾的是，这些单味中草药或存在毒副作用大或存在药物活性弱的缺点。目前，临床上也有许多中成药用于治疗晚期食管癌，但其临床疗效有待进一步提高。本发明的目的就是要提供一种用于治疗晚期食管癌的药物组合物，其临床疗效好，毒副作用小，可有效减轻患者痛苦，改善患者的生存质量。本发明的目的是这样实现的本发明人对许多植物的抗癌药理活性作了进一步的研究，发现其单独应用时其抗癌活性不够理想，特别是用于中晚期食管癌，其疗效更差。经过大量的临床实践和实验研究，本发明人发现依据三辨治癌的治疗理论，从多耙点、多角度进行抗癌药物组分的筛选、组合，再伍以扶正固本之成分，由此构成一个疗效显著、配伍合理，且可整体调节机体平衡的现代抗癌中药。据此，本发明人完成了本发明药物的组方配伍。本发明所提供的用于治疗晚期食管癌的药物组合物包括有以下重量份比的原料冬凌草20-120份，天龙20-40份，山豆根25-35份，法半夏5-15份，制南星5-15份，红参15-30份，沙苑子20-30份，黄芩20-30份。本发明的优选重量份比为-冬凌草80-120份，天龙25-30份，山豆根25-35份，法半夏5-10份，制南星5-10份，红参20-30份，沙苑子25-30份，黄芩25-30份。本发明组分中的冬凌草中含有冬凌草素，其对人体食道癌Eca-109细胞株、人体食管癌细胞株CaEs-17具有抗癌作用。其抗癌机理主要是抑制肿瘤细胞DNA的合成作用环节，即抑制核甙酸底物聚合形成DNA的过程；山豆根主要成分为苦参碱、氧化苦参碱，其水提物对人食管癌细胞株(Eca-109)具有杀伤力，对肿瘤细胞DNA或RNA有抑制作用，可提高T细胞比值，增强或调整巨噬细胞吞噬功能，具有扶正祛邪固本之功用；法半夏对食管癌Eca-109细胞具有抑制作用；制南星对U14具有抑制作用；天龙可诱导肿瘤细胞凋亡，而且对肿瘤血管生成也具有抑制作用；沙苑子可抑制癌细胞，同时具有一定的增强机体免疫力的作用；黄芩中的黄芩甙能直接抑制食道癌细胞的分裂和增生；红参中的人参皂甙、人参多糖可提高机体免疫力，同吋也可抑制癌细胞分裂、抑制肿瘤新生血管的生成，恢复骨髓造血功能；本发明正是通过组分的多重抗癌特性筛选、验证，使整体配方具有良好的协同作用，使其同时具有直接杀伤癌细胞、抑制细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管形成、诱生肿瘤细胞坏死因子、阻止肿瘤生长及转移、增强机体免疫功能的作用，由此大大提高了药物的整体抗癌效果。再则，由于本发明选用的组分完全为大然中草药，而各组分的伍用又降低了单味植物药的临床应用量，从而大大降低了药物的毒副作用。为了进一步增强本发明的临床疗效，在上述药物组合物中还可以增加以下重量份比的原料香菇20-30份，黄芪15-25份。也可以是增加以下重量份比的原料灵芝孢子油20-30份，枸杞子15-25份、黄精20-30份。本发明中的黄芪、香菇、灵芝孢子油(可市购获得)、枸杞子、黄精均具有提高机体免疫力，抑制肿瘤细胞增殖的作用，由此可进一步提高本发明扶正固本祛邪的作用。为了避免寒性药所致脾胃失和以及进一步增强药物疗效，在上述组方中最好加入干姜1-15份。也可选用荜茇或高良姜1-15份替代干姜。本发明药物组合物可按常规制剂方法，制备成胶囊剂、片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、合剂、口服液等剂型。本发明药物胶囊剂的商品名亦称为冬龙祛噎胶囊。本发明药物的用法用量为按常规提取方法制备的提取物计，成人口服用药，每日2—3次，每次500—2000mg，三个月为一疗程。临床医师也可根据病人的具体情况决定药物的用法用量。本发明药物主要用于治疗中晚期食管癌患者，也可用于食管癌多种肿瘤标志物的检査，指标阳性者，比如TSGF、CEA、CA199、HCG、CA153等的治疗。本发明药物在使用期间应注意本品须在医师指导下服用；肝、肾功能严重障碍者以及妊娠或哺乳期妇女、儿童应用慎用；在服用过程中感觉不适者，应立即停止服药，并及时咨询医师；个别病人可过敏，如服药过敏可停用；本品可用于食管癌手术后巩固治疗；可用于手术前治疗、化疗前、化疗后的治疗；放疗前、放疗中、放疗后的治疗；可用于防止癌症复发、防转移的治疗；可用于食管上皮增生患者的治疗。