专利名称：一种治疗急慢性粒细胞白血病的中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及含有格列卫的治疗急慢性粒细胞白血病的 中药制剂。
背景技术：
慢性粒细胞白血病简称慢粒，是伴有获得性染色体异常的多能干细胞水平上的恶 性变而引起的一种细胞株病。中医认为慢粒是内伤与外感相互作用所致。《诸病源候论》 “积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑血气所为也。”可见本病的发生乃先天 禀赋不足或后天失养引起脏腑亏虚，或由于外感六淫、内伤七情等引起气血功能紊乱，脏腑 功能失调，致使毒邪乘虚而入，为气血痰食邪毒相互搏结而引起本病。《济生方 积聚论治》 中说“有如忧思喜怒之气，人之所不能无者，过则伤乎五脏……乃留结为五秋”。由于七 情内伤，导致气机不畅，肝气郁结，气滞血瘀而发病。中医认为慢性粒细胞白血病属于"虚 劳"、“积聚"、“血证"的范畴，主要是根据其临床体征和舌脉决定的。祖国医学在论 述虚劳时，多兼及府积出血，这也和慢性粒细胞白血病典型体征相符合。《金匮要略》日“ 虚劳里急，悸，衄"。“五劳虚极赢疲，腹满不能饮食……内有干血，肌肤甲错，两目暗黑〃。 《诸病源候论》曰“积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑血气所为也"。 《普济方》曰“夫虚劳症瘕者，皆由久寒积滞"。“虚劳之人阴阳虚损，血气涩滞，不能宣 通……故成积聚之病也"。在我国，慢性白血病以慢性粒细胞性白血病多见，发病率相对一 致约为1-2人/10万人，主要表现为乏力、消瘦、低热、肝脾肿大及骨髓粒细胞恶性增殖，以 25 50岁间发病率最高。慢粒起病缓慢，约75% 85%的慢粒患者在1 5年由稳定期 转入急变期。一旦急变后，半数以上病例在3个月内死亡，仅个别病例生存期能超过1年， 因此急变是慢粒的终末期表现。慢性粒细胞白血病的致病机理已经不再是个谜，西方科学 家早在上世纪60年代就开始着手研究慢性粒细胞白血病。这种病的病因在于患者费城染 色体会产生一种在肿瘤细胞的增殖和分裂中起着关键作用的酶，这种酶(即融合蛋白)能 改变正常的细胞遗传指令、发出信号并在细胞内通过多种通路活化，导致人体内白细胞的 过度增生。数据显示，当一个正常人的白细胞数量在4，000-10, 000/立方毫米之间时，慢性 粒细胞白血病患者的白细胞数可达这一数值的10-25倍。白细胞在数量上的显著增长是慢 性白血病的特征。特效药格列卫(Gleevec)。该药能有效抑制融合蛋白的产生，甚至在分 子生物学水平上使患病基因转阴，这在慢性粒细胞白血病乃至整个癌症研究和治疗领域都 是前所未有的重大突破。因此早在该药尚未进入临床二期研究时，美国食品和药物管理局 (FDA)就于1999年7月快速承认并批准格列卫用于治疗慢性急变期粒细胞白血病患者。葛根药用始载于《神农本草经》，谓"葛根，味甘，平。主消渴，身大热，呕吐，诸痹， 起阴气，解诸毒"。《名医别录》载“葛根无毒，疗伤寒，中风头痛，解肌发表出汗，开腠理， 疗金疮，止痛胁风痛。生根汁大寒。疗消渴，伤寒壮热。叶主金疮止血。花主消酒"。 此后历代本草和中药书籍均有记载。近代葛根临床应用十分广泛，目前可以治疗的病症有 冠心病心绞痛；肺心病；脑动脉硬化及脑梗塞症；高血压病；糖尿病；痛风性关节炎、阻断癌症发生等等。葛根含异黄酮成分葛根素、葛根素木糖甙、大豆黄酮、大豆黄酮甙及谷甾 醇、花生酸，又含多量淀粉(新鲜葛根中含量为19 20%)。甘葛藤的干根含淀粉37%。三 裂叶野葛藤的根部含淀粉15 20%。从印度的同属植物的根中分离出葛根素、大豆黄酮、 大豆黄酮甙、谷甾醇、4'，6" -二乙酰葛根素和豆甾醇。药理作用①对循环系统的作 用葛根中提出的黄酮能增加脑及冠状血管血流量。麻醉狗颈内动脉注射葛根黄酮后，脑血 流量增加，血管阻力相应降低，作用维持2 20分钟，如静脉注射，则脑血流量增加较轻，也 不能解除肾上腺素及去甲肾上腺素收缩脑血管的作用，但对高血压动脉硬化病人则能改善 脑循环，其作用温和。葛根黄酮及葛根酒浸膏注射于狗的冠状动脉及静脉，均能使冠状血管 血流量增加，血管阻力降低。给大鼠腹腔及皮下注射葛根酒浸膏和腹腔注射其水煎剂及葛 根中提出的结晶，对垂体后叶素所引起的心脏缺血反应均有保护作用，葛根水煎剂口服对 高血压狗无明显的降压作用。葛根(日本产)煎剂中据报道有兴奋和抑制心脏两种成分。②解痉作用中国葛根(品种未注明)与日本市售葛根中均含天豆黄酮，对小鼠、豚 鼠离体肠管具有罂粟碱样解痉作用，但中国产葛根较日本产者解痉作用强，可能与所含大 且黄酮较多有关，此解痉成分能对抗组织胺及乙酰胆碱的作用；从日本产葛根中分离出之 其他异黄酮类衍化物则无明显的扩乙酰胆碱作用。