专利名称：缓解血管再狭窄而涂敷在球囊导管气囊表面的药物涂层的制作方法
技术领域：
本发明涉及医疗器械领域，特别涉及一种采用抗氧化药物包覆的缓解血管再狭窄而涂敷 在球囊导管气囊表面的药物涂层。
技术背景动脉粥样硬化是影响人体健康的重要疾病，其中波及到心脏冠状动脉的病变称为冠心病。冠心病常引起心肌供血不足，轻则心绞痛，重则导致心肌梗死，甚至死亡。2000年美国缺血 性心脏病死亡占死亡总数的21. 4%,其中急性心肌梗死死亡占8%。急性心肌梗死患者采用血管再通术治疗是近年来临床医学的重要进展，因为缺血后疏通 血管或再造血管使心肌组织得到血液的再灌注，在多数情况下确能收到良好的治疗效果。然 而，有时重新恢复血流后反而加重心肌结构损伤和功能障碍，甚至引起严重心律失常。如何 能有效地降低缺血再灌注的损伤一直是国内外医学界关注的课题。近年来，随着冠状动脉球囊扩张形成术的推广应用，用含有放射性物质的血管支架为冠 心病患者带来福音，但由于制备和使用含有放射性物质血管支架必须实行对放射线的防护， 使操作实施十分复杂，同时由于还存在必须防止含有放射性物质的排泄物对环境造成污染的 问题，因此使其在临床的使用受到限制。之后产成了防止血管再狭窄载药涂层支架，此类药物是针对血小板GBIIb/IIIa受体拮抗 剂或影响细胞分裂，加速细胞调亡的抗癌药物，但存在缓释涂层制作工艺不稳定或手术过程 中对支架表面控释层的损坏，而产生在人体内释放速度过快造成局部血药浓度过高的可能， 带来心肌细胞进一歩损伤的风险。通过静脉注射抗氧化剂(辅酶Q10)的方法也曾应用于临床，由于时间短，不能保持局 部药物浓度，疗效也不理想。因此如何局部用药及使用何种药物成分搭配以达到治疗和保护 的协同效应成为研究药物缓释支架的又一发展趋势。 本发明基于的理论基础进行如下分析 1自由基的基本理论自由基是在外层轨道中带有一个或更多不配对电子的基团，这是一类具有较高活性的物 质。自由基是生物体内有关酶系统催化的需氧代谢过程和电子传递链电子传递的中间产物[参 考文献l]，也是生物体组织或细胞在某些化学损伤过程中形成的中间产物。它在体内直接或 间接地发挥强氧化剂的作用，从而损伤生物体大分子和多种细胞成分，也可以与其他物质(如核酸、蛋白质、脂质等)发生反应，生成这类物质的氧化物或过氧化物，对机体造成损害[参考文献2]。自由基包括超氧阴离子自由基(ot)、羟自由基("0H)、过氧化敦(ha)、单线 态氧(qt)、氢过氧自由基(H00*)、过氧自由基(ROOO、 一氧化氮自由基(N0)、半醍自由 基(QH )、过氧亚硝酸基(ON0O—);烷自由基(R )、烷氧自由基(R0 )、烷过氧自由基(ROO ); 脂氧自由基(LOO、脂过氧自由基(LOOO等活性氧(ROS)。与脂质过氧化反应的中间产物 丙二醛(malondialdehyde MDA)作为脂质过氧化的代表产物[参考文献3],其被作为衡量机 体自由基代谢的敏感指标，其含量能客观地反映机体产生自由基的水平。 2脂质过氧化血清氧化型低密度脂蛋白(OxLDL)升髙是冠状动脉粥样硬化的主要病因[参考文献4]。对 于冠状动脉硬化的诊疗，介入性心脏放射学借助于影像ISM和导管工艺的发展，已可以将导 管经股动脉放置于主动脉窦和冠状动脉的近端，应用气囊压迫、扩张粥样硬化狭窄的血管或 放置不锈钢支架撑开血管，以改善心脏肌肉组织的供血。这种技术与外科学的冠状动脉搭桥 已形成了互为补充的方法。可是冠状动脉扩张术后数年患者血管再次狭窄仍有较高机率，告 诫人们在寻求狭窄血管的扩张时，应加强对冠状动脉再狭窄的监控，并且更需加强对血液循 环中的OxLDL水平的控制[参考文献5]。冠心病的防治很大程度上是抗动脉粥样硬化，其中心环节是降低0xLDL,从而避免巨噬 细胞吞噬，形成泡沫细胞，触发斑块形成、纤维化造成动脉粥样改变[参考文献6]。所以， 在血液中清除0xLDL成为预防和治疗动脉硬化的关键，同时也成为冠心病防治的重要一环。OxLDL是体内的自由基来源，而巨噬细胞不攻击天然的低密度脂蛋白(LDL)，从而不引发 动脉硬化病变。因此抗氧化剂成为抗冠心病药剂学研究关注的目标。水溶性的抗氧化剂通过 防止亲脂性的维生素E损失，保护血液中的LDL免受氧化[参考文献2];而血管内皮下层的 LDL则依赖残存的脂性抗氧化剂作用。这些化合物将是开发防治动脉硬化和冠心病药物的重 要来源。