专利名称：N末端取代的生长素释放肽类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及刺激患者(例如哺乳动物如人类)胃肠蠕动的方法。该方法包括给予所述罹患胃肠蠕动障碍或处于该风险的受试者治疗上有效量的根据上述通式的一或多种化合物，更优选根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ IDNO6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物的步骤。
一方面，本发明提供治疗胃肠蠕动障碍病症的方法，通过给予治疗有效量的适于减弱此种胃肠病症的生长素释放肽肽类似物或其前药，其中所述类似物或前药包括根据上述通式的一或多种化合物，更优选根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。本发明的方法用于促进患者(例如哺乳动物如人类)胃和胃肠蠕动，并且如此，用于治疗因改善的胃和胃肠蠕动而获益的病症，例如胃食管反流病(GERD)、肠易激惹综合症(IBS)、便秘、肠梗阻、呕吐、胃轻瘫、结肠假性梗阻等。
另一方面，本发明提供用于促进患者(例如哺乳动物如人类)胃和胃肠蠕动的方法，通过给予治疗有效量的根据上述通式的一或多种化合物，更优选给予根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物，其中胃蠕动障碍或肠梗阻与给予阿片剂(例如但不限于吗啡)有关。
另一方面，本发明提供治疗肠梗阻、胃轻瘫或呕吐的方法，通过给予治疗有效量的适于减弱肠梗阻、呕吐或胃轻瘫的根据上述通式的一或多种化合物，更优选给予根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。又另一方面，由本发明方法治疗的病症是肠梗阻，例如手术后肠梗阻并且该手术可能是胃肠手术如腹部手术。手术后的肠梗阻可能发生于肠道的任何部位，例如，胃、小肠或大肠。手术后的肠梗阻可能伴有吗啡的存在。另一方面，肠梗阻由除胃肠手术以外的因素所造成并且可发生于肠道的任何部位，例如，胃、小肠或大肠。本发明的又另一方面，由本发明方法治疗的病症是呕吐，例如与给予抗癌化疗剂、怀孕、贪食症或厌食症相关或由给予抗癌化学治疗剂、怀孕、贪食症或厌食症引起的呕吐。又另一方面，由本发明方法治疗的病症是胃轻瘫。例如糖尿病胃轻瘫。所述糖尿病可为I型或II型糖尿病。
另一方面，本发明提供对患者进行手术的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的根据上述通式的一或多种化合物，更优选根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。就在前述的实施方式中，进行手术的方法包括确定需要所述手术的患者。
进行手术的方法的一个实施方式中，该手术可直接或间接操作胃肠道。可获益于本发明方法的手术类型包括但不限于剖腹手术、移植手术、对泌尿生殖系统的手术、对淋巴系统的手术、对呼吸系统的手术和治疗腹腔内任何器官或组织癌症的手术。可以在手术前、手术期间或手术后或其任何组合给予用于参与进行手术方法的化合物，所述化合物为根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO6)中的一或多种，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。
另一方面，本发明提供对需要预防手术后肠梗阻的患者进行预防的方法，其包括在手术前、手术期间或手术后或以其任何组合方式向所述患者给予治疗有效量的根据上述通式的一或多种化合物，更优选根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。
另一方面，本发明提供对需要预防反流病、呕吐、胃轻瘫、肠易激惹综合症、便秘、或结肠假性梗阻的患者进行预防的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的根据上述通式的一或多种化合物，更优选根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。呕吐可能与抗癌化疗剂治疗、怀孕、贪食症或厌食症相关。该胃轻瘫可能与糖尿病相关；所述糖尿病可为I型或II型糖尿病。
根据上述通式(I)的化合物的第二最优选组(通篇称作第5组化合物)，由根据下述通式的化合物组成 (Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO1) (1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO1) (Ac-Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO8)和 (Ac-1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQID NO8) 或其药学可接受盐。
一方面，优选的化合物是Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO1)或其药学可接受盐。另一方面，优选的化合物是(1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ IDNO1)或其药学可接受盐。另一方面，优选的化合物是(Ac-Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO8)或其药学可接受盐。另一方面，优选的化合物是(Ac-1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO8)或其药学可接受盐。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包括有效量的上述通式的化合物，更优选根据如本文上面所定义的第5组化合物，或其药学可接受盐，和其药学可接受载体或稀释剂。
一方面，本发明提供筛选能够结合GHS受体的化合物的方法，包括测量化合物影响如本文上面所定义的第5组化合物或其药学可接受盐与受体、受体片段、包括该受体片段的多肽或多肽的衍生物结合的能力。
另一方面，本发明提供在需要的受试者中引起来自生长素释放肽受体应答的方法，其包括给予该受试者治疗有效量的根据如本文上面所定义的第5组生长素释放肽抗拮剂类似物化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。
另一方面，本发明提供在受试者中实现有益效果的方法，包括给予该受试者有效量的根据如本文上面所定义，第5组的生长素释放肽类似物化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物，其中有效量对于产生有助于治愈或降低疾病或紊乱严重性或降低疾病或紊乱发作或严重性的可能性的有益效果是有效的。一方面，该有益效果帮助治愈或降低疾病或紊乱的严重性或降低疾病或紊乱发作或严重性的可能性。
GH分泌的过于丰富在临床上造成多种疾病和/或病症。本发明另一方面的特征为在需要的受试者中抑制GH分泌的方法，包括给予有效量的根据如本文上面所定义第5组的一或多种化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物，其中所述有效量是至少足以产生GH分泌可检测的减少的量，并且优选足以在患者中实现有益效果的量。
也可以使用如本文上面所定义第5组的生长素释放肽抗拮剂化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物以在患者中实现有益效果。前述紧邻的方法的优选方法是其中所述GH分泌的抑制表明促进体重减轻和/或食欲减少、保持理想体重、扭转肥胖症、治疗糖尿病及其并发症，例如视网膜病变、和/或改善心血管紊乱。过重是不同疾病的成因，该疾病包括但不限于高血压、糖尿病、血脂异常、心血管疾病、胆结石形成、骨关节炎、普-威综合症和/或某些形式的癌症。已经证明了当对于此类疾病进行所开出处方的部分治疗时，体重减轻减少此类疾病的可能性。
另一方面，本发明提供在需要抑制生长激素分泌的受试者中进行抑制的方法，包括给予受试者有效量的根据如本文上面所定义的第5组生长素释放肽类似物化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物的步骤，其中所述有效量是至少足以产生生长激素分泌可检测的减少的量。
前述紧邻方面的一方面，生长激素分泌的抑制指示用于治疗特征为过量生长激素分泌的疾病或病症，用于促进过重体重的减轻，用于促进食欲减少，用于促进体重保持，用于治疗肥胖症，用于治疗糖尿病，用于治疗糖尿病的并发症(包括视网膜病变)，或用于治疗心血管紊乱。另一方面，过重是包括高血压、糖尿病、血脂异常、心血管疾病、胆结石、骨关节炎和癌症的疾病或病症的成因。预期体重减轻的促进将降低此类疾病或病症的可能性。另一方面，促进体重减轻包括所述疾病或病症治疗的至少一部分。另一方面，过重是由于普-威综合症。又另一方面，治疗肥胖症。
可通过任何可接受的医学手段将有效量的一或多种根据及适合用于实践本发明任何方面的生长素释放肽类似物化合物及其组合物给予需要其的受试者，所述手段包括但不限于静脉、皮下或口服方法，或缓释制剂的植入。
从本文提供的包括不同实施例的其他说明可显见本发明的其他特征和优点。提供的实施例说明用于实践本发明的不同组分和方法学。该实施例不限制所主张的发明。基于本发明公开内容，熟练技术人员可以鉴别并使用可用于实践本发明的其他组分和方法学。
发明详细说明 本发明的特征为抗蛋白质水解但在GHS受体处促进(即，激动剂)或抑制(即，抗拮剂)生长素释放肽活性的生长素释放肽类似物。如上面详述，本发明的类似物用于治疗受试者的多种疾病。
如本文所使用，“受试者”指哺乳动物或非哺乳动物，包括例如而不限于人、大鼠、小鼠或家畜。提到受试者并不必然意味着存在疾病或紊乱。术语“受试者”包括例如作为实验部分的正在剂量给予生长素释放肽类似物的哺乳动物或非哺乳动物，正在治疗以帮助减轻疾病或紊乱的哺乳动物或非哺乳动物，和正预防性地治疗以延迟或预防疾病或紊乱发作的哺乳动物或非哺乳动物。
不论配制或给药途径，本发明化合物或组合物的“治疗可接受量”是引起受试者中期望的生物反应的量。治疗量的生物效果可在生物体的许多水平上发生并测量。例如，该治疗量的生物效果可在细胞水平发生并通过测量与生长素释放肽和/或生长素释放肽类似物结合的受体的反应而测量，或者该治疗量的生物效果可在系统水平发生并测量，例如影响循环系统生长激素水平的增加/减少。该治疗量的生物效果可在生物体水平发生并测量，例如患者症状或者疾病或病症的发展的减轻。不论配制或给药途径，治疗可接受量的本发明化合物或组合物可造成受试者一或多种生物反应。在体外系统进行检测本发明化合物或组合物的情况下，化合物或组合物的治疗可接受量可视为在所选体外系统中给出可测量反应的量。
本文所述的生长素释放肽激动剂和抗拮剂，例如第1、2、3、4和/或5组中的那些可用于增加、减少和/或保持需要其的受试者的体重。通常测量体重并用体重来确定身体质量指数(“BMI”)。通过计算体重(kg)除以身高(m)的平方来确定受试者的BMI值。本领域众所周知BMI“正常”范围为19-22。身体质量指数落在“正常”范围之下的那些个体更易感疾病并且某些有益的医学治疗如化学治疗对于具有低于正常的BMI的个体不太有效。