近日研究发现，从中药葛根中提取总黄 酮成分，用亚硝基肌氨酸乙酯及煤焦浙青烟气吸人诱发小鼠前胃癌及大鼠肺癌，同时用葛 根总黄酮进行防治研究，前后甩药90天，发现其对小鼠前胃癌抑制率达77. 77%。在这种情 况下，如果能结合中医药治疗血液病的药物。例如，从中药中筛选研制出的"治疗白血病的 中药制剂”基本药方就是从本质上改变白血病细胞的基因组成，通过中药祛瘀、清血、扶正、 解毒等一系列药物组合，有效抑制白血病细胞的增殖生长，逐渐使之转化分解，同时还能杀 死部分白血病细胞，通过增强人体免疫，提高人体新陈代谢，使毒素排除体外，并结合病人 实施辩证治疗急慢性淋巴性白血病、急慢性粒细胞性白血病上都起到了非常明显的针对性 治疗效果，在短期内能迅速消除临床症状、改善病情。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗急慢性粒细胞白血病的中药制剂。本发明的技术 内容通过下列方案予以实施一种治疗急慢性粒细胞白血病的中药制剂，其特征在于，该组合物是由格列卫，葛 根及药用辅料组成。本发明所述的中药制剂，其特征在于格列卫的重量百分比为0.01-50%，葛根 50% -98%，余量药用辅料组成。本发明所述的中药制剂，其特征在于格列卫的重量百分比为0.05-45%，葛根 65% -98%，余量药用辅料组成。本发明可以将中药制剂与药物辅料混合制成各种制剂。各种药物制剂的制备具体 操作如下(1)、按配置总量计称取格列卫的重量百分比为0.05-45%，葛根50% _98%，加入 40-90%的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂等，充分搅拌混合制成颗粒，在60-70°C 干燥2-4小时压制成片，或将制成的湿颗粒直接在60-70°C干燥2-4小时，然后充填入空胶壳中。4
O)、组合物原料加入70-99. 5%的溶剂、防腐剂，充分混合，加活性炭脱色，过滤， 用小于0. 45 μ m微空滤膜过滤，经超滤后灌封，IOO0C灭菌30-60分钟，使每ml含组合物 5-300mg ；或将所得滤液按标准分装后，在真空条件下冷冻干燥制成冻干粉针剂。(3)、组合物原料加入40% -90%的填充剂、崩解剂、矫味剂等，充分搅拌混合用 12-14目筛制成颗粒。在60-70°C干燥2-4小时，使每克颗粒剂含组合物100-600mg。本发明的制备方法中可以采用水、乙醇30-90%为溶媒提取葛根，提取液再进行分 离、有机溶剂萃取、富集，得有效成分，这样可以将葛根富含黄酮类、留体、多糖等成分充分 提取出来。本发明可以将制成的组合物与药物辅料混合制成各种制剂。本发明所述的药用辅 料包括以下赋型剂填充剂乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、山梨醇、纤维素。粘合剂明胶、 羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精。崩解剂微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧 甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮。润滑剂硬脂酸镁；高分子骨架材料，例如羟丙基甲基纤 维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、氢化植物油、丙烯酸树脂。中药制剂制备如 下使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以 及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括 片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当 稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷 酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质 例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶 剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。