专利名称：一种治疗急慢性粒细胞白血病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及含有卫矛醇的治疗急慢性粒细胞白血病的 药物组合物
背景技术：
白血病是造血系统的一种恶性疾病，其特点为体内有大量白血病细胞广泛而无控 制地增生，出现于骨髄和许多其它器官和组织，并进入外周血液中。急性白血病以其 起病急、进展快、病情凶险，严重危害人类健康。随着医学进步，急性白血病经过积 极治疗，多数病人都能取得缓解，现在缓解白血病已不再是治疗的终极目标，如何提 髙治愈率，使大多数白血病病人得到根治，成为当今血液学研究的重点。
葛根药用始载于《神农本草经》，谓"葛根，味甘，平。主消渴，身大热，呕吐， 诸痹，起阴气，解诸毒"。《名医别录》载:"葛根无毒，疗伤寒，中风头痛，解肌发表 出汗，开腠理，疗金疮，止痛胁风痛。生根汁:大寒。疗消渴，伤寒壮热。叶:主金疮 止血。花:主消酒"。此后历代本草和中药书籍均有记载。近代葛根临床应用十分广泛， 目前可以治疗的病症有:冠心病心绞痛；肺心病脑动脉硬化及脑梗塞症；髙血压病； 糖尿病；痛风性关节炎、阻断癌症发生等等。葛根含异黄翻成分葛根素、葛根素木 糖甙、大豆黄酮、大豆黄醣甙及p-谷甾醇、花生酸，又含多量淀粉(新鲜葛根中含量为 19 20%)。甘葛藤的干根含淀粉37%。三裂叶野葛藤的根部含淀粉15 20%。从印 度的同属植物的根中分离出葛根素、大豆黄酮、大豆黄酮甙、P-谷甾醇、4'， 6"-二乙 酰葛根素和豆甾醇。
药理作用①对循环系统的作用葛根中提出的黄兩能增加脑及冠状血管血流量。麻醉 狗颈内动脉注射葛根黄兩后，脑血流量增加，血管阻力相应降低，作用维持2 20分 钟，如静脉注射，则脑血流量增加较轻，也不能解除肾上腺素及去甲肾上腺素收缩脑 血管的作用，但对高血压动脉硬化病人则能改善脑循环，其作用温和。葛根黄爾及葛 根酒浸膏注射于狗的冠状动脉及静脉，均能使冠状血管血流量增加，血管阻力降低。 给大鼠腹腔及皮下注射葛根酒浸裔和腹腔注射其水煎剂及葛根中提出的结晶，对垂体
3后叶素所引起的心脏缺血反应均有保护作用，葛根水煎剂口服对高血压狗无明显的降 压作用。葛根(日本产)煎剂中据报道有兴奋和抑制心脏两种成分。
②解痉作用中国葛根(品种未注明)与日本市售葛根中均含天豆黄酮，对小鼠、豚 鼠离体肠管具有罌粟碱样解痉作用，但中国产葛根较日本产者解痉作用强，可能与所 含大且黄醣较多有关，此解痉成分能对抗组织胺及乙酰胆碱的作用；从日本产葛根中 分离出之其他异黄翻类衍化物则无明显的扩乙酰胆碱作用。
近日研究发现，从中药葛根中提取总黄酮成分，用亚硝基肌氨酸乙酯及煤焦沥青 烟气吸人诱发小鼠前胃癌及大鼠肺癌，同时用葛根总黄酮进行防治研究，前后甩药90 天，发现其对小鼠前胃癌抑制率达77. 77%。
卫茅醇(Dulcitol)，又名甜醇，己六醇(Dulcite)。结构为H0CH2(CH0H)4CH20H, 分子量182.18,为无色单斜柱状结晶。味微甜。微溶于醇和醚；溶于水，特别是易 溶于沸水。早在二十世纪四十年代，我国科学家就在常用的一些中药，如雷公藤、扶 芳藤等中发现了卫矛醇成分，并开发出相当多的中药制剂和药方。经鉴定为卫矛醇， 发现其具有显著的抗癌作用。1972年我国也发现有美登木分布。此后，广西中医药研 究所从广西产美登木中分离得到卫矛醇。为进一步消除卫矛醇的毒性和副作用，以植 物提取的卫矛醇为原料合成二溴卫矛醇(Dibromogalactitol， DBG) 、 二去水卫矛醇
(Dianhydrogalactitol, DAD)等药物品种，并研制出DAD的粉化剂(卫康醇)。DA D是二溴卫矛醇在体内主要的有效代谢物。研究发现二溴卫矛醇(Dibromogalactitol，
DBG)不仅可用于治疗脑癯、肺癌、胃肠道肿瘤及泌尿生殖道肿瘤等实体肿瘤，对慢 性粒细胞白血病也有较好疗效。
在这种情况下，如果能结合中医药治疗血液病的药物。例如，从中药中筛选研制出 的'治疗白血病的药物组合物"基本药方就是从本质上改变白血病细胞的基因组成， 通过中药祛瘀、清血、扶正、解毒等一系列药物组合，有效抑制白血病细胞的增殖生 长，逐渐使之转化分解，同时还能杀死部分白血病细胞，通过增强人体免疫，提高人 体新陈代谢，使毒素排除体外，并结合病人实施辩证治疗急慢性淋巴性白血病、急慢 性粒细胞性白血病上都起到了非常明显的针对性治疗效果，在短期内能迅速消除临床 症状、改善病情。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗急慢性粒细胞白血病的药物组合物。本发明的技 术内容通过下列方案予以实施