如本文所使用，肥胖受试者或哺乳动物的特征为具有比所述受试者正常体重高近20％、近25％、近30％或更高的体重。可通过在早先一个时间点(例如当生长素释放肽水平为正常时)比较受试者的体重来确定正常体重，或者通过与类似年龄和/或病症的其他受试者的平均值比较受试者的生长素释放肽水平而确定。
如本文所使用，过重受试者或哺乳动物的特征为具有比所述受试者正常体重高近5％至高近20％的体重。可通过在早先一个时间点(例如当生长素释放肽水平为正常时)比较受试者的体重来确定正常体重，或者通过与类似年龄和/或病症的其他受试者的平均值比较受试者的生长素释放肽水平而确定。
如本文所使用，正常受试者或哺乳动物的特征为具有比所述受试者正常体重高出近5％至低于近5％的体重。可通过在早先一个时间点(例如当生长素释放肽水平为正常时)比较受试者的体重来确定正常体重，或者通过与类似年龄和/或病症的其他受试者的平均值比较受试者的生长素释放肽水平而确定。正常体重受试者可具有近19-22范围的BMI。
如本文所使用，清瘦受试者或哺乳动物的特征为具有比所述受试者正常体重低近5％至30％或者甚至低50％的体重。可通过在早先一时间点(例如当生长素释放肽水平为正常时)比较受试者的体重来确定正常体重，或者通过与类似年龄和/或病症的其他受试者的平均值比较受试者的生长素释放肽水平而确定。
如本文所使用，术语“治疗”和“进行治疗”包括减轻、治愈和预防性治疗。
如本文所使用，“可测量的”指生物效果是可重复的并且与检测方法的基线变化显著不同。
如本文所使用，“蛋白水解”指通过由蛋白水解的细胞酶(称作蛋白酶)水解肽键而对肽的直接降解(即，切割)。
除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。此外，本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他文献通过引用合并入本文。
本发明化合物中存在的某些氨基酸可以且在本文中表示如下 命名和缩写 符号 含义 Abuα-氨基丁酸 Acc1-氨基-1-环(C3-C9)烷基羧酸 A3c 1-氨基-1-环丙烷羧酸 A4c 1-氨基-1-环丁烷羧酸 A5c 1-氨基-1-环戊烷羧酸 A6c 1-氨基-1-环己烷羧酸 Act 表示结构
Aib α-氨基异丁酸 Aic 2-氨基茚满-2-羧酸 Ala或A 丙氨酸 β-Ala β-丙氨酸 Apc 表示结构
Arg或R 精氨酸 hArg 高精氨酸 Asn或N 天冬酰胺 Asp或D 天冬氨酸 Ava 5-氨基-正戊酸 Cha β-环己基丙氨酸 Cys或C 半胱氨酸 hCys 高同型半胱氨酸 Dab 2，4-二氨基丁酸 Dap 2，3-二氨基丙酸 Dhp 3，4-脱氢脯氨酸 Dmt 5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸 2-Fua β-(2-呋喃)-丙氨酸 Gln或Q谷氨酰胺 Glu或E谷氨酸 Gly或G甘氨酸 His或H组氨酸 3-Hyp 反-3-羟基-L-脯氨酸，即(2S，3S)-3-羟基吡咯烷-2-羧 酸 4-Hyp 4-羟脯氨酸，即(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸 Ile或I异亮氨酸 Inc 二氢吲哚-2-羧酸 Inp 六氢异烟酸 Ktp 4-酮脯氨酸 Leu或L亮氨酸 hLeu 高亮氨酸 Lys或K赖氨酸 Met或M甲硫氨酸 1-Nal β-(1-萘基)-L-丙氨酸 2-Nal β-(2-萘基)-L-丙氨酸 Nle 正亮氨酸 Nva 正缬氨酸 Oic 八氢吲哚-2-羧酸 Orn 鸟氨酸 2-Pal β-(2-吡啶)丙氨酸 3-Pal β-(3-吡啶)丙氨酸 4-Pal β-(4-吡啶)丙氨酸 Phe或F苯丙氨酸 hPhe 高苯丙氨酸 Pip 哌啶酸 Pro或P脯氨酸 Ser或S丝氨酸 Taz β-(4-噻唑)丙氨酸，即
2-Thi β-(2-噻吩)丙氨酸 3-Thi β-(3-噻吩)丙氨酸 Thp 4-氨基-4-羧基四氢吡喃 Thr或T苏氨酸 Thz 噻唑烷-4-羧酸 Tic 1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸 Tle 叔-亮氨酸 Trp或W色氨酸 Tyr或Y酪氨酸 Val或V缬氨酸 当氨基酸具有同分异构型时，除非另有明确说明，否则表示的是氨基酸的L型。
用于定义肽的命名是本领域通常使用的，其中N末端氨基出现在左侧而C末端羧基出现在右侧，即，代表-NH-CI(R’)-CO-的结构，其中R和R’独立地，各为氢或氨基酸侧链(例如，对于Ala，R＝CH3而R’＝H)，或者R和R’可相连以形成环体系。对于N末端氨基酸，缩写代表结构
或者当N末端氨基酸是六氢异烟酸(Inp)时，该缩写代表结构
本发明的肽在此也以另一形式表示，例如(Aib2)人生长素释放肽(1-28)-NH2，其中天然序列的取代氨基酸置于第一组括号内(例如，在人生长素释放肽中Aib2取代Ser2)。第二组括号内的数字指存在于肽中的氨基酸数(例如，人生长素释放肽(1-18)指人类生长素释放肽肽序列的1-18位氨基酸)。例如，(Aib2)人生长素释放肽(1-28)-NH2中指定的“NH2”表明肽的C末端被酰胺化。(Aib2)人生长素释放肽(1-28)或者(Aib2)人生长素释放肽(1-28)-OH表明C末端是游离酸。在“生长素释放肽”之前插入小写字母以表明其来源或起源，即“h”表明该生长素释放肽是在人类中发现的生长素释放肽的同系物。
除非另有说明，以L-对映体提供那些具有手性中心的氨基酸。提及的“其衍生物”指经修饰的氨基酸，例如相应的D-氨基酸、N-烷基-氨基酸、β-氨基酸或标记的氨基酸。
如本文所使用，Acc包括选自1-氨基-1-环丙烷羧酸(A3c)；1-氨基-1-环丁烷羧酸(A4c)；1-氨基-1-环戊烷羧酸(A5c)；1-氨基-1-环己烷羧酸(A6c)；1-氨基-1-环庚烷羧酸(A7c)；1-氨基-1-环辛烷羧酸(A8c)和1-氨基-1-环壬烷羧酸(A9c)的氨基酸。
“酰基”指R″-C(O)-，其中R″是H、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、芳基、烷基芳基或取代的烷基芳基。
“烷基”指含有一或多个碳原子的烃基，其中如果存在多个碳原子则通过单键连接。该烷烃基可以是直链的或含有一或多个支链或环形基团的。
“取代的烷基”指其中烃基的一或多个氢原子由一或多个取代基所取替的烷基，该取代基选自卤素(即，氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、由1-6个卤素取代的-C1-20烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和-(CH2)0-20-COOH。不同实施方式中，存在1、2、3或4个取代基。-(CH2)0-20-COOH的存在导致烷基酸的产生。含有-(CH2)0-20-COOH或由-(CH2)0-20-COOH组成的烷基酸的实例包括但不限于2-降莰烷乙酸、叔丁酸和3-环戊基丙酸。
“杂烷基”指其中烃基中的一或多个碳原子由一或多个下述基团所取替的烷基氨基、酰氨基、-O-、-S-或羰基。不同实施方式中，存在1或2个杂原子。
“取代的杂烷基”指其中烃基的一或多个氢原子由一或多个取代基所代替的杂烷基，该取代基选自卤素(即，氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、由1-6个卤素取代的-C1-20烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和-(CH2)0-20-COOH。不同实施方式中，存在1、2、3或4个取代基。
“烯基”指由两或多个碳组成的烃基，其中存在一或多个碳-碳双键。烯烃基可为直链的或含有一或多个支链或环基团的。
“取代的烯基”指其中一或多个氢由一或多个取代基所代替的烯基，该取代基选自卤素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、由1-6个卤素取代的-C1-20烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和-CH2)0-20-COOH。不同实施方式中，存在1、2、3或4个取代基。
“芳基”指任选含有至少一个具有共轭π-电子系，含有至多两个共轭或稠环系的芳香基团。芳基，包括但不限于羧基芳基、杂环芳基和联芳基基团。优选地，芳基是5或6元环。对于杂环芳基的优选原子是一或多个硫、氧和/或氮原子。芳基的实例包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、吲哚、喹啉、2-咪唑和9-蒽。芳基取代基选自-C1-20烷基、-C1-20烷氧基、卤素(即，氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NO2、由1-5个卤素取代的-C1-20烷基、-CF3、-OCF3和-(CH2)0-20-COOH。不同实施方式中，芳基含有0、1、2、3或4个取代基。
术语“卤代”包含氟、氯、溴和碘。
术语“(C1-C12)烃部分”包含烷基、烯基和炔基，并且在烯基和炔基的情况下是C2-C12。
“烷基芳基”指与“芳基”相连的“烷基”。
Glu(NH-己基)指
Ser(正辛酰基)或Ser(C(O)-庚基)指
N末端氨基酸Inp和Apc的结构 Inp
1-Apc
4-Apc
本发明包括非对应异构体以及它们的消旋及溶解的对映体的纯形式。生长素释放肽类似物可以含有D-氨基酸、L-氨基酸或其任何组合。优选地，生长素释放肽类似物中存在的氨基酸是L-对映体。
优选的本发明类似物的衍生物包括D-氨基酸、N-烷基-氨基酸、β-氨基酸和/或一或多种标记的氨基酸(包括D-氨基酸、N-烷基-氨基酸或β-氨基酸的标记形式)。标记的衍生物表示具有可检测标记的氨基酸或氨基酸衍生物的改动。可检测标记的实例包括发光的、酶的和放射性标记。标记类型以及标记位置都可以影响类似物活性。应选择并定位标记以便基本上不改变生长素释放肽类似物对GHS受体的活性。可以使用测量生长素释放肽活性和/或结合的测定来确定具体标记和位置对生长素释放肽活性的影响。
与C末端羧基共价结合的保护基团在体内条件下降低羧基末端的反应性。羧基末端保护基团优选连接至最后一个氨基酸的α-羰基上。优选的羧基末端保护基团包括酰胺、甲基酰胺和乙基酰胺。
本文使用的某些其它缩写如下所定义 命名和缩写
合成的方法 可以使用本文实施例中公开的技术以及本领域公知的技术来生产本发明的化合物。例如，可以化学或生化合成及修饰生长素释放肽类似物的多肽区。Ausubel，Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley，1987-1998和Sambrook等人，在Molecular Cloning，A LaboratoryManual，第二版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989中提供了涉及将核酸导入细胞并表达核酸的生化合成技术的实例。用于化学合成多肽的技术也是本领域公知的(Vincent，Peptide and Protein Drug Delivery，New York，N.Y.，Dekker，1990)。例如，可以通过标准固相肽合成来制备本发明的肽(Stewart，J.M.等人，Solid Phase Synthesis，Pierce ChemicalCo.，第二版，1984)。