中药制剂以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者 的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内 调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0. 5% 90% (重量)，另一优选的范围为 0. 5% -70%。如何延长慢性白血病患者的生存期，及预防慢性白血病的急变已经不再是治疗 的主要目标，通过药物治疗最终治愈慢性粒细胞白血病。本发明所采用的去水格列卫 Dianhydrogalactitol与中药混合制成组合物，对慢粒白血病有较好的近期疗效，缓解率为 86%。对肺癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定疗效，对各型肺癌的有效率，仅低于氮芥、 丝裂霉素C和甲氨喋呤，但毒性则较轻。治疗方法如下静注或静滴对慢粒白血病，成人每 次40mg，小儿每千克体重0. 6-lmg,每日1次，连用5_7日为1疗程，停药2周后进行下1疗 程。病情缓解后，每月连用药5天作为维持治疗，为巩固疗效最好维持用药半年以上，剂量 每日成人25mg，小儿每千克体重0. 3-0. 5mg，对肺癌等实体癌，用法用量同上，疗程间隔为2 周；或对症治疗待血象恢复正常后再进行下1疗程。组合物用等渗盐水10-20mg溶解，缓慢 静注；或用等渗盐水5ml溶解后，加入5%木糖醇或5%氯化钠盐水250-500ml中静脉滴注。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例仅是对本发明的说明，并不能 以此用来限制本发明。实施例1
葛根30份加热或渗漉2次，合并2次提取液，减压回收乙醇，得粗提物，药渣弃 去。粗提取物用5% NaOH液进行调节pH至7-8，得碱性药液，用三氯甲烷(或石油醚)萃 取。分出溶媒层，弃去，水层再用5%硫酸调pH至2-4，放置，离心，酸性沉淀备用，干燥后得 30g (C)，溶液用三氯甲烷(或石油醚)萃取，分层，水层，浓缩得86g，溶媒层浓缩得萃取物， 干燥后得40g (D)，与酸性沉淀混合均勻，得混合物70g。将提取物与去水格列卫10份混合 均勻，加入5%氯化钠盐水250m 1中静脉滴注。实施例2将葛根15份用18倍量50%乙醇提取2次，合并2次提取液，减压回收乙醇，得粗 提物，药渣弃去。粗提取物用5% NaOH液进行调节pH至7_8，得碱性药液，滤过，弃去沉淀 物，上清液用5%硫酸调pH至2-4，放置，离心，酸性沉淀备用，干燥后得34g，溶液用乙酸乙 酯(或正丁醇)萃取，分层，水层弃去，溶媒层浓缩得萃取物，干燥后得45g，与酸性沉淀混合 均勻，得混合物79g，将提取物与5份去水格列卫混合均勻，加入淀粉20份，硬脂酸镁5份混 合压片ο实施例3葛根50份用18倍量1 %氢氧化钠(或碳酸钠)溶液提取2次，合并2次提取液， 减压浓缩，得粗提物，药渣弃去。粗提物上硅胶柱，用三氯甲烷(或乙酸乙酯、甲醇)洗脱， 收集各部分，用镁粉-盐酸进行定性鉴别，合并阳性部分，减压浓缩，得混合物30g。将提取 物与15份去水格列卫混合均勻，加入2号胶囊，制成胶囊剂。实施例4葛根80份，用18倍量30%乙醇(加热或渗漉)提取，得粗提物，加水溶解，溶液 用有机溶剂石油醚萃取，石油醚层弃去，水层加乙醇，使含醇量达75%乙醇醇沉，滤过，弃去 沉淀物，上清液，浓缩收醇，得浸膏，加水溶解，用逆流分配法连续萃取6小时，溶剂水-正丁 醇，萃取物浓缩得混合物^g，将提取物与40份去水格列卫混合均勻，蒸干，加入5%葡萄糖 盐水100份制成注射液。
权利要求
1.一种治疗急慢性粒细胞白血病的中药制剂，其特征在于，该组合物是由格列卫，葛根 及药用辅料组成。
2.如权利要求1所述的的中药制剂，其特征在于格列卫的重量百分比为0.01-50%，葛 根50% -98%，余量药用辅料组成。
3.如权利要求1所述的的中药制剂，其特征在于格列卫的重量百分比为0.05-45%，葛 根65% -98%，余量药用辅料组成。
4.权利要求1-3所述的组合物与药物辅料混合制成各种制剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗急慢性粒细胞白血病的中药制剂，其特征在于，该组合物是由格列卫，葛根及药用辅料组成。格列卫的重量百分比为0.01-50％，葛根50％-98％，余量药用辅料。动物和人体试食实验表明，本发明口服液无毒副作用、降血脂功效显著。
文档编号A61P35/02GK102048801SQ200910071179
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月5日 优先权日2009年11月5日
发明者宋德成 申请人:天津太平洋制药有限公司