3机体内的抗氧化系统酶类抗氧化剂超氧化物歧化酶(sod)是消除机体or的主要酶，分布在细胞的胞浆和线粒体内，它存在两种同工酶Cu, Zn-SOD (胞浆)和Mn-S0D (线粒体)，其活性越髙清除自由 基的能力越强[参考文献7]。过氧化氢酶(CAT)是机体内消除过氧化氢(ha)的重要的酶， 存在于微粒和线粒体中。还原型谷胱甘肽(GSH)作为体内的重要保护因子，可保护巯基酶的 活性,它还能在gsh-px的催化下使超氧阴离子(ot)、过氧化氢(ha)和脂氨过氧化物aOOH) 变成低毒性物质，对保护生物膜及生物大分子免受自由基损伤起着极其重要的作用。谷胱甘 肽过氧化物酶(GSH-PX),体内广泛存在的一种催化过氧化氛分解的重要酶，能特异地催化GSH对过氧化氢的还原反应，起到保护细胞膜结构和功能完整性的作用。谷胱甘肽转移酵(CST) 广泛存在于哺乳动物的各组织中，肝细胞中含量尤为丰富，参与肝脏的重要解毒功能，并能 催化GSH与化学物质的亲电子基团结合，最终形成硫醚氛酸排出体外[参考文献8]。非酶类抗氧化剂以其淬灭自由基、阻止或中断脂质过氧化、稳定生物膜而发挥抗氧化的作用。主要包括脂溶性物质，如番茄红素、维生素e、 e-胡萝卜素、辅酶Q10和黄酮类化合物等；水溶性物质，如维生素C、 CSH等。另外，微量元素(锌(Zn)、硒(Se)、铬(Cr)、 鍾(Mn))参与酶类抗氧化剂的生物合成，并以自身电子传递的性质而起抗氧化的作用[参考文 献9]。本发明通过上述基础理论及对心肌缺血再灌注容易对细胞和组织造成损伤问题进行了充 分的研究和分析，经研究表明，心肌缺血再灌注损伤会进一步加大心肌梗死面积，心功能障 碍程度比急性心肌梗死重，病死率更商。再灌注损伤时，由于自由基作用和Ca/超载，损伤 了细胞膜和线粒体，使细胞膜通透性增加，组织坏死，造成心肌细胞各种酶外漏，释放入血， 引起一系列血清酶学变化[参考文献10]。血清肌酸激酶同工酶(CK-鹏)，乳酸脱氨酶LDH 及谷草转氨酶AST的活性測定可作为观察心肌缺血再灌注损伤程度及药物抗心肌缺血再灌注 损伤疗效和愈后的指标之一。心肌缺血再灌注损伤时，动脉内皮受损，使主要产生于冠状动脉血管内皮细胞的前列环 素(PGI)合成受干扰，血小板戮附于内皮下胶原组织，进一步释放以血栓素A(TXA)为主的缩 血管物质。TXA可作为载体直接促进Ca/内流和致密管道系统Cs^释放，从而促进血小板聚集 和局部血管收缩，加重内皮损伤[参考文献IO]。因此氧自由基对组织细胞的损害是引起再灌注损伤的重要因素之一。心肌缺血与再灌注 过程中，心肌的超氧化物歧化酶(SOD),过氧化氨酶(CAT)及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等 的含量减少，丙二醛(MDA)含量增加，所以外源性给予抗氧化剂或自由基清除剂对缺血及再灌 注心肌具有明显的保护作用[参考文献ll]。并通过抑制脂质过氧化过程，提髙内源性抗氧化 酶活性进一步减轻氧自由基对心肌的损伤。 发明内容综上所述，抗氧化药物应成为治疗和保护因缺血再灌注对人体细胞和组织造成损伤的主 要药物，它以酶类及非酶类抗氧化剂和以生物降解性聚合物为载体，涂敷在球囊导管中气囊 表面上，并通过药理作用的分析，它可以单种进行配制，又可以多种混合配制，还可以与抗 血管再狭窄药物混合配制，通过局部用药，可有效地缓解和降低因心肌缺血再灌注后自由基 对人体细胞和组织的损伤而最终实现治疗心功能障碍。本发明提供的可缓解术后血管再狭窄和自由基损伤而涂敷在球囊导管中气囊表面的药物涂层，气囊表面药物涂层由1%~99%的抗氧化药物或者1%"99%抗氧化药物与抗血管再狭窄药物 的混合和1%-9將的药物载体组成。