可通过本领域已知的标准方法将上述通式的取代基R2连接到N末端氨基酸的自由胺上。例如，可使用还原烷基化来连接烷基，例如(C1-C30)烷基。也可使用还原烷基化来连接羟烷基，例如(C1-C30)羟烷基，其中自由羟基由叔丁酯所保护。通过将完全树脂与3摩尔当量的二氯甲烷中的游离酸和二异丙基碳二亚胺混合1h，通过偶联游离酸(例如E1COOH)可将酰基(例如COE1)连接至N末端氨基酸的游离胺上。如果游离酸含有自由羟基，例如p-羟基苯丙酸，那么应当用额外的3摩尔当量HOBT进行偶联。
当R1是NH-X2-CH2-CONH2，(即，Z0＝CONH2)，由偶联至Rink酰胺-MBHA树脂(获自
，San Diego，CA的酰胺-4-甲基二苯甲基胺)的Fmoc-HN-X2-CH2-COOH来起始肽的合成。如果R1是NH-X2-CH2-COOH(即，Z0-COOH)，由偶联至Wang树脂的Fmoc-HN-X2-CH2-COOH来起始肽的合成。
含有A5c、A6c和/或Aib的本发明生长素释放肽类似物的合成中，对于这些残基和紧接其之后的残基的偶联时间是2小时。
下面提供的实施例进一步说明本发明的不同特征。该实施例也说明用于实践本发明的有用的方法学。这些实施例不限制所主张的发明。
实施例2(Ac-1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO8) 使用芴甲氧羰基(Fmoc)化学品在433A肽合成仪(获自Applied
，Foster City，CA，U.S.A.)上合成侧链保护的Fmoc-(Aib2，10，Glu3)人生长素释放肽(2-28)-Rink酰胺-MBHA树脂。使用0.64mmol/g带取代的Rink酰胺-4-甲基二苯甲基胺(MBHA)树脂(获自
，San Diego，CA，U.S.A.)。所用Fmoc氨基酸(获自
，San Jose，CA，U.S.A.)为Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH和Fmoc-Val-OH。此外，在A3使用Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)-OH(获自
，San Diego，CA，U.S.A.)。以0.1mmol规模进行合成。通过用在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的20％的哌啶处理30分钟来除去Fmoc基团。每个偶联步骤中，首先用2mLNMP中的0.45M 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，2，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐/1-羟基-苯并三唑(HBTU/HOBT)溶液预活化Fmoc氨基酸(3eq，0.3mmol)。为了活化氨基酸酯，加入1mL二异丙基乙胺(DIEA)和1mL NMP。对ABI 433A肽合成仪设定程序来进行下面反应 (1)用NMP洗涤； (2)用在NMP中的20％哌啶处理30分钟，除去Fmoc保护基团； (3)用NMP洗涤；和 (4)与预活化的Fmoc氨基酸偶联1-3小时。
根据标题肽序列依次偶联该树脂。肽链组装后，使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)彻底洗涤该树脂。
在433A上组装肽链结束时，将肽树脂转移至摇床上的反应容器中并用25％Pip/DMF除去Fmoc，持续30分钟。用DMF洗涤树脂。使用TFFH(四甲基氟代脲六氟磷酸酯，获自Perceptive
，Warrington，U.K，0.4mmol)、HOAt(0.4mmol)、DMAP(二甲基氨基吡啶，0.1g)和DIEA(1.2mmol)偶联Fmoc-Apc-OH(0.4mmol)一个4小时循环然后再过夜。
按上述除去Fmoc基团并且使用DMF中的Ac2O(乙酸酐，5mmol)和DIEA(5mmol)对肽加帽30分钟。使用DCM中的2×3％TFA进行10分钟循环，从Glu3除去PhiPr基团。使用DCM中的Boc2O(0.8mmol)和DIEA(0.8mmol)过夜替代从Lys侧链部分除去的Boc。然后用PyAOP(7-氮杂苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷)鏻-六氟磷酸盐，获自Applied
，Foster City，CA，U.S.A.，0.6mmol)、HOAt(0.6mmol)、DMAP(0.1g)和DIEA(1.8mmol)进行10分钟循环来处理该树脂，之后加入己基-NH2，即己胺(获自Sigma-Aldrich
，St.Louis，MO，U.S.A.，2.0mmol)并且对生成的树脂持续过夜振荡。
为了切割该标题肽，用TFA、H2O和三异丙基硅烷(TIS)(9.5mL/0.85mL/0.86mL)混合物处理该树脂4小时。滤出该树脂并且将过滤物倒入200mL醚中。通过离心收集沉淀。在乙腈和水的混合物中溶解此粗产物并且在使用C18 DYNAMAX-100 A0柱(4×43cm)(获自
，WalnutCreek，CA，U.S.A.)的反向制备型HPLC系统中纯化。使用92％A∶8％B至72％A∶28％B的线性梯度洗脱该柱近1小时，其中A是水中的0.1％TFA而B是乙腈中的0.1％TFA。通过分析性HPLC检测级分、收集含有纯产物的那些级分、冷冻至干燥以得到1.5mg(0.5％)白色固体产物。使用HPLC检测纯度并发现其为约97.5％。电喷雾离子阱质谱(ESI-MS)分析得到分子量为3435.1(与计算的分子量3434.5一致)。
实施例4(1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO1) 使用芴甲氧羰基(Fmoc)化学品在433A肽合成仪(获自Applied
，Foster City，CA，U.S.A.)上合成侧链保护的Fmoc-(Aib2，10，Glu3)人生长素释放肽(2-28)-Rink酰胺-MBHA树脂。使用0.64mmol/g带取代的Rink酰胺-4-甲基二苯甲基胺(MBHA)树脂(获自
，San Diego，CA，U.S.A.)。所用Fmoc氨基酸(获自
，San Jose，CA，U.S.A.)为Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH和Fmoc-Val-OH。此外，在A3使用Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)-OH(获自
，San Diego，CA，U.S.A.)。以0.1mmol规模进行合成。通过用在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的20％哌啶处理30分钟循环来除去Fmoc基团。每个偶联步骤中，首先在2mLNMP中的0.45M 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，2，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐/1-羟基-苯并三唑(HBTU/HOBT)溶液中预活化Fmoc氨基酸(3eq，0.3mmol)。为了活化氨基酸酯，向树脂加入1mL二异丙基乙胺(DIEA)和1mL NMP。对ABI 433A肽合成仪设置程序来进行下面反应 (1)用NMP洗涤； (2)用在NMP中的20％哌啶处理30分钟，除去Fmoc保护基团； (3)用NMP洗涤；和 (4)与预活化的Fmoc氨基酸偶联1-4小时。根据标题肽序列依次的偶联该树脂。肽链组装后，使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)彻底洗涤该树脂。
在433A上组装肽链结束时，将肽树脂转移至摇床上的反应容器中并在25％Pip/DMF溶液中浸泡近30分钟而除去Fmoc。此后用DMF洗涤树脂。使用TFFH(四甲基氟代脲六氟磷酸酯，获自Perceptive
，Warrington，U.K，0.4mmol)、HOAt(0.4mmol)、DMAP(二甲基氨基吡啶，0.1g)和DIEA(1.2mmol)偶联Fmoc-Apc-OH(0.4mmol)一个4小时循环然后再次过夜。
按上述除去Fmoc基团。使用DCM中的3％TFA从Glu3除去PhiPr基团，两个循环每个循环10分钟。使用DCM中的Boc2O(0.8mmol)和DIEA(0.8mmol)来过夜替代反应过程中从Lys侧链部分除去的Boc。用PyAOP(7-氮杂苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷)鏻-六氟磷酸盐，获自Applied
，Foster City，CA，U.S.A.，0.6mmol)、HOAt(0.6mmol)、DMAP(0.1g)和DIEA(1.8mmol)处理该树脂10分钟，之后加入己基-NH2，即己胺(获自Sigma-Aldrich
，St.Louis，MO，U.S.A.，2.0mmol)并且过夜振荡树脂溶液。
通过用TFA、H2O和三异丙基硅烷(TIS)(9.5mL/0.85mL/0.8mL)混合物处理树脂近4小时而从树脂切割标题肽。滤出树脂并且将过滤物倒入200mL醚中。通过离心收集沉淀。在乙腈和水的混合物中溶解此粗产物并且在使用C18DYNAMAX-100A0柱(4×43cm)(获自
，WalnutCreek，CA，U.S.A.)的反向制备型HPLC系统中纯化。使用92％A∶8％B至72％A∶28％B的线性梯度洗脱该柱近1小时，其中A是水中的0.1％TFA而B是乙腈中的0.1％TFA。通过分析性HPLC检测级分、收集含有纯产物的那些级分、冷冻至干燥以得到4.6mg(1.4％)白色固体。使用HPLC检测纯度并发现其为约99.8％。电喷雾离子阱质谱(ESI-MS)分析得到分子量为3393.5(与计算的分子量3393.1一致)。
实施例11(Inp1，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ IDNO6) 使用芴甲氧羰基(Fmoc)化学品在型号433A肽合成仪(获自Applied
，Foster City，CA，U.S.A.)上合成侧链保护的Fmoc-(Ser17)人生长素释放肽(2-28)-Rink酰胺-MBHA树脂。使用0.64mmol/g带取代的Rink酰胺-4-甲基二苯甲基胺(MBHA)树脂(获自
，San Diego，CA，U.S.A.)。所用Fmoc氨基酸(获自
，San Jose，CA，U.S.A.)为Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH和Fmoc-Val-OH。此外，在A3和A17使用Fmoc-Ser(Trt)-OH(也获自
