专利名称：：一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
：本发明提供了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
：质子泵抑制药是近代治疗胃酸异常分泌相关疾病应用最多的基本药物之一，泮托拉唑钠是一种二垸基砒啶基苯并咪唑化合物，临床用于十二指肠溃疡、胃溃疡、卓艾氏综合症以及缓解中至重度反流性食管炎，其优势在于治愈率高，治愈速度快，据文献报道本品对十二指肠和胃溃疡四周治愈率达100%，治愈率和缓解率都优于H2—受体抑制药，对反流性食道炎八周治愈率为80%以上。泮托拉唑钠药理作用机理与特点泮托拉唑钠是选择性的质子泵抑制剂，服用后可在胃粘膜壁细胞的小管膜中聚集，并转换成有活性的代谢产物一亚磺酰胺。该活性物质可抑制刺激胃壁细胞分泌胃酸的H+/K+-ATP酶，而发挥抑酸的作用。泮托拉唑钠即可降低胃酸的基础水平，又可减少饭后胃酸的分泌。夜间及24hr胃酸分泌，使H+减少90%以上，24hr保持胃内pH>4，泮托拉唑钠在弱酸环境下比奥美拉唑和兰索拉唑更为稳定，其生物利用度比奥美拉唑提高7倍。对胃的壁细胞的选择性更专一。本发明所述的注射用泮托拉唑钠(英文名称PantoprazoleSodiumforInjection)主要成份为泮托拉唑钠(分子式C16H14F2N3Na04S.H20，分子量423.378);其所述的泮托拉唑钠化学名称5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-lH-苯并咪唑钠-水合物；其化学结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>实际使用中，泮托拉唑钠以多种形式被使用，而现有技术中，和本发明相关的泮托拉唑钠冻干粉针剂的文献如下CN1235018(沈阳东宇药业有限公司)公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，所述的针剂为不含结晶水的冻干粉针剂，PH值在912.5之间，组成包括泮托拉唑钠、冻干粉支持剂、金属离子络合剂和pH调节剂，重量份数为泮托拉唑钠1份；冻干粉支持剂15份；金属离子络合剂0.052份。上述配方过滤除炭，除菌，灌装；首先预冻至一55--35'C，保温14小时，开始抽真空，在1530小时内，将温度升至105(TC，继续保持真空310小时；充氮保藏，即得到冻干粉针剂。本发明对光、热、氧、水等稳定的不含结晶水，便于操作，适于大规模生产，可供静脉滴注给药，避免静脉推注可能导致的毒副作用。CN101011397(丽珠医药集团股份有限公司)公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，所述的泮托拉唑钠冻干粉针剂，pH值为9.5-11.5，其配方包括下述重量份数比的组分泮托拉唑钠1份，支持剂0.5-1份，弱酸强碱盐0-0.06份，无机碱适量。其制备方法包括以下步骤l)按下述重量份数配比取料支持剂0.5-1份，弱酸强碱盐0-0.06份，泮托拉唑钠1份；2)将支持剂和弱酸强碱盐用注射用水溶解，用无机碱调pH值至9.5-11.5，加入泮托拉唑钠，溶解后用无机碱调pH值至9.5-11.5;3)过滤；4)冻干，得到泮托拉唑钠冻干粉针剂。所述粉针适用于消化性溃疡出血、非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血等疾病。CN1679563(杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司)公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，按重量份数计，其组成包括泮托拉唑钠1份，赋形剂0-0.125份，弱酸强碱盐0.075-0.125份，依地酸二钠0.025-0.0375份，无机碱适量。但是，上述粉针加入辅料过多，有可能引起未知副作用，影响患者安全。有鉴于此，本发明人提供了一种处方更加简单的泮托拉唑钠，仅加入甘露醇一种辅料，克服了因辅料加入过多而带来的副作用，患者使用更安全。同时处方简单意味着对冻干工艺提出更高的要求，本发明在传统冻干工艺上就冻干时间、方式等进行了改进，使得配成的制剂外观饱满，为白色疏松块状物或粉末，复溶性好，具有更好的稳定性，同时也因辅料用量的减少而降低产品的生产成本。