本发明的抗氧化药物包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化敏酶(CAT)、辅酶QIO、谷胱 甘肽过氧化物酵(GSH-PX)、番茄红素、还原型谷胱甘肽(GSH)、维生素E、 P-胡萝卜素、 维生素C、 丁基羟基茴香醚(BHA)、 二丁基羟基甲苯(BHT)和微量元素(锌(Zn)、硒(Se)、 铬(Cr)、锰(Mn))及其经过分子修饰后的产物，上述药物中的任意一种或任意几种药物均可 与药物载体进行配制，其中，几种药物混合中的任意一种药物的含量应占药物总比重的 1%-99%;所述的抗血管再狭窄类药物为抗凝血类药物、抗癌类药物、抑制血管平滑肌细胞增生类 活性抑制剂、抗炎类药物和免疫抑制剂，其中抗凝血类药物包括阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂、氯吡格雷；抗癌类药物包括秋水仙碱、紫杉醇；抑制血管平滑肌细胞增生类活性抑制剂包括血管肽、皮质激素、钙离子拮抗剂；抗炎类药物包括更生毒素、d印sidomycin、 KanglemycinC、 spergualin、 cammunomicin、 de鹏thomycin、 tetranactin、 stevastelins、 myriocin、 gllooxin;免疫抑制剂包括雷帕每素、环孢酶素A、环孢酶素C、布雷菲德菌素A;本发明的药物涂层可以由1%~99%的抗氧化药物超氧化物歧化酵、过氧化敦酶、辅酶QIO、 谷胱甘肽过氧化物酶、番茄红素、还原型谷胱甘肽、维生素E、 e-胡萝卜素、维生素C、 丁 基羟基茴香醚(BHA) 、 二丁基羟基甲苯(BHT)和锌、硒、铬、佳微量元素中的任意一种和1%-99% 的药物载体组成。本发明的药物涂层可以由1%-99%的抗氧化药物超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、辅酶QIO、 谷胱甘肽过氣化物酶、番茄红素、还原型谷胱甘肽、维生素E、 P-胡萝卜素、维生素C、 丁 基羟基茴香醚(BHA)、 二丁基羟基甲苯(BHT)和锌、硒、铬、锰微量元素中任意几种的混合和 1[99%的药物载体组成；其中，药物混合中的任意一种抗氧化药物的含量应占药物总比重的本发明的药物涂层可以由1%~99%的抗氧化药物超氧化物歧化酶、过氧化氨酶、辅酶QIO、 谷胱甘肽过氧化物酶、番茄红素、还原型谷胱甘肽、维生素E、 胡萝卜素、维生素C、 丁 基羟基茴香醚(BHA)、 二丁基羟基甲苯(BHT)和锌、硒、铬、锰微量元素中的任意一种与阿司 匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂、氣吡格雷、水仙碱、紫杉醉、血管 肽、皮质激素、钙离子拮抗剂、环孢酶素A、更生霉素、雷帕霉素、环孢酶素C、布雷菲德菌素A、d印sidomycin、KanglemycinC、 spergualin、cammu加micin、de鹏thomycin、tetranactin、 stevastelins、 myriocin、 gllooxin中的任意一种的混合和1%~99%的药物载体组成其中， 药物混合中的任意一种抗氧化药物的含量应占药物总比重的1%_99%。本发明的药物载体为生物可降解材料和不可降解材料。生物可降解材料包括聚三亚甲基 碳酸酯与多聚乳酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明胶蛋白、聚氛酷、聚磷酸酯或聚羟 基乙酸酯之间的共聚物或共混物，其共聚或共混比例在1%:99%—99%:1% (浓度比)范围内， 其分子量5000—500000道尔顿。不可降解材料包括聚乙烯醋酸乙烯酯与聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠、白明胶、阿拉伯 胶或聚甲基丙烯酸丁酯之间的共聚物或共混物，其共聚或共混比例在1%:99%-99%:1% (浓度 比)范围内，其分子量5000—500000道尔顿。本发明提供的制备方法包括两种(主要是针对多组分药物的配制)，一种是将药物混合涂 敷，另一种是分层涂敷。分层涂敷应当将抗血管再狭窄类药物作为中间层，抗氧化药物涂敷 在气囊的最表层。涂敷方法可以采用药物涂敷方法的喷涂法或浸渍法任意形式，不论采取哪 一种方法，都应该达到涂敷均匀并且其药物涂层厚度应在0.1—50微米之间，每付气囊的载 药量在10—1000微克之间。本发明实施例的制备方法采用的是喷涂法和浸渍法，在喷涂过程中可旋转气囊角度重复 喷涂几次，使其达到均匀，气囊上的药物涂层含量可以通过药物溶液的浓度和涂敷的次数予 以控制。其制备方法如下1. 混合涂敷将药物载体溶于溶剂中，加入药物进行搅拌，待充分溶解和过滤后，均匀 涂敷在球囊导管中气囊表面上，并在惰性气体中挥发溶剂，之后于真空条件下干燥12小时， 再经环氧乙烷灭菌消毒。