，San Jose，CA，U.S.A.)。以0.2mmol规模进行合成。通过用在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的20％哌啶处理30分钟来除去Fmoc基团。每个偶联步骤中，首先在2mL NMP中的0.45M2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，2，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐/1-羟基-苯并三唑(HBTU/HOBT)溶液中预活化Fmoc氨基酸(3eq，0.3mmol)。为了活化氨基酸酯，加入1mL二异丙基乙胺(DIEA)和1mL NMP。对ABI 433A肽合成仪设置程序来进行下面反应 (1)用NMP洗涤； (2)用在NMP中的20％哌啶处理30分钟，除去Fmoc保护基团； (3)用NMP洗涤；和 (4)与预活化的Fmoc氨基酸偶联1或2小时。
根据标题肽序列依次偶联该树脂。肽链组装后，使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)彻底洗涤该树脂。
在433A上组装肽链结束时，将肽树脂转移至摇床上的反应容器中并使用25％Pip/DMF溶液，持续30分钟循环而除去Fmoc。用DMF洗涤树脂。使用TFFH(四甲基氟代脲六氟磷酸酯，获自Perceptive
，Warrington，U.K，1.0mmol)、HOAt(1.0mmol)、DMAP(二甲基氨基吡啶，0.1g)和DIEA(3.0mmol)偶联Fmoc-Inp-OH(1.0mmol)一次，过夜。
使用DCM中的3％TFA从Ser3和Ser17除去Trt基团，两个循环每个循环持续近10分钟。使用DCM中的Boc2O(0.8mmol)和DIEA(0.8mmol)过夜替代从如上所示的Lys侧链部分除去的Boc。过夜使用DCM中的DIC(5mmol)、DMAP(0.2mg)和DIEA(5mmol)将辛酸(10mmol)偶联至Ser3和Ser17侧链。
通过在25％Pip/DMF中浸泡30分钟而除去末端Fmoc。然后用DMF洗涤该树脂。使用TFA、H2O和三异丙基硅烷(TIS)(9.5mL/0.85mL/0.8mL)混合物从树脂上切割标题肽近4小时。滤出该树脂并且将过滤物倒入200mL醚中。通过离心收集沉淀。在乙腈和水的混合物中溶解此粗产物并且在使用C18 DYNAMAX-100 A0柱(4×43cm)(获自
，WalnutCreek，CA，U.S.A.)的反向制备型HPLC系统中纯化。使用85％A∶15％B至55％A∶45％B的线性梯度洗脱该柱近1小时，其中A是水中的0.1％TFA而B是乙腈中的0.1％TFA。通过分析性HPLC检测级分、收集含有纯产物的那些级分、冷冻至干燥以得到41.7mg(5.9％)白色固体产物。使用HPLC检测纯度并发现其为约96.6％。电喷雾离子阱质谱(ESI-MS)分析得到分子量为3507.4(与计算的分子量3508.16一致)。
使用与上文公开大体类似的那些合成过程，本领域技术人员可以制备本发明下述肽 实施例1(Ac-Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO8) 实施例2(Ac-1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO8) 实施例3(Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO1) 实施例4(1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO1) 实施例5(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO2) 实施例6(Inp1，Aib2)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO2) 实施例7(Inp1，Aib2，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO3) 实施例8(Inp1，Aib2，10)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO4) 实施例9(Inp1，Aib2，8)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO5) 实施例10(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO6) 实施例11(Inp1，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQID NO6)和 实施例12(Inp1，Aib2，8，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO7) 通过电喷雾离子阱质谱(ESI-MS)分析上面列举的优选实施方式的选择来确定分子量。下示表1记录了此检测期间收集的数据。使用HPLC检测也提供了每种所选化合物的纯度。
表1-所选化合物的分子量和纯度 使用本领域技术人员已知的技术，分析上面列举的优选实施方式的选择以确定稳定性，即大鼠模型中血浆半衰期。下示表2记录了此检验期间收集的数据。
表2-所选化合物的大鼠血浆半衰期 生物活性的确定 本文所述为可以表征并且已用于表征本发明化合物的方法。熟练技术人员知晓并理解可产生结果相当的这些测定的变化。熟练技术人员也应知晓并理解可使用其它测定来产生结果并辨别本文所述的特性。
GHS受体结合确定检测 使用如那些在下面提供的实施例中所述的技术可以确定并且已经确定了本发明化合物对GHS受体的活性。对于IC50，越大表示效力并因此表明需要越小量来实现结合抑制。
可以使用存在于不同环境中的重组产生的GHS受体多肽进行结合检测。该环境包括，例如，含GHS受体多肽的细胞提取物和纯化的细胞提取物，该多肽由重组核酸或天然发生的核酸表达；以及也包括，例如使用通过重组手段或来自导入不同环境中的天然发生核酸所产生的纯化的GHS受体多肽。
GHS受体活性化合物的筛选 使用重组表达受体有助于GHS受体活性化合物的筛选。重组表达的GHS受体提供若干优点，例如在规定的细胞系统中表达该受体的能力以便可以更容易地将GHS受体对化合物的反应与其他受体的反应相区别。例如，GHS受体可以通过表达载体在例如通常不表达该受体的HEK293、COS7和CHO细胞系中表达，其中没有表达受体的相同细胞系可以用作对照。
在提供GHS受体活性的检测中，使用生长素释放肽类似物有助于筛选降低GHS受体活性的化合物。可以测量受试化合物对此活性的影响以鉴定例如变构调节物和抗拮剂。
可以使用不同的技术，如检测GHS受体的胞内构象、G-蛋白偶联的活性和/或胞内信使的变化来测量GHS受体活性。优选地，使用诸如那些测量胞内Ca2+的技术来测量GHS受体活性。本领域已知可以用于测量Ca2+的技术的实例包括使用诸如Fura-2的染料以及使用诸如水母发光蛋白的Ca2+-生物发光敏感的受体蛋白质。使用水母发光蛋白来测量G-蛋白活性的细胞系的实例是HEK293/aeq17(Button，D.等人，Cell Calcium，(1993)，14(9)663-71和Feighner，S.D.等人，Science，(1999)，284(5423)2184-8)。
也可以使用含有与不同的G-蛋白功能性偶联的生长素释放肽结合区的嵌合受体来测量GHS受体活性。嵌合GHS受体含有N-末端胞外结构域、由跨膜区，胞外环区和胞内环区组成的跨膜结构域以及胞内羧基末端。例如，国际专利申请No.PCT/US96/12336[WO97/05252]和美国专利5,264,565提供了用于产生嵌合受体以及测量G-蛋白偶联反应的技术，它们在此通过引用作为参考。
GHS受体活性的刺激 可以使用生长素释放肽类似物来刺激GHS受体活性，其可用于例如研究GHS受体调节和/或GH分泌的作用、鉴定生长素释放肽抗拮剂和/或有利于罹患下述疾病或病症的受试者如GH缺乏状态、减少的肌肉质量和/或骨密度、性功能障碍、不健康的体重、运动技能和/或躯体功能的丧失和/或缺少正常食欲。
增重或增加食欲对于维持易于体重减轻个体(例如患病者或年长者)的理想、健康体重至关重要。体重过轻受试者的体重或食欲的丧失可以导致严重的健康问题。在罹患造成体重减轻和/或缺乏正常食欲的疾病或经历造成体重损失和/或缺乏正常食欲的医学治疗的患者中，所述疾病或病症的治疗效力视患者维持始终如一的体重的能力而定。
相反地，生长素释放肽的抗拮剂在促进必须减重的那些受试者的体重减轻治疗中是有用的。
生物测定-实施例 1.受体结合测定 1A.表达人重组GHS受体的CHO-K1细胞的制备 使用本领域众所周知的聚合酶链式反应(PCR)技术克隆人GH促分泌素受体(hGHS-R或生长素释放肽受体)的cDNA，其中使用人脑RNA为模板(获自
，Palo Alto，CA，U.S.A.)，人GHS-R全长编码序列侧翼的基因特异性引物，(S5′-ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAG-3′和AS5′-TCATGTATTAATACTAGATTCTGTCCA-3′和Advantage 2PCR
(购自
，Palo Alto，CA，U.S.A.)。使用Original TA Cloning
(购自
，Carlsbad，CA，U.S.A.)将PCR产物克隆进pCR2.1载体。将全长人GHS-R亚克隆入哺乳动物表达载体pcDNA 3.1(购自
Carlsbad，CA，U.S.A.)。使用已知的如Wigler，M.等人，Cell，(1977)，11(1)223-32所述的磷酸钙法，将质粒转染入中国仓鼠卵巢细胞系CHO-K1(来自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture
，Rockville，MD，U.S.A.)。通过筛选在补充有10％胎牛血清和1mM丙酮酸钠的含0.8mg/ml G418的RPMI1640培养基(购自
Grand Island，NY，U.S.A.)中克隆环上生长的转染细胞，获得稳定表达人GHS-R的单细胞克隆。
1B.GHS-R结合测定 使用设置为6档，持续约15秒的Brinkman
(
Westbury，NY，U.S.A.)在约20ml冰冷的50mM Tris-HCl中，可以并已经通过同质化上述表达人重组GHS受体的CHO-K1细胞而制得用于放射配体结合研究的膜。将此匀浆通过离心(39,000g/10分钟)洗涤两次并且将最终的沉淀重悬于含2.5mM MgCl2和0.1％牛血清白蛋白(BSA)的约50mM Tris-HCl中。对于所选择的测定，用含0.05ml未标记的竞争性受试肽，以及无该未标记的竞争性受试肽的0.05nM(125I)生长素释放肽(～2000Ci/mmol；Perkin Elmer Life
，Boston，MA，U.S.A.)孵育约0.4ml的若干等份样品。在4℃约60分钟后，用在0.5％聚乙烯亚胺/0.1％BSA中预浸泡的GF/C滤纸(可购自
，Gaithersburg，MD，U.S.A.)快速过滤，将结合的(125I)生长素释放肽与游离的生长素释放肽分离。然后将滤膜用5ml冰冷的50mM Tris-HCl和0.1％BSA的等份样品洗涤3次。用γ射线光谱法(使用购自Wallace