一种治疗急慢性粒细胞白血病的药物组合物，其特征在于，该组合物是由脱水卫 矛醇，葛根及药用辅料组成。
本发明所述的药物组合物，其特征在于脱水卫矛醇的重量百分比为0.01-50%,葛 根50%-98%,余量药用辅料组成。
本发明所述的药物组合物，其特征在于脱水卫矛醇的重量百分比为0.05-45%,葛 根65%-98%,余量药用辅料组成。
本发明可以将药物组合物与药物辅)i^g合制成各种制剂。各种药物制剂的制备具 体操作如下
(1) 、按配置总量计称取脱水卫矛醇的重量百分比为0.05-45%,葛根50%-98%， 加入40-90X的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂等，充分搅拌混合制成颗粒， 在60-70iC干燥2-4小时压制成片，或将制成的湿颗粒直接在60-70iC干燥2-4小时，
然后充填入空胶壳中。
(2) 、组合物原料加入70-99. 5X的溶剂、防腐剂，充分混合，加活性炭脱色，过 滤，用小于0.45Wn微空滤膜过滤，经超滤后灌封，IOO"C灭菌30-60分钟，使每ml 含组合物5-300mg;或将所得滤液按标准分装后，在真空条件下冷冻干燥制成冻干粉 针剂。
(3) 、组合物原料加入40X-90X的填充剂、崩解剂、矫味剂等，充分搅拌混合用12-14 目筛制成颗粒。在60-701C干燥2-4小时，使每克颗粒剂含组合物100-600 mg。
本发明的制备方法中可以采用水、乙醇30-9054为溶媒提取葛根，提取液再进行 分离、有机溶剂萃取、富集，得有效成分，这样可以将葛根富含黄翻类、甾体、多糖 等成分充分提取出来。
本发明可以将制成的组合物与药物辅料混合制成各种制剂。本发明所述的药用辅 料包括以下賦型剂填充剂乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、山梨醇、纤维素。粘 合剂明胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷翻、淀粉、糊精。崩解剂微晶纤维 素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷爾。润滑剂硬脂酸镁；髙分子
5骨架材料例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、巴西棕搁蝤、氢化
植物油、丙烯酸树脂。药物组合物制备如下使用标准和常规的技术，使本发明化合
物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅 助剂和賦形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、 缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、 润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、
滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如
甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包. 括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者 的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范
围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5% 90% (重量)，另一优选 的范围为0. 5X-7(Ht。