2. 分层涂敷将药物载体溶于溶剂中，加入抗血管再狭窄类药物进行搅拌，待充分溶解 和过滤后，均匀涂敷在球囊导管中气囊表面上，并在惰性气体中挥发溶剂；将药物载体溶于 溶剂中，然后加入抗氧化物药物进行搅拌，待充分溶解和过滤后，再次均勾涂敷在球囊导管 中气囊表面上，并在惰性气体中挥发溶剂，之后于真空条件下干燥12小时，再经环氧乙烷灭菌消毒。分层涂敷的优点在于，既可以先释放抗氧化药物外层以达到缓解和降低因心肌缺血再灌 注后自由基对人体细胞和组织的损伤的目的，又可以控制中间层的抗血管再狭窄类药物在手 术过程中过渡流失，而一直达到病灶部位才完全释放。本发明配制药物涂层溶液使用的溶剂为杂环芳烃类，醇兩类，酯类，烷烃类，芳錢和水；包括甲醇、乙醇、乳酸钠、乙腈、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙脂、二氣甲烷、三氯甲烷或纯化水的任意一种。在药物涂层制备过程中使用的惰性气体可以是氮气、氦气及化 学元素周期表中的其它惰性气体的任意一种。本发明的抗氧化药物的释药周期为1秒至1小时。具体实ifi^r式实施例一0.3g聚乙二醇溶于10ml丙酮后，加入0.2g超氧化物歧化酶(SOD)搅拌，溶 解均匀和过滤后，喷涂在覆有O.lg紫杉醇中间药物涂层的球囊导管中气襄表面，在氣气中挥 发溶剂，并旋转角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于气囊表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空 条件下于室温干燥12小时.经环氧乙垸灭菌消毒。实施例二 0.2g聚三亚甲基碳酸酯与聚氨酯的共聚物(5/95(mol/mo1))溶于10ml乙腈 后，加入0.5g番茄红素、0. Olg辅酶Q10和0. Olg维生素E,搅拌，溶解均匀和过滤后,浸涂 在覆有O.lg更生霉素中间药物涂层的球襄导管中气囊表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转角度 重复浸涂几次,使其均匀涂敷于气襄表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12 小时.经环氧乙烷灭菌消毒。实施例三0.3g优为显370造影剂溶于10ml乙酸乙脂后，加入0. 3g辅酶Q10和0. Olg 雷帕每素搅拌,溶解均匀和过滤后,注射到球囊导管中气囊表面,并旋转角度重复喷涂几次，使 其均匀涂敷于气囊表面,在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙 烷灭菌消毒。实施例四0.5g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物(25/75(mol/mo1))溶于10ml乙腈 后，加入0. lg辅酶Q10和0.2g紫杉醇搅拌，溶解均匀和过滤后,喷涂到球囊导管中气囊表面, 并旋转角度重复喷涂几次,使其均匀涂敷于气囊表面,在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于 室温干燥12小时.经环氧乙垸灭菌消毒。实施例五0.2g聚三亚甲基碳酸酯与聚氨酯的共聚物(30/70(mol/咖1))溶于10ml乙醇 后，加入0. lg辅酶Q10,搅拌,溶解均匀和过滤后，喷涂到球囊导管中气囊表面，在氮气中挥发 溶剂，并旋转气襄角度重复喷涂几次,使其均匀涂敷于气囊表面,在氮气中挥发溶剂后再在真 空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。实施例六0.4g聚乙烯醋酸乙烯酯溶于10ml丙酮后，加入0.3g辅酶Q10和0. lg环孢素 A搅拌，溶解均匀和过滤后,喷涂在球囊导管中气囊表面,在氣气中挥发溶剂，并旋转气囊角度 重复喷涂几次,使其均匀涂敷于气囊表面，在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12 小时.经环氧乙烷灭菌消毒。实施例七0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚羟基乙酸酯的共聚物(10/90(mol /mo1))溶于 10ml四氨呋喃后,加入0.2g超氧化物歧化酵(SOD)和0. lg维生素E，搅拌，溶解均匀和过滤后,喷涂在覆有O. lg环孢素A与O. 