，Gaithersburg，MD，U.S.A的光谱测定仪)计算捕获在滤纸上的所结合的放射性。从总(125I)生长素释放肽结合减去在1000nM生长素释放肽(可购自
，Torrence，CA，U.S.A.)存在下结合的(125I)生长素释放肽来确定特异性结合。
使用上面讨论的受体结合测定对优选实施方式的选择进行检测并且这些化合物的记录于下示表3中。
表3-所选化合物的受体结合Ki值 2.GHS-R功能活性检测 2A.体外GSH受体介导的细胞内iCa2+转移 在25℃，用0.3％EDTA/磷酸盐缓冲的生理盐水溶液孵育来收获上述表达人GSH受体的CHO-K1细胞；然后通过离心洗涤该细胞2次。将洗涤后的细胞在Hank氏缓冲的生理盐水溶液(HBSS)中重悬以装载荧光Ca2+指示剂Fura-2AM。在25℃，将约106细胞/ml的细胞悬浮液与2μMFura-2AM孵育约30分钟。在HBSS中离心2次除去未负载的Fura-2AM，并将最终的悬浮物转移至配备有磁搅拌机械和温控比色皿支架的荧光分光光度计(型号Hitachi
，Tokyo，Japan)中。平衡至37℃后，加入生长素释放肽类似物以测量细胞内Ca2+转移。激发和发射波长分别是340和510nm。测量到Ca2+量的上升表示受试肽的激动剂活性，而测量到Ca2+量的下降(或者无Ca2+)则表示受试肽的抗拮剂活性。
使用这种分析方法，发现实施例1、2、3和4的化合物对生长素释放肽受体展现了抗拮活性。
2B.体内GH释放/抑制 如本领域公知，可检测化合物体内刺激或抑制GH释放的能力(Deghenghi，R.等人，Life Sciences，(1994)，54(18)1321-8和国际专利申请No.PCT/EP01/07929[WO 02/08250])。为了确认化合物刺激体内GH释放的能力，将剂量约300mg/kg的所选化合物皮下注射入10日龄大鼠。注射约15分钟后测量循环中的GH，并与由溶剂对照注射的大鼠中GH水平进行比较。
类似地，可检测所选化合物在体内拮抗生长素释放肽诱导的GH分泌的能力。将300mg/kg剂量的本申请化合物与生长素释放肽一起皮下注射入10日龄大鼠。然后注射约15分钟后测量循环中的GH，并与只注射生长素释放肽的大鼠中GH水平进行比较。
2C.对胃肠蠕动的作用 已经显示生长素释放肽增加罹患胃轻瘫的受试者的胃蠕动和促进胃排空。可以使用下述的测定，检测本发明化合物以确定该化合物在胃排空和肠转移中的作用。
2C(i).生长素释放肽对肠转移的体内研究 可进行天然生长素释放肽和根据本发明的生长素释放肽的肽类似物对肠转移的作用。该研究中，每组8只大鼠的组禁食近24小时但可自由饮水。将天然生长素释放肽、所选生长素释放肽类似物或如阿托品的对照给予经麻醉的检测受试者。开始给药生长素释放肽、所选生长素释放肽或对照约5分钟后，通过食道管饲法将2ml含碳餐食给予测试受试者。大约另外25分钟后，颈断裂处死测试受试者并取出小肠。测量碳自胃幽门所移动的距离。
2C(ii)生长素释放肽对胃排空的体内研究 可以检测本发明化合物以确定该化合物在胃排空中的作用。在此研究中，每组8只雄性Sprague Dawley大鼠(体重200-250gms)的组禁食近24小时且可自由饮水。向经麻醉的测试受试者静脉给予天然生长素释放肽、所选生长素释放肽类似物及诸如胃复安的对照化合物。开始给药天然生长素释放肽、所选类似物或对照约5分钟后，通过食道管饲法向每个测试受试者给予1.5ml由酚红标记的餐食(在总乳液中0.5mg/ml酚红和1.5％甲基纤维素)。大约另外20分钟后，颈断裂处死受测受试者，并取出胃及各自粉碎。提取受测受试者胃中的残余酚红，并在560nm波长下进行分光光度测量。
其他实验中，每组8只雄性Sprague Dawley大鼠(体重200-250gms)的组禁食近24小时并可自由饮水。向该动物皮下注射载体或不同剂量的天然生长素释放肽或所选生长素释放肽类似物。约15分钟后，向大鼠口服给予1.5ml由酚红标记的营养餐(在总乳液中0.5mg/ml酚红和1.5％甲基纤维素)。大约另外15分钟过后，颈断裂处死受测受试者，并在夹住幽门及喷门后取出胃。提取胃中的残余酚红，并在560nm波长下以分光光度法测量。
2C(iii).对大鼠中POI的作用 异氟烷麻醉后，使用3cm剖腹来诱发雄性Sprague Dawley大鼠(体重200-250gms)中的胃肠梗阻。缝合腹肌和皮肤，并允许动物恢复约2小时45分钟。在此期间，将载体或所选生长素释放肽类似物皮下注射腹部剖腹的动物。该化合物或载体给药约15分钟后，向该动物喂酚红标记的餐食(见上)。大约另外15分钟后，颈断裂处死受试者，并按上述测量胃排空。
2C(iv).吗啡存在下对大鼠中POI的作用 异氟烷麻醉后，使用3cm剖腹来诱发雄性Sprague Dawley大鼠(体重200-250gms)中的胃肠梗阻。缝合腹肌和皮肤，并允许动物恢复约2.5小时，在此期间该腹部剖腹的动物接受皮下给药4mg/kg吗啡。接受吗啡约15分钟后，将载体或所选生长素释放肽类似物皮下给予腹部剖腹的动物。给予该化合物或载体约15分钟后，向该动物喂酚红标记的餐食(见上)。大约另外15分钟后，颈断裂处死受试者，并按上述测量胃排空。
2C(v).吗啡存在下对大鼠胃蠕动的影响 使雄性Sprague Dawley大鼠(体重200-250g)接受4mg/kg吗啡皮下给药。接受吗啡约15分钟后，将载体或所选生长素释放肽类似物皮下给予该动物。给予该化合物或载体约15分钟后，向该动物喂酚红标记的餐食(见上)。大约另外15分钟后，颈断裂处死受试者，并按上述测量胃排空。
2D.对体重的影响 按照下述方法，可以对本发明的黑皮素受体的配体检测其对食物摄取和/或体重的影响。本领域技术人员应理解可使用与本文所述那些类似的方法来检测本发明的化合物对食物摄取和/或体重的影响。
2D(i).短期喂食实验(禁食) 将雄性Sprague Dawley大鼠(250g)安置在单独的笼中并保持12小时昼对12小时夜的状态。在开始实验前，对该大鼠禁食18小时但可以随意饮水。时间0时，以选定的剂量(如500或100nmol/kg)向该大鼠皮下注射所选化合物或载体，并提供食物。在注射后约1、2、3、4、5和6小时测量个体的食物消耗。
2D(ii).短期喂食实验(非禁食) 将雄性Sprague Dawley大鼠(250g)安置在单独的笼中，并保持12小时昼对12小时夜的状态。整个实验中大鼠可随意摄取食物和饮水。时间0时，按8μmol/kg的剂量向大鼠皮下注射化合物或载体。在注射后约0.5、1、1.5、2、3和4小时后，测量个体的食物消耗。
2D(iii)长期进食实验 将雄性Sprague Dawley大鼠(250g)安置在单独的笼中，并保持12小时昼对12小时夜的状态，大鼠可随意摄取食物和饮水。以不同剂量化合物或载体每天3次(0800、1200和1600h)皮下注射大鼠为期7天。每天测量个体的体重和食物消耗。
给药 可以使用本领域众所周知的技术及本文提供的指导来配制并向受试者给予生长素释放肽类似物。优选的给药途径确保有效量的化合物到达靶标。例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences第18版，Gennaro编，MackPublishing，1990和Modem Pharmaceutics第二版，Banker和Rhodes编，Marcel Dekker，Inc.，1990，总体上都提供了药物给药的指南，通过引用将其作为参考。
可以将生长素释放肽类似物制备为酸性或碱性盐。药学可接受盐(为水溶或油溶性或可分散的产品的形式)包括常规非毒性盐或者无机或有机酸或碱形成的季铵盐。此种盐的实例包括但不限于酸加成盐，例如醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐；以及碱性盐如铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，含有机碱的盐(如二环己基胺盐，N-甲基-D-葡糖胺)和含氨基酸(如精氨酸和赖氨酸)的盐。
可以使用不同途径给予生长素释放肽类似物，该途径包括口服和鼻吸入或经皮和经粘膜注射。可以根据制药领域众所周知的技术将活性成分制备为口服给予的悬剂，并且该悬剂可含有用于赋予体积的微晶纤维素，用作悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠，作为粘度增强剂的甲基纤维素和甜味剂/增味剂。作为速释片剂，药物制剂可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解质、稀释剂和润滑剂。
例如，可使用苄基醇或其他适合的防腐剂，吸收促进剂以增强生物可利用性，使用氟碳和/或使用其他溶解的或分散的试剂，以生理盐水溶液制备经鼻给药的气雾剂或吸入制剂。
生长素释放肽类似物也可经静脉(推注和灌注)、腹膜内、皮下、局部(有或没有吸留)或肌肉内给药。当注射给药时，可使用适当的非毒性、胃肠道外可接受稀释剂或溶剂(如Ringer溶液或等渗氯化钠溶液)，或适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂例如灭菌的、温和的、混合油，包括合成的单酰或二酰甘油和脂肪酸(包括油酸)来配制注射液或悬剂。
优选地，考虑本领域众所周知的因素来确定适当的服药方案，所述因素包括待服药的受试者的类型；受试者的年龄、体重、性别和医学病症；给药途径；受试者的肾脏和肝功能；期望的效果和所使用的具体化合物。
在产生效力而无毒性的范围内实现药物浓度的最佳精度需要基于药物在靶位点利用度的动力学的方案。这包括对药物的分布、平衡和消除的考虑。期望的受试者的每日剂量在每个受试者每天0.01和1000mg之间。
可以由药盒提供生长素释放肽类似物。该药盒通常含有用于给药的剂量形式的活性化合物。剂量形式含有足量的活性化合物，以致当在1或多天的疗程期间以常规间隔(例如一天1-6次)给予受试者时可以获得期望的效果。优选地，药盒含有使用剂量形式以实现期望效果以及在特定时间段剂量形式需服用量的说明书。
以说明的方式描述了本发明，并且应理解所使用的术语旨在具有所说明措词的本质而非限制。显然，考虑到上述教导对本发明的许多修改和改变是可能的。因此，应理解可在所附权利要求的范围内而并非按具体的说明来实践本发明。
本文参考的专利和科学文献代表本领域技术人员可用的知识。因而本文引用的所有专利、专利出版物和其他出版物通过引用整体作为参考。
序列表
<110>生物测量公司
<120>N末端取代的生长素释放肽类似物
<130>169P Yankwich BIO-169
<140>PCT/US2007/XXXXXX
<141>2007-09-27
<150>US 60/847423
<151>2006-09-27
<160>8
<170>patentIn version 3.3
<210>1
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)或1-Apc
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(3)..(3)
<223>用NH-己基修饰
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>1
Xaa Xaa Glu Phe Leu Ser Pro Glu His Xaa Arg Val Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210>2