如何延长慢性白血病患者的生存期，及预防慢性白血病的急变已经不再是治疗的 主要目标，通过药物治疗最终治愈慢性粒细胞白血病。本发明所采用的去水卫矛醇 Dianhydrogalactitol与中药混合制成组合物，对慢粒白血病有较好的近期疗效，缓 解率为86%。对肺癌、多发性骨髄瘤、鼻咽癌等也有一定疗效，对各型肺癌的有效率， 仅低于氮芥、丝裂霉素C和申氨喋呤，但毒性则较轻。治疗方法如下静注或静滴 对慢粒白血病，成人每次40 m g ,小儿每千克体重0.6-1 m g ,每日1次，连用5-7 日为l疗程，停药2周后进行下1疗程。病情缓解后，每月连用药5天作为维持治疗， 为巩周疗效最好维持用药半年以上，剂量每日成人25mg,小儿每千克体重0.3>0.5 mg,对肺癌等实体痛，用法用量同上，疗程间隔为2周；或对症治疗待血象恢复正 常后再进行下l疗程。组合物用等渗盐水10-20 mg溶解，缓慢静注；或用等渗盐水 5 m 1溶觯后，加入5%木糖醇或5%氯化钠盐水250-500 m 1中静脉滴注。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例仅是对本发明的说明，并不能 以此用来限制本发明。实施例1
葛根30份加热或渗掩2次，合并2次提取液，减压回收乙醇，得粗提物，药渣弃 去。粗提取物用5WJaOH液进行调节pH至7-8，得碱性药液，用三氯甲烷(或石油醚) 萃取。分出溶媒层，弃去，水层再用5X硫酸调pH至2-4，放置，离心，酸性沉淀备用， 干燥后得30g (C)，溶液用三氯甲烷(或石油醚)萃取，分层，水层，浓缩得86g， 溶媒层浓縮得萃取物，干燥后得40g (D),与酸性沉淀混合均匀，得混合物70g。将 提取物与去水卫矛醇10份混合均匀，加入5%氯化钠盐水250 m 1中静脉滴注。 实施例2
将葛根15份用18倍量5(W乙醇提取2次，合并2次提取液，减压回收乙醇，得 粗提物，药渣弃去。粗提取物用5仰aOH液进行调节pH至7-8，得碱性药液，滤过， 弃去沉淀物，上清液用5X硫酸调pH至2-4，放置，离心，酸性沉淀备用，干燥后得 34g，溶液用乙酸乙酯(或正丁醇)萃取，分层，水层弃去，溶媒层浓缩得萃取物，干 燥后得45g,与酸性沉淀混合均匀，得混合物79 g，将提取物与5份去水卫矛醇混合 均匀，加入淀粉20份，硬脂酸镁5份混合压片。 实施例3
葛根50份用18倍量1X氢氧化钠(或碳酸钠)溶液提取2次，合并2次提取液， 减压浓缩，得粗提物，药渣弃去。粗提物上硅胶柱，用三氯甲垸(或乙酸乙酯、甲醇) 洗脱，收集各部分，用镁粉-盐酸进行定性鉴别，合并阳性部分，减压浓縮，得混合物 30 g。将提取物与15份去水卫矛醇混合均匀，加入2号胶囊，制成胶囊剂。 实施例4
葛根80份，用18倍量3!W乙醇(加热或渗漉)提取，得粗提物，加水溶解，溶 液用有机溶剂石油醚萃取，石油醚层弃去，水层加乙醇，使含醇量达75X乙醇醇沉， 滤过，弃去沉淀物，上清液，浓縮收醇，得浸裔，加水溶解，用逆流分配法连续萃取 6小时，溶剂水-正丁醇，萃取物浓縮得混合物55 g，将提取物与40份去水卫矛醇混 合均匀，蒸干，加入5%葡萄糖盐水100份制成注射液。
权利要求
1、一种治疗急慢性粒细胞白血病的药物组合物，其特征在于，该组合物是由脱水卫矛醇，葛根及药用辅料组成。
2、 如权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于脱水卫矛醇的重量百分比为 0.01-50%，葛根50%-98%,余量药用辅料组成。
3、 如权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于脱水卫矛醇的重量百分比为 0.05-45%,葛根65%-98%，余量药用辅料组成。
4、 权利耍求l-3所述的组合物与药物辅,^成各种制剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗急慢性粒细胞白血病的药物组合物，其特征在于，该组合物是由脱水卫矛醇，葛根及药用辅料组成。本发明对治疗白血病有显著效果，对肺癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定疗效，特别是对慢粒白血病有较好的近期疗效，缓解率为86％，对各型肺癌的有效率较高，且毒副作用较低。
文档编号A61K36/48GK101450100SQ200710150538
公开日2009年6月10日 申请日期2007年11月28日 优先权日2007年11月28日
发明者宋富智 申请人:天津金世制药有限公司