本发明的有益效果通过以下试验得到了进一步的验证一、本发明药物对动物移植性肿瘤生长的抑制作用受试药物名称本发明药物组合物，即实施例l、2、3所制药物，在试验中依次称为冬龙祛噎胶囊i号、冬龙祛噎胶囊n号冬龙祛噎胶囊m号。由石家庄华光中医肿瘤医院提供。批号分别为20070618，20070619，20070620。性状棕色至棕褐色粉末，规格0.5g/粒，酉己制用蒸馏水配制成所需浓度。对照组药品环磷酞胺(CTX):江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号07020121性状白色结晶，规格200mg/瓶，配制用灭菌生理盐水稀释。■平消胶囊(成分郁金、马钱子粉、仙鹤草、五灵脂、白矾、硝石、干膝(制)、枳壳、麸炒)，西安正大制药有限公司生产。批号070317。规格023g^粒，配制用蒸馏水配制成所需浓度。受试动物昆明种小鼠，性别雌雄兼用，每批试验同一性别。体重1S22g。来源:由河北省实验动物中心提供。许可合格证号SCXK(冀)2003—l一003。每组动物数10只。移植性肿瘤小鼠S18。肉瘤、U14实体瘤，腹水型传代，中国中医科学院中药所唐氏中药研究中心提供。试验方法取生长良好的S咖及U,4实体瘤腹水，用生理盐水1:4稀释后(细胞浓度约12X106个/mL)，分别接种，每只小鼠腋皮下接种0.2mL，随机分组，设以下6组(1)空白对照组；(2)阳性对照组l:CTX(20mg/kg，腹腔注射7天)；(3)阳性对照组2:平消胶囊(0.77g/kg,灌胃给药7天)；(4)试验组l:冬龙祛噎胶囊I号G.3g/kg，灌胃给药7天)；(5)试验组2:冬龙祛噎胶囊II号(3.3g/kg,灌胃给药7天)；(6)试验组3:冬龙祛噎胶囊m号(3.3g/kg,灌胃给药7天)。接种次日起按以上方案开始给药，连续给药7天，给药体积为0.4mL/20g体重。给药结束后24h脱颈处死动物，称动物体重后，解剖取瘤块并称重，根据以下公式计算抑瘤率对照组平均瘤重一给药组平均瘤重肿瘤抑制率(％)=-X100%对照组平均瘤重试验结果详见表1、表2。表1:本发明胶囊对小鼠S咖移植性肿瘤生长的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表l可以看出，本发明药物对小鼠s咖肉瘤的生长有明显的抑制作用。以上实验共进行3次，三批实验中试验组l、试验组2、试验组3的抑瘤率％分别为47.29、49.35、61.88;50.20、54.04、60.61;48.91,52.53、59.22。统计分析表明，本发明各组的抑瘤作用与空白对照组之间差异非常显著(P<0.01)。其效果接近阳性对照组1，优于阳性对照组2。三批实验结果重复性良好。表2本发明胶囊对小鼠1714移植性肿瘤生长的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表l可以看出，本发明药物对小鼠1114实体瘤的生长有明显的抑制作用。以上实验共进行3次，三批实验中试验组l、试验组2、试验组3的抑瘤率％分别为为54.17、57.卯、66.67;55.77、58.92、67.59;55.89、58.08、65.29。统计分析表明，本发明各组的抑瘤作用与空白对照组之间差异非常显著(P<0.01。效果接近阳性对照组l，优于阳性对照组2。三批实验结果重复性良好。二、本发明药物对移植于裸鼠的人体食管癌Ecal09生长的抑制作用受试药物与上述试验相同；阳性对照组药物与上述试验中的阳性对照组2所用药物相同。受试动物BALB/C裸鼠(SPF级)；性别雌性，每批试验同一性别。体重1619g来源中国医学科学院肿瘤研究所；许可合格证号SYXKll—OO一0012;每组动物数10只。移植性肿瘤人体食管癌Eca109，中国医学科学院肿瘤研究所提供。试验方法取生长良好的Ecal09瘤块，用生理盐水匀浆制备成约6X106个/mL细胞浓度的细胞悬液，每只小鼠腋皮下接种0.2mL，随机分组，设以下5组(l)空白对照组；(2)阳性对照组2:平消胶囊(0.77g/kg，灌胃给药10天)；(3)试验组l:冬龙祛噎胶囊I号(3.3g/kg,灌胃给药10天)；(4)试验组2:冬龙祛噎胶囊II号(3.3g/kg,灌胃给药10天)；(5)试验组3:冬龙祛噎胶囊III号(3.3g/kg,灌胃给药10天)。接种后7日全部动物接种部位可见一小肿块，按以上方案开始给药，连续给药10天，给药体积为0.5rnL/20g体重。