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝Ser或α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>2
Xaa Xaa Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210>3
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(3)..(3)
<223>用NH-己基修饰
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>3
Xaa Xaa Glu Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210>4
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>4
Xaa Xaa Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Xaa Arg Val Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210>5
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>5
Xaa Xaa Ser Phe Leu Ser Pro Xaa His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210>6
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)或Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(17)..(17)
<223>用正辛酰基修饰
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>6
Xaa Xaa Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Ser Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210>7
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MISC FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(17)..(17)
<223>用正辛酰基修饰
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>7
Xaa Xaa Ser Phe Leu Ser Pro Xaa His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Ser Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210>8
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)或1-Apc，都使用酰基(Ac)修饰
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(3)..(3)
<223>用NH-己基修饰
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>8
Xaa Xaa Glu Phe Leu Ser Pro Glu His Xaa Arg Val Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 2权利要求
1.根据通式(I)的生长素释放肽类似物化合物
(R2)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (I)
其中
A1是Inp、1-Apc或4-Apc；
A2是Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Ava、Thr或Val；
A3是Ser、Asp(NH-R3)、Asp(O-R4)、Cys(S-R5)、Dab(S(O)2-R6)、Dap(S(O)2-R7)、Glu(NH-R8)、Glu(O-R9)、Ser(C(O)-R10)、Thr(C(O)-R11)或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；
A4是Phe、Acc、Aic、Cha、2-Fua、1-Nal、2-Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、hPhe、(X1，X2，X3，X4，X5)Phe、Taz、2-Thi、3-Thi、Trp或Tyr；
A5是Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle或Val；
A6是Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr或Val；
A7是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz或Tic；
A8是Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；
A9是His、Acc、Apc、Aib、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1，X2，X3，X4，X5-)Phe、Taz、2-Thi或3-Thi；
A10是Gln、Acc、Aib、Asn、Asp或Glu；
A11是Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；
A12是Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Gly、Ile、Leu、Nle、Nva或Tle；
A13是Gln、Acc、Aib、Asn、Asp或Glu；
A14是Gln、Acc、Aib、Asn、Asp或Glu；
A15是Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys或Orn；
A16是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn或删除；
A17是Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、Asp(NH-R3)、Asp(O-R4)、Cys(S-R5)、Dab(S(O)2-R6)、Dap(S(O)2-R7)、Glu(NH-R8)、Glu(O-R9)、Ser(C(O)-R10)、Thr(C(O)-R11)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或删除；
A18是Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Val或删除；
A19是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn或删除；
A20是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn或删除；
A21是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Tic或删除；
A22是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Tic或删除；
A23是Ala、Abu、Acc、Act、Aib、Apc、Gly、Nva、Val或删除；
A24是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或删除；
A25是Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Val或删除；
A26是Gln、Aib、Asn、Asp、Glu或删除；
A27是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Tic或删除；
A28是Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或删除；
R1是-OH、-NH2、-(C1-C30)烷氧基或NH-X6-CH2-Z0，其中X6是(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基和Z0是-H、-OH、-CO2H或-C(O)-NH2；
R2是H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C1-C30)酰基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、芳基(C1-C30)酰基、取代的(C1-C30)烷基、取代的(C1-C30)杂烷基、取代的(C2-C30)酰基、取代的(C2-C30)烯基、取代的芳基(C1-C30)烷基、取代的(C2-C30)炔基或取代的芳基(C1-C30)酰基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的每个在每种情况下独立地选自(C1-C40)烷基、(C2-C40)烯基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C2-C40)烯基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基和取代的芳基；
R12和R13的每个，在每种情况下独立地选自H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C1-C40)酰基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、芳基(C1-C40)酰基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)杂烷基、取代的(C1-C40)酰基、取代的(C2-C40)烯基、取代的(C2-C40)炔基、取代的芳基(C1-C40)烯基、取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2；
n在每种情况下独立地为1、2、3、4或5；
X1、X2、X3、X4和X5的每个，在每种情况下独立地选自H、F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、取代的(C1-10)烷基、芳基、取代的芳基、OH、NH2、NO2和CN；
只要