3g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物(10/90(mo1 /mo1)) 中间药物涂层的球囊导管中气囊表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转气襄角度重复喷涂几次,使 其均匀涂敷于气囊表面,在氣气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙 烷灭菌消毒。实施例八0.1g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物(5/诉(mol/mo1))溶于10ml丙酮 后,加入0.2g番茄红素搜拌,溶解均匀和过滤后，喷涂在覆有0. lg更生霉素与0. 3g聚三亚甲 基碳酸酯与聚乳酸的共聚物(10/90(mol /mo1))中间药物涂层的球囊导管中气囊表面，在氮气 中挥发溶剂,并旋转气囊角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于气囊表面,在氮气中挥发溶剂后 再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。实施例九0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物(10/90(mo1 /mo1))溶于10ml四 氢呋喃后,加入0.2g超氧化物歧化酶(SOD)和0. lg维生素E，搅拌，溶解均匀和过滤后,喷涂 到球囊导管中气囊表面,在氮气中挥发溶剂，并旋转气蠹角度重复喷涂几次,使其均匀涂敷于 气襄表面,在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。实施例十0.5g聚三亚甲基碳酸酯与聚羟基乙酸酷的共聚物(25/75(mol/mo1))溶于 lOml乙酵后，加入O.lge-胡萝卜素和0.28紫杉醇搅拌,溶解均匀和过滤后,喷涂到球囊导管 中气囊表面,并旋转气囊角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于气囊表面,在氮气中挥发溶剂后 再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。实施例十一0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚氨酯的共聚物(10/卯(mo1 /mo1))溶于10ml 异丙醇后，加入O. 2g维生素C搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到球囊导管中气襄表面,在氮气中 挥发溶剂,并旋转气囊角度重复喷涂几次,使其均匀涂敷于气囊表面,在氮气中挥发溶剂后再 在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。实施例十二 0.2g聚三亚甲基碳酸酯与聚磷酸酯的共聚物(5/95(mol/迈o1))溶于10ml 乙醇后，加入0. Olg维生素C 、 0. Olg辅酶Q10和0.3g维生素E，搅拌，溶解均匀和过滤后， 喷涂到球囊导管中气囊表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转气囊角度重复喷涂几次，使其均匀涂 敷于气囊表面,在氮气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消 毒。实施例十三0.5g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物(15/85(mol/mo1))溶于10ml乙 腈后,加入0.02g维生素C和0.03g雷帕霉素搅拌,溶解均匀和过滤后，喷涂到球襄导管中气囊 表面，并旋转气囊角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于气囊表面,在氮气中挥发溶剂后再在真 空餅下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。