每3天用游标卡尺测瘤块长径(a)和短径(b)，计算肿瘤体积(v=ab2/2)。接种后1820日脱颈处死动物，称动物体重后，解剖取瘤块并称重，根据以下公式计算抑瘤率对照组平均瘤重—给药组平均瘤重肿瘤抑制率(％)=-xioo%对照组平均瘤重以上实验共进行2次。试验结果见表3。表3本发明胶囊对移植于裸鼠的人体食管癌Ecal09生长的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本发明胶囊口服给药对移植于裸鼠的人体食管癌Ecal09生长有明显的抑制作用，二批实验中试验组1、试验组2、试验组3的抑瘤率％分别为72.16、75.98、83.82,75.54、77.49、84.29，二批实验结果重复性良好。统计分析表明，本发明组对移植于裸鼠的人体食管癌Eca109生长有明显的抑制作用，其抑瘤作用与空白对照组之间差异非常显著，效果优于阳性对照组。三、本发明胶囊配合放疗治疗晚期食管癌的临床效果-临床资料一般情况分治疗组、对照组，两组共60例晚期食管癌病人。治疗组中男性14例，女性16例，年龄从50—76岁，平均年龄为65.5岁。对照组中男性19例，女性11例，年龄从45—83岁，平均年龄为64.5岁。两组病例在性别、年龄等一般情况无显著差异。诊断标准60例病人均为晚期食管癌(病变长度^5厘米)病人，均有明确的食管造影诊断或病理诊断。纳入标准-①诊断明确(均为晚期食管癌病人，病变长度》5厘米)，符合诊断标准。②年龄在45-85岁之间。③预计生存期》3个月。④卡氏评分》30分。排除标准①早中期食管癌病人，病变长度<5厘米的病人。②治疗期间有配合介入治疗、伽玛刀治疗、手术治疗或其它抗癌药物治疗者均不记入本组病例。③年龄在45岁以下或85岁以上者。④合并有严重心、脑、肝、肾疾病而不能坚持治疗者。⑤未按规定服药，资料不全或中断治疗者。实验方法分组共观察60例，2004年6月~~2007年7月采用本发明合剂(实施例4所制药品)配合Co-60放疗的病例为治疗组病例，2004年6月之前的病例单纯Co-60放疗故为对照组病例。给药方案①治疗组具体用药为本发明合剂(实施例4所制)，每次1袋，每日3次。注意事项为忌食辛辣剌激性食物，忌烟酒。同时行Co-60根治性放疗，单次剂量2Gy，总剂量60Gy，30次。②对照组单纯行Co-60根治性放疗，方案同治疗组。③疗程所有病人以一个半月为1个疗程。评价有效性和安全性观察指标疗效性观测完全缓解(CR):X射线食管钡餐造影X射线征消失，基本恢复正常。体格检查(简称体检)无肿瘤存在的征象，超过一个月。部分缓解(PR):X射线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤縮小50。/。以上，无新病灶出现，持续超过l个月。微效(MR):X射线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤縮小25%以上，但不足50%，无新病灶出现，持续超过一个月。稳定(SD):X射线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤縮小不足25%，增大不足25%，持续超过l个月。进展(PD):X射线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤增大25y。以上，或有新病灶出现。安全性观测(1)一般体格检査(2)血尿便常规(3)肝肾功能(4)心电图。生存质量(Karnofsky)评定标准100分能正常活动。甜-90分需要特殊护理。50-70分不能正常工作，能在家中生活，多数生活能自理，需要不同程度的帮助。0-40分生活不能自理，需医院或相应机构护理，病情可能迅速恶化。提高治疗后评分比治疗前增加》10分；降低治疗后评分比治疗前减少》10分；稳定治疗后评分与治疗前相比增加或减少不足10分。实验结果治疗组可评价病例30例，对照组可评价病例30例。治疗组30例中，其中CR21例，PR7例，MR0例，SD0例，PDO例。CR+PR=21+9/30=100%。对照组中CR1例，PR15例，MR2例，SD5例，PD7例，CR+PR=16/30=53%。治疗组显效率明显高于对照组。与对照组比较P〈0.01。详见表4。