当R12是(C1-C40)酰基、芳基(C1-C40)酰基、取代的(C1-C40)酰基、取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基、或-C(NH)-NH2时，R13是H或(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)杂烷基、取代的(C2-C40)烯基、取代的(C2-C40)炔基、或取代的芳基(C1-C40)烷基；
或其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
A2是Ser或Aib；
A3是Ser或Glu(NH-R8)；
A4是Phe；
A5是Leu；
A6是Ser；
A7是Pro；
A8是Glu或Aib；
A9是His；
A10是Gln或Aib；
A11是Arg；
A12是Val；
A13是Gln；
A14是Gln；
A15是Arg；
A16是Lys；
A17是Glu或Ser(C(O)-R10)；
A18是Ser；
A19是Lys；
A20是Lys；
A21是Pro；
A22是Pro；
A23是Ala；
A24是Lys；
A25是Leu；
A26是Gln；
A27是Pro；和
A28是Arg；
或其药学可接受的盐。
3.根据权利要求2的化合物，其中
R1是NH2；
R2是H或酰基；
R8是己基；和
R10是辛基；
或其药学可接受的盐。
4.根据权利要求3的化合物，其中
A2是Aib；
A3是Glu(NH-己基)；
A8是Aib；
A10是Aib；和
A17是Ser(正辛酰基)；
或其药学可接受的盐。
5.根据权利要求4的化合物，其中所述化合物选自
(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO2)
(Inp1，Aib2)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO2)
(Inp1，Aib2，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO3)
(Inp1，Aib2，10)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO4)
(Inp1，Aib2，8)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO5)
(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO6)
(Inp1，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO6)和
(Inp1，Aib2，8，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO7)
或其药学可接受的盐。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述化合物是(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO2)或其药学可接受的盐。
7.根据权利要求5的化合物，其中所述化合物是(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO6)或其药学可接受的盐。
8.一种药物组合物，包括有效量的根据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体或稀释剂。
9.一种筛选能够结合GHS受体的化合物的方法，所述方法包括测量化合物影响根据权利要求1-7中任一项的化合物结合所述受体、结合所述受体的片段、结合包括所述受体的所述片段的多肽、或者结合所述多肽的衍生物的能力的步骤。
10.一种在需要引起来自生长素释放肽受体反应的受试者中引起反应的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
11.一种在需要引起来自生长素释放肽受体反应的受试者中引起反应的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
12.一种在需要实现有益效果的受试者中实现该效果的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐的步骤，其中所述有效量对于产生有助于治愈或降低疾病或紊乱的严重性或降低疾病或紊乱发作或严重性的可能性的有益效果是有效的。
13.一种在需要实现有益效果的受试者中实现该效果的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐的步骤，其中所述有效量对于产生有助于治愈或降低疾病或紊乱的严重性或降低疾病或紊乱发作或严重性的可能性的有益效果是有效的。
14.一种在需要刺激生长激素分泌的受试者中进行此刺激的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐的步骤，其中所述有效量是至少足以产生生长激素分泌可检测的增加的量。
15.一种在需要刺激生长激素分泌的受试者中进行此刺激的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐的步骤，其中所述有效量是至少足以产生生长激素分泌可检测的增加的量。
16.根据权利要求14的方法，其中所述生长激素分泌的刺激指示用于治疗生长激素缺乏状态、用于增加肌肉质量、用于增加骨密度、用于治疗男性或女性的性功能障碍、用于促进体重增加、用于促进体重维持、用于促进躯体功能维持、用于促进躯体功能恢复或用于促进食欲增加。
17.根据权利要求16的方法，其中所述促进增加体重、促进体重维持或促进食欲增加指示用于患有伴体重减轻的疾病或紊乱或正经历伴体重减轻的治疗的患者。
18.根据权利要求17的方法，其中所述体重减轻是由于恶病质。
19.根据权利要求18的方法，其中所述恶病质是罹患厌食症、贪食症、癌症、AIDS或慢性阻塞性肺病的所述受试者易于发生的。
20.根据权利要求17的方法，其中所述体重减轻是由于消耗综合症的发作。
21.根据权利要求20的方法，其中罹患消耗综合症的有需要的所述患者是体弱者和年老者。
22.根据权利要求17的方法，其中所述体重减轻是原因不明的并且其中所述受试者是健康的年老者。
23.根据权利要求17的方法，其中所述体重减轻是阿尔茨海默氏病发作的前兆。
24.根据权利要求17的方法，其中所述伴有体重减轻的治疗选自化疗、放疗、临时性固定、永久性固定和透析。
25.根据权利要求14的方法，其中所述有需要的受试者既没有罹患疾病或紊乱也没有经历伴有体重减轻的治疗并且是另外的健康者。
26.一种向需要治疗慢性阻塞性肺病的受试者进行治疗的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
27.根据权利要求15的方法，其中所述生长激素分泌的刺激指示用于治疗生长激素缺乏状态、用于增加肌肉质量、用于增加骨密度、用于治疗男性或女性的性功能障碍、用于促进体重增加、用于促进体重维持、用于促进躯体功能维持、用于促进躯体功能恢复或用于促进食欲增加。
28.根据权利要求27的方法，其中所述促进体重增加、促进体重维持或促进食欲增加指示用于患有伴体重减轻的疾病或紊乱或正经历伴体重减轻的治疗的患者。
29.根据权利要求15的方法，其中所述体重减轻是由于恶病质。
30.根据权利要求29的方法，其中所述恶病质是罹患厌食症、贪食症、癌症、AIDS或慢性阻塞性肺病的所述受试者易于发生的。
31.根据权利要求28的方法，其中所述体重减轻是由于消耗综合症的发作。
32.根据权利要求31的方法，其中罹患消耗综合症的有需要的所述患者是体弱者和年老者。
33.根据权利要求31的方法，其中所述体重减轻是原因不明的并且其中所述受试者是健康的年老者。
34.根据权利要求31的方法，其中所述体重减轻是阿尔茨海默氏病发作的前兆。
35.根据权利要求31的方法，其中所述伴有体重减轻的治疗选自化疗、放疗、临时性固定、永久性固定和透析。
36.根据权利要求15的方法，其中所述有需要的受试者既没有罹患疾病或紊乱也没有经历伴有体重减轻的治疗并且是另外的健康者。
37.一种向需要治疗慢性阻塞性肺病的受试者进行治疗的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
38.一种向需要刺激胃肠蠕动的受试者进行刺激的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
39.根据权利要求38的方法，其中所述患者是人。
40.根据权利要求38的方法，其中所述需要刺激胃肠的患者罹患胃食管反流病、肠梗阻、呕吐、胃轻瘫、IBS、便秘或结肠假性梗阻。
41.根据权利要求40的方法，其中所述患者罹患肠梗阻、呕吐或胃轻瘫。
42.根据权利要求40的方法，其中所述患者罹患肠梗阻。
43.根据权利要求42的方法，其中所述患者罹患与给予阿片剂相关的肠梗阻。
44.根据权利要求43的方法，其中所述阿片剂是吗啡。
45.根据权利要求42的方法，其中所述肠梗阻是手术后肠梗阻。
46.根据权利要求45的方法，其中所述手术后肠梗阻伴有吗啡的存在。
47.根据权利要求45的方法，其中所述手术后肠梗阻是在腹部手术后。
48.根据权利要求47的方法，其中所述肠梗阻是胃、小肠或大肠的梗阻。
49.根据权利要求42的方法，其中所述肠梗阻是由除腹部手术以外的因素所造成。
50.根据权利要求49的方法，其中所述肠梗阻是胃、小肠或大肠的梗阻。
51.根据权利要求41的方法，其中所述患者罹患呕吐。
52.根据权利要求51的方法，其中所述患者罹患与抗癌化疗剂治疗、怀孕、贪食症或厌食症相关的呕吐。
53.根据权利要求52的方法，其中所述呕吐与抗癌化疗剂治疗相关。
54.根据权利要求52的方法，其中所述呕吐与怀孕相关。
55.根据权利要求52的方法，其中所述呕吐与贪食症相关。
56.根据权利要求52的方法，其中所述呕吐与厌食症相关。
57.根据权利要求41的方法，其中所述患者罹患胃轻瘫。
58.根据权利要求57的方法，其中所述胃轻瘫与糖尿病相关。
59.根据权利要求58的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
60.根据权利要求58的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
61.根据权利要38的方法，其中所述治疗有效量的所述生长素释放肽类似物化合物或组合物是经静脉、皮下、口服给予，或通过植入缓释制剂而给予。
62.根据权利要求61的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经静脉给予。
63.根据权利要求61的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经皮下给予。
64.根据权利要求61的方法，其中所述生长素释放肽类似物是口服给予。
65.根据权利要求61的方法，其中所述生长素释放肽类似物作为缓释制剂而被植入。
66.一种向需要刺激胃肠蠕动的受试者进行刺激的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
67.根据权利要求66的方法，其中所述患者是人。
68.根据权利要求66的方法，其中所述需要刺激胃肠的患者罹患胃食管反流病、肠梗阻、呕吐、胃轻瘫、IBS、便秘或结肠假性梗阻.