实施例十四0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚羟基乙酸酯的共聚物(25/75(mol/mo1))溶于10ml异丙醉后，加入0. lg维生素C和0.2g紫杉醉搅拌，溶解均匀和过滤后，喷涂到球囊导管 中气囊表面,并旋转气囊角度重复喷涂几次,使其均匀涂敷于气囊表面,在氮气中挥发溶剂后 再在真空条件下于室温千燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。实施例十五0.4g聚三亚甲基碳酸酯与聚氨酯的共聚物(30/70(迈ol/mo1))溶于10ml丙 酮后,加入0. Olg维生素C和0. Olg环孢酶素A搅拌,溶解均匀和过滤后,喷涂到球襄导管中气 囊表面,在氮气中挥发溶剂，并旋转气襄角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于气襄表面，在氮气 中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。实施例十六0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚贫酯的共聚物(10/90(mo1 /鹏1))溶于10ml 乙腈后，加入0.2g过氧化氨酶搅拌,溶解均匀和过滤后,喷涂到球囊导管中气囊表面,在氮气 中挥发溶剂，并旋转气囊角度重复喷涂几次,使其均匀涂敷于气囊表面,在氮气中挥发溶剂后 再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。实施例十七0.2g聚三亚甲基碳酸酯与聚磷酸酯的共聚物(5/95(mol/mo1))溶于10ml 丙翻后,加入0. lg过氧化氢酶和0. lg维生素E,搅拌，溶解均匀和过滤后,浸涂到球囊导管中 气囊表面，在氮气中挥发溶剂,并旋转气囊角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于气囊表面,在氮 气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。实施例十八0.5g聚三亚甲基碳酸酯与聚乳酸的共聚物(15/85(mol/啦1))溶于10ml乙 腈后,加入O. lg过氧化氨酶和O. 2g雷帕霉素搅拌,溶解均匀和过滤后，喷涂到球囊导管中气囊 表面，并旋转气囊角度重复喷涂几次,使其均匀涂敷于气襄表面，在氮气中挥发溶剂后再在真 空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙垸灭菌消毒。实施例十九0.3g聚三亚甲基碳酸酯与聚羟基乙酸酯的共聚物(25/75(mol/mo1))溶于 10ml四氢呋喃后，加入0. lg过氧化氛酶和0.2g紫杉醇搅拌，溶解均匀和过滤后,喷涂到球襄 导管中气囊表面,并旋转气囊角度重复喷涂几次,使其均匀涂敷于气囊表面，在氣气中挥发溶 剂后再在真空4HTf于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。实施例二十0.4g聚三亚甲基碳酸酷与聚氣酯的共聚物(30/70 (mol/mo1))溶于10ml乙 腈后，加入0. Olg过氧化氨酶和0. lg环孢酶素A搅拌，溶解均匀和过滤后,喷涂到球囊导管中 气囊表面，在氮气中挥发溶剂，并旋转气囊角度重复喷涂几次，使其均匀涂敷于气囊表面,在氮 气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温干燥12小时.经环氧乙烷灭菌消毒。显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非是对本发明实施方 式的限定。在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对 所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引申出的显而易见的变化或变动仍属 于本发明的保护范围之中。