表4;<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>毒副反应治疗组在治疗前后未见明显的胃肠道反应、肝肾功能损害、白细胞下降、心电图异常等反应。治疗前后生活质量的变化详见表5。表5分组n提高禾急定下降提高稳定率(％)治疗组30例250100%对照组30例1451163%由此可见，本发明毒副作用小，且可明显提高抗癌疗效，提高患者的生存质量。具体实施方式下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。实施例1称取冬凌草120g,天龙25g，山豆根25g，法半夏5g，制南星10g，红参30g，沙苑子25g，黄芩30g。将上述药材用乙醇渗漉提取，回收乙醇，按照常规方法浓縮干燥提取物。将所得干浸膏粉碎，混匀，制成胶囊剂。0.5g/粒。实施例2称取冬凌草100g，天龙30g，山豆根25g，法半夏5g，制南星10g，红参30g，沙苑子30g，黄芩20g，香菇20g，黄芪15g。将上述药物粉碎成粗粉，加810倍量的7075%乙醇回流提取2次，每次11.5小时，滤过，合并滤液，滤液减压回收乙醇，浓缩提取液，将浓縮液进一步浓縮、干燥成干膏，粉碎，混匀，制成胶囊剂。0.5g/粒。实施例3称取冬凌草8g，天龙25g，山豆根30g，法半夏10g，制南星10g，红参30g，沙苑子25g，黄芩30g，香菇30g，黄芪25g，干姜10g。按照实施例2所述方法制备成胶囊剂。0.5g/粒。实施例4本发明药物组合物的合剂将实施例2中所制备的提取液，加入蒸馏水至1000ml，分装成每袋100ml。实施例5按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成分-实施例1中所制备的干浸膏200mg淀粉70mg硬脂酸镁3mg实施例68按照本领域已知的制备方法，制成口服液、胶囊及软胶囊等口服制剂，各组分的配比重量如下<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>以上制剂实施例，只是药物组分的配比与剂型有所不同，但均具有本发明所述效果。权利要求1、一种用于治疗晚期食管癌的药物组合物，其特征在于它包括以下重量份比的原料冬凌草20-120份，天龙20-40份，山豆根25-35份，法半夏5-15份，制南星5-15份，红参15-30份，沙苑子20-30份，黄芩20-30份。2、一种根据权利要求l所述的药物组合物，其特征在于它包括以下重量份比的原料冬凌草80-120份，天龙25-30份，山豆根25-35份，法半夏5-10份，制南星5-10份，红参20-30份，沙苑子25-30份，黄芩20-30份。3、一种根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于它还包括有以下重量份比的原料香菇20-30份，黄芪15-25份。4、一种根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于它还包括有以下重量份比的原料灵芝孢子油20-30份，枸杞子15-25份、黄精20-30份。5、一种根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于它还包括有以下重量份比的原料干姜或荜茇或高良姜1-15份。6、一种根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于它还包括有以下重量份比的原料干姜1-15份。全文摘要本发明公开了一种用于治疗晚期食管癌的药物组合物，它包括有以下重量份比的原料冬凌草20-120份，天龙20-40份，山豆根25-35份，法半夏5-15份，制南星5-15份，红参15-30份，沙苑子20-30份，黄芩20-30份。本发明具有良好的协同作用，其毒副作用小且具有直接杀伤癌细胞、抑制细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管形成、诱生肿瘤细胞坏死因子、阻止肿瘤生长及转移、增强机体免疫功能的作用。文档编号A61P1/00GK101391004SQ20071013944公开日2009年3月25日申请日期2007年9月18日优先权日2007年9月18日发明者张士舜申请人:张士舜