69.根据权利要求68的方法，其中所述患者罹患肠梗阻、呕吐或胃轻瘫。
70.根据权利要求69的方法，其中所述患者罹患肠梗阻。
71.根据权利要求70的方法，其中所述患者罹患与给予阿片剂相关的肠梗阻。
72.根据权利要求71的方法，其中所述阿片剂是吗啡。
73.根据权利要求70的方法，其中所述肠梗阻是手术后肠梗阻。
74.根据权利要求73的方法，其中所述手术后肠梗阻伴有吗啡的存在。
75.根据权利要求73的方法，其中所述手术后肠梗阻是在腹部手术后。
76.根据权利要求75的方法，其中所述肠梗阻是胃、小肠或大肠的梗阻。
77.根据权利要求70的方法，其中所述肠梗阻是由除腹部手术以外的因素造成。
78.根据权利要求77的方法，其中所述肠梗阻是胃、小肠或大肠的梗阻。
79.根据权利要求69的方法，其中所述患者罹患呕吐。
80.根据权利要求79的方法，其中所述患者罹患与抗癌化疗剂治疗、怀孕、贪食症或厌食症相关的呕吐。
81.根据权利要求80的方法，其中所述呕吐与抗癌化疗剂治疗相关。
82.根据权利要求80的方法，其中所述呕吐与怀孕相关。
83.根据权利要求80的方法，其中所述呕吐与贪食症相关。
84.根据权利要求80的方法，其中所述呕吐与厌食症相关。
85.根据权利要求69的方法，其中所述患者罹患胃轻瘫。
86.根据权利要求85的方法，其中所述胃轻瘫与糖尿病相关。
87.根据权利要求86的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
88.根据权利要求86的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
89.根据权利要66的方法，其中所述治疗有效量的所述生长素释放肽类似物化合物或组合物是经静脉、皮下、口服给予，或通过植入缓释制剂而给予。
90.根据权利要求89的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经静脉给予。
91.根据权利要求89的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经皮下给予。
92.根据权利要求89的方法，其中所述生长素释放肽类似物是口服给予。
93.根据权利要求89的方法，其中所述生长素释放肽类似物作为缓释制剂而植入。
94.一种对患者进行手术的方法，包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
95.根据权利要求97的方法，其中所述方法还包括鉴定需要所述手术的患者。
96.根据权利要求94的方法，其中所述手术选自胃肠道的直接操作、胃肠道的间接操作、剖腹手术、移植手术、泌尿生殖系统的手术、淋巴系统的手术、呼吸系统的手术和治疗腹腔内任何器官或组织的癌症的手术。
97.根据权利要求94的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之前、所述手术期间或所述手术后或以其任何组合方式进行给予。
98.根据权利要求97的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之前给予。
99.根据权利要求97的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术期间给予。
100.根据权利要求97的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术后给予。
101.一种向需要预防手术后肠梗阻的患者进行预防的方法，其中所述方法包括在手术之前、手术期间或手术后或以其任何组合方式给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
102.根据权利要求101的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之前给予。
103.根据权利要求101的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术期间给予。
104.根据权利要求101的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之后给予。
105.一种对患者进行手术的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
106.根据权利要求105的方法，其中所述方法还包括鉴定需要所述手术的患者。
107.根据权利要求105的方法，其中所述手术选自胃肠道的直接操作、胃肠道的间接操作、剖腹手术、移植手术、泌尿生殖系统的手术、淋巴系统的手术、呼吸系统的手术和治疗腹腔内任何器官或组织的癌症的手术。
108.根据权利要求105的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之前、所述手术期间或所述手术后或以其任何组合方式进行给予。
109.根据权利要求105的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之前给予。
110.根据权利要求105的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术期间给予。
111.根据权利要求105的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之后给予。
112.一种向需要预防手术后肠梗阻的患者进行预防的方法，其中所述方法包括在手术前、手术期间或手术后或以其任何组合方式给予所述患者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
113.根据权利要求112的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之前给予。
114.根据权利要求112的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术期间给予。
115.根据权利要求112的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之后给予。
116.一种在需要预防胃食管反流病、呕吐、胃轻瘫、肠易激惹综合症、便秘或结肠假性梗阻的患者中进行预防的方法，其中所述方法包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
117.根据权利要求116的方法，其中胃食管反流病得到预防。
118.根据权利要求116的方法，其中肠易激惹综合症得到预防。
119.根据权利要求116的方法，其中便秘得到预防。
120.根据权利要求116的方法，其中结肠假性梗阻得到预防。
121.根据权利要求116的方法，其中呕吐得到预防。
122.根据权利要求121的方法，其中所述呕吐与抗癌化疗剂治疗、怀孕、贪食症或厌食症相关。
123.根据权利要求122的方法，其中所述呕吐与抗癌化疗剂治疗相关。
124.根据权利要求122的方法，其中所述呕吐与怀孕相关。
125.根据权利要求122的方法，其中所述呕吐与贪食症相关。
126.根据权利要求122的方法，其中所述呕吐与厌食症相关。
127.根据权利要求116的方法，其中所述胃轻瘫与糖尿病相关。
128.根据权利要求127的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
129.根据权利要求127的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
130.一种在需要预防胃食管反流病、呕吐、胃轻瘫、肠易激惹综合症、便秘或结肠假性梗阻的患者中进行预防的方法，其中所述方法包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
131.根据权利要求130的方法，其中胃食管反流病得到预防。
132.根据权利要求130的方法，其中肠易激惹综合症得到预防。
133.根据权利要求130的方法，其中便秘得到预防。
134.根据权利要求130的方法，其中结肠假性梗阻得到预防。
135.根据权利要求130的方法，其中呕吐得到预防。
136.根据权利要求135的方法，其中所述呕吐与抗癌化疗剂治疗、怀孕、贪食症或厌食症相关。
137.根据权利要求136的方法，其中所述呕吐与抗癌化疗剂治疗相关。
138.根据权利要求136的方法，其中所述呕吐与怀孕相关。
139.根据权利要求136的方法，其中所述呕吐与贪食症相关。
140.根据权利要求136的方法，其中所述呕吐与厌食症相关。
141.根据权利要求130的方法，其中所述胃轻瘫与糖尿病相关。
142.根据权利要求141的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
143.根据权利要求141的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
144.一种在需要预防手术后肠梗阻、胃食管反流病、呕吐、胃轻瘫、IBS、便秘或结肠假性梗阻的患者中进行预防的方法，通过给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐，其中所述给予是经静脉、皮下、口服给予或通过植入缓释制剂而给予。
145.根据权利要求144的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经静脉给予。
146.根据权利要求144的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经皮下给予。
147.根据权利要求144的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经静脉口服给予。
148.根据权利要求144的方法，其中所述生长素释放肽类似物作为缓释制剂而植入。
149.一种在需要预防手术后肠梗阻、胃食管反流病、呕吐、胃轻瘫、IBS、便秘或结肠假性梗阻的患者中进行预防的方法，通过给予所述患者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐，其中所述给予是经静脉、皮下、口服给予或通过植入缓释制剂而给予。
150.根据权利要求149的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经静脉给予。
151.根据权利要求149的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经皮下给予。
152.根据权利要求149的方法，其中所述生长素释放肽类似物是口服给予。
153.根据权利要求149的方法，其中所述生长素释放肽类似物作为缓释制剂而植入。
154.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
(Ac-Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO8)
(Ac-1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)NH2；(SEQID NO8)
(Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO1)和
(1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)NH2；(SEQ IDNO1)
或其药学可接受盐。
155.根据权利要求154的化合物，其中所述化合物是
(Ac-Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ IDNO8)或其药学可接受盐。
156.根据权利要求154的化合物，其中所述化合物是
(Ac-1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)NH2(SEQID NO8)或其药学可接受盐。
157.根据权利要求154的化合物，其中所述化合物是
(Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ IDNO1)或其药学可接受盐。
158.根据权利要求154的化合物，其中所述化合物是
(1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)NH2(SEQ IDNO1)或其药学可接受盐。
159.一种药学组合物，包括有效量的根据权利要求154-158中任一项的化合物或其药学可接受盐，及药学可接受载体或稀释剂。
160.一种筛选能够结合GHS受体的化合物的方法，所述方法包括测量化合物影响根据权利要求154-158中任一项的化合物结合所述受体、所述受体的片段、包括所述受体的所述片段的多肽、或者所述多肽的衍生物的能力的步骤。
161.一种在需要引起来自生长素释放肽受体反应的受试者中引起反应的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求154-158中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
162.一种在需要引起来自生长素释放肽受体反应的受试者中引起反应的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求159的组合物。
163.一种在受试者中实现有益效果的方法，包括给予所述受试者有效量的根据权利要求154-158中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐，其中所述有效量对于产生有助于治愈或降低疾病或紊乱严重性或降低疾病或紊乱发作或严重性的可能性的有益效果是有效的。
164.一种在受试者中实现有益效果的方法，包括给予所述受试者有效量的根据权利要求159的组合物，其中所述有效量对于产生有助于治愈或降低疾病或紊乱严重性或降低疾病或紊乱发作或严重性的可能性的有益效果是有效的。
165.一种在需要抑制生长激素分泌的受试者中进行此抑制的方法，包括给予受试者有效量的根据权利要求154-158中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐的步骤，其中所述有效量是至少足以产生生长激素分泌可检测的减少的量。
166.一种在需要抑制生长激素分泌的受试者中进行此抑制的方法，包括给予受试者有效量的根据权利要求159的组合物的步骤，其中所述有效量是至少足以产生生长激素分泌可检测的减少的量。
167.根据权利要求165的方法，其中所述生长激素分泌的抑制指示用于治疗特征为过量生长激素分泌的疾病或病症，用于促进过重体重的减轻，用于促进食欲降低，用于促进体重维持，用于治疗肥胖症，用于治疗糖尿病，用于治疗包括视网膜病变的糖尿病的并发症，或用于治疗心血管紊乱。
168.根据权利要求167的方法，其中所述过重是包括高血压、糖尿病、血脂异常、心血管疾病、胆结石、骨关节炎和癌症的疾病或病症的成因。
169.根据权利要求167的方法，其中所述促进体重减轻降低此类疾病或病症的可能性。
170.根据权利要求167的方法，其中所述促进体重减轻包括此类疾病或病症治疗的至少一部分。
171.根据权利要求167的方法，其中所述过重是由于普-威综合症。
172.根据权利要求167的方法，其中肥胖症得到治疗。
173.根据权利要求166的方法，其中所述生长激素分泌的抑制指示用于治疗特征为过量生长激素分泌的疾病或病症，用于促进过重体重的减轻，用于促进食欲降低，用于促进体重维持，用于治疗肥胖症，用于治疗糖尿病，用于治疗包括视网膜病变的糖尿病的并发症，或用于治疗心血管紊乱。
174.根据权利要求173的方法，其中所述过重是包括高血压、糖尿病、血脂异常、心血管疾病、胆结石、骨关节炎和癌症的疾病或病症的成因。
175.根据权利要求173的方法，其中所述促进体重减轻降低此类疾病或病症的可能性。
176.根据权利要求173的方法，其中所述促进体重减轻包括此类疾病或病症治疗的至少一部分。
177.根据权利要求173的方法，其中所述过重是由于普-威综合症。
178.根据权利要求173的方法，其中肥胖症得到治疗。
全文摘要
本发明包括对GHS受体有活性，具有更大稳定性的根据下述通式描述的生长素释放肽的肽类似物(R2)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1，其中除了N末端氨基酸必须选自Inp、1-Apc和4-Apc以外，本说明书提供了A1-A28、R1和R2的定义；其药学可接受盐和包括有效量的所述化合物的药物组合物；以及其治疗和非治疗的用途。
文档编号A61K38/00GK101541341SQ200780043625
公开日2009年9月23日 申请日期2007年9月24日 优先权日2006年9月27日
发明者Z·X·董 申请人:益普生制药两合公司