参考文献[1Basa跌朋.Biochemical aspects of free radicals Biodh咖Cell Biol, 68:989 - 998,1990.21 SohA RJS. and Weindrnch) IL Oxidative stress, caloric restiicti叫and aging. Science 273:59-63， 1996.3K咖叫S. & M棚on， VP.Changes in levels of lipid peroxides and activity of superoxide dusmutase and catalase in diabetes助sociated wi也myocardial in&rctionInd J Exp Biol, 30:122 —127,1992.[41Stryer，LBioch咖SpdEtrum^ Akad. Verlag^ 4. Auflag 1996.51 SpringerThe lancet drug profiles: Ginkgo biloba Beila伊in der Inteniis^ 34(5)， I -11， 1992. 问Szibor， M< ￡ HoUz J.' Mitodhondiial a^ing^In: Basic Researdh in Cardiology, Vol. 98, No. 4,210 - 218 2003. Bioch咖VCH， Weinheim， N.Y" Basel, Cambridge Tokyo, 1. korr. 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1.一种可缓解术后血管再狭窄和减少自由基损伤而涂敷在球囊导管中气囊表面的药物涂层，其特征在于，血管支架药物涂层由1％-99％的抗氧化药物或者1％-99％抗氧化药物与抗血管再狭窄药物的混合和1％-99％的药物载体组成。
2. 如权利要求1所述的可缓解术后血管再狭窄和减少自由基损伤而涂敷在球囊导管中气囊表 面的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层可以由1%-99%的抗氧化药物超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、辅酶Qio、谷胱甘肽过氧化物酶、番茄红素、还原型谷胱甘肽、维生素e、 e-胡萝卜素、维生素C、 丁基羟基茴香醚(BHA)、 二丁基羟基甲苯(BHT)和锌、硒、铬、锰微量元 素中的任意一种和1%-99%的药物载体组成。
3. 如权利要求1所述的可缓解术后血管再狭窄和减少自由基损伤而涂敷在球囊导管中气囊表 面的药物涂层，其特征在于，所述的药物涂层可以由1%-99%的抗氧化药物超氧化物歧化酶、 过氧化氢酶、辅酶qio、谷胱甘肽过氧化物酶、番茄红素、还原型谷胱甘肽、维生素e、 e-胡萝卜素、维生素C、 丁基羟基茴香醚(BHA)、 二丁基羟基甲苯(BHT)和锌、硒、铬、锰微量 元素中任意几种的混合和1%-99%的药物载体组成；其中，药物混合中的任意一种抗氧化药物 的含量应占药物总比重的1%-99%。
4. 如权利要求1所述的可缓解术后血管再狭窄和减少自由基损伤而涂敷在球囊导管中气囊表 面的药物涂层，其特征在于，所述的药物涂层可以由1%-99%的抗氧化药物超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、辅酶Qio、谷胱甘肽过氧化物酶、番茄红素、还原型谷胱甘肽、维生素e、 e-胡萝卜素、维生素C、 丁基羟基茴香醚(BHA)、 二丁基羟基甲苯(BHT)和锌、硒、铬、锰微量 元素中的任意一种与阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂、氯吡格雷、 水仙碱、紫杉醇、血管肽、皮质激素、钙离子拮抗剂、环孢酶素A、更生霉素、雷帕霉素、 环孢酶素C、 布雷菲德菌素A、 depsidomycin、 KanglemycinC、 spergualin、 cammunomicin、 demethomycin、 tetranactin、 stevastelins、 myriocin、 gllooxin中的任意一种的混合禾口 1%-99% 的药物载体组成;其中，药物混合中的任意一种抗氧化药物的含量应占药物总比重的1%-99%。
5. 如权利要求1所述的可缓解术后血管再狭窄和减少自由基损伤而涂敷在球囊导管中气囊表 面的药物涂层，所述药物涂层可以由1%-9鄉的抗氧化药物超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、辅醜qio、谷胱甘肽过氧化物酶、番茄红素、还原型谷胱甘肽、维生素e、 e-胡萝卜素、维生素C、 丁基羟基茴香醚(BHA)、 二丁基羟基甲苯(BHT)和锌、硒、铬、锰微量元素中的任意几种与阿司匹林、肝素、水蛭素、抗血小板GPIIb/nia受体拮抗剂、氯吡格雷、水仙碱、紫杉醇、血管肽、皮质激素、钙离子拮抗剂、环孢酶素A、更生霉素、雷帕霉素、环孢酶素C、布雷菲德菌素A、 d印sidomycin、 KanglemycinC、 spergualin、 cammunomicin、 demethomycin、tetranactin、 stevastelins、 myriocin、 gllooxin中的任意一种的混合和1%-99%的药物载体组成；其中，药物混合中的任意一种抗氧化药物的含量应占药物总比重的1%-99%。
6. 如权利要求l、 2、 3、 4、 5所述的可缓解术后血管再狭窄和减少自由基损伤而涂敷在球囊 导管中气囊表面的药物涂层，其特征在于，所述的药物载体可以是聚三亚甲基碳酸酯与多聚 乳酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明胶蛋白、聚氨酯、聚磷酸酯或聚羟基乙酸酯之间 的共聚物或共混物中的任意一种；或者可以是聚乙烯醋酸乙烯酯与聚甲基丙烯酸甲酯、海藻 酸钠、白明胶、阿拉伯胶或聚甲基丙烯酸丁酯之间的共聚物或共混物中的任意一种，其共聚 或共混比例均在1%:99%—99%:1%范围内。
7. 如权利要求1所述的可缓解术后血管再狭窄和减少自由基损伤而涂敷在球囊导管中气囊表 面的药物涂层，其制备方法如下将药物载体溶于溶剂中，加入药物进行搅拌，待充分溶解 和过滤后，均匀涂敷在球囊导管中气囊表面上，并在惰性气体中挥发溶剂，之后于真空条件 下干燥12小时，再经环氧乙烷灭菌消毒。
8. 如权利要求1所述的可缓解术后血管再狭窄和减少自由基损伤而涂敷在球囊导管中气囊表 面的药物涂层，另一种制备方法如下将药物载体溶于溶剂中，加入抗血管再狭窄类药物进 行搅拌，待充分溶解和过滤后，均匀涂敷在球囊导管中气囊表面上，并在惰性气体中挥发溶 剂；将药物载体溶于溶剂中，然后加入抗氧化物药物迸行搅拌，待充分溶解和过滤后，再次 均匀涂敷在球囊导管中气囊表面上，并在惰性气体中挥发溶剂，之后于真空条件下干燥12小 时，再经环氧乙垸灭菌消毒。
9. 如权利要求7或8所述的可缓解术后血管再狭窄和减少自由基损伤而涂敷在球囊导管中气 囊表面的药物涂层的制备方法，其特征在于，所述的溶剂采用甲醇、乙醇、乳酸钠、乙腈、 异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙脂、二氯甲烷、三氯甲垸或纯化水中的任意一种；所述的 惰性气体可使用氮气、氦气或化学元素周期表中的其它惰性气体的任意一种。
10. 如权利要求1所述的可缓解术后血管再狭窄和减少自由基损伤而涂敷在球囊导管中气囊 表面的药物涂层，其特征在于，所述的药物涂层厚度在0.1—50微米之间，每付气囊的载药 量在10—1000微克之间；所述的抗氧化药物的释药周期为1秒至1小时。
全文摘要
本发明涉及医疗器械领域，特别涉及一种可缓解术后血管再狭窄和减少自由基损伤而涂敷在球囊导管中气囊表面的药物涂层。该药物涂层是由1％-99％的药物和1％-99％药物载体组成，所述的药物可选择单种抗氧化药物、多种抗氧化药物的混合、单种或多种抗氧化药物与抗血管再狭窄类药物组合的混合。并且采用混合或分层涂敷方法将药物均匀地涂敷在气囊的表面上，通过局部用药，可有效地缓解和降低因心肌缺血再灌注后自由基对人体细胞和组织的损伤而最终实现治疗心功能障碍。
文档编号A61L31/08GK101264347SQ20071015041
公开日2008年9月17日 申请日期2007年11月27日 优先权日2007年11月27日
发明者刘泊志, 张志刚, 王闻宇 申请人:天津百畅医疗器械科技有限公司