发明内容本发明的目的在于提供一种泮托拉唑钠冻干粉针剂。本发明的另一目的在于提供上述泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法。本发明提供的一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，包括泮托拉唑钠和甘露醇，二者的重量比例为1:2_5，优选1:2.5_5;更优选l:2.5;其中泮托拉唑钠的重量以泮托拉唑计。其中，每支冻干粉针剂中含泮托拉唑钠30—50mg，优选40mg。所述冻干粉针剂的规格为40mg:1.5ml。每支冻干粉针剂中含甘露醇100—150mg，优选100mg。本发明还提供了上述冻干粉针剂的制备方法，包括将泮托拉唑钠和甘露醇混合，加入注射用水搅拌至全部溶解，调pH为9.5—11.0，加入注射用水至甘露醇含量60—100mg/ml，加入总量0.05%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，将药液用0.22um除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞，然后低温冷冻干燥，得到冻干粉针。所述的调pH所用物质为碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钠。所述的低温冷冻千燥过程为(1)冻结期将药品放入冻干箱预冻，温度为-4(TC，时间为2小时；(2)升华期药品冻结后，开动真空机抽真空至10Pa许，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度保持在-40'C-l(TC;时间为25h，(3)干燥期将药品逐渐升温至25'C，保温真空干燥3h。优选所述的冻结期过程为将药液从室温先冷却至共融点为-3'C左右，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入己降温至-40'C的冻干箱中，冷冻2小时。优选所述的升华期适当地掺入气体，使真空值在10—20Pa内波动，可缩短升华期时间2—3h。以下是本发明的详细介绍首先从处方的筛选来看，在辅料的选择上，本发明人遵循在能制备出质量稳定可控、满足临床需要的产品的基础上，辅料的种类、用量越少越好的原则；这是由于辅料种类越少，意味着生产工艺时可大大简化配料步骤；同时可避免各种辅料带来的难以预料的副作用。因此，本发明最终决定仅仅用一种赋形剂；在比较了葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐和甘露醇分别作为填充剂的外观效果后，发现甘露醇的效果较好，因此本发明采用甘露醇一种赋形剂，甘露醇主要起支架剂的作用。由于所用辅料仅有一种，因此泮托拉唑钠与甘露醇的比例直接决定了冻干粉针的外观、复溶性等性质。经过大量实验，发现只有泮托拉唑钠与甘露醇的重量比为1:2—5时，产品的外观为疏松块状物，在本发明工艺条件下，复溶性也达到了要求，但是其中部分产品会有略微开缝现象(自上而下看)，但是不分层；虽然品质合格，但是外观不够好，将会影响产品的销售，因此，对其比例进一步优选，当二者比例为l:2.5—5时，产品的外观、复溶性、澄清度达到优良；出于节省成本的考虑，优选二者比例为1:2.5。每支粉针剂中最好包括泮托拉唑钠30_50mg，优选40mg;常甩的规格为40mg:1.5ml;其中每支粉针剂中甘露醇含量必须在100mg以上，否则产品外观将会发生萎縮、塌陷；可参见实验例1;基于成本考虑，优选为100—150mg，最优选100mg。由于本产品所用辅料简单；必然要对工艺从配料到冻干进行种种改进，才能生产出合格产品。对此，发明人付出了种种努力，终于得到以下工艺首先将泮托拉唑钠和甘露醇混合，加入注射用水搅拌至全部溶解，用碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钠调pH为9.5—11.0，这是因为在此pH范围内，最终产品的相关物质(即杂质)含量最低，结果可参见实验例2。泮托拉唑钠全部溶解并调pH后，搅拌20分钟pH不变后；补加注射用水至甘露醇含量为60-100mg/ml，只有在这个浓度范围内，最终产品的外观才为类白色疏松块状物。然后用活性炭粗滤，在此，活性碳浓度的选择至关重要，活性碳的作用在于吸附原辅料中的热原、杂质等，提高产品的纯度和成品率，但用量过大，会吸附主药使主药含量降低，用量过少，最终产品中杂质含量过高，最终产品的澄清度不合格。活性碳的筛选实验见实验例3，最终选择浓度为0.05%的活性碳。活性碳过滤后，搅拌15分钟，过滤脱炭，将药液用0.22um除菌微孔滤膜精滤，以彻底除去粉针中的热原，然后滤进无菌室，测定溶液的pH值及泮托拉唑钠含量，合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40'C的冻干箱中，冷冻干燥。冷冻干燥是冻干粉针成败的关键，直接影响了产品的各种性能；本发明正是对冷冻干燥技术做了重大改进，才使得辅料如此简单的叶酸冻干粉针剂得以成功。简而言之，本发明冷冻干燥过程也分为三个过程预冻、升华和干燥，下面是详细工艺过程1、预冻即冻结期将药品放入已降温至-4(TC的冻干箱冷冻，时间为2小时；预冻的目的是为了固定产品，以便在真空下进行升华。如果没有冻实，则抽真空时产品会冒出瓶外来，造成喷瓶，没有一定的形状；如果温度过低，则浪费了能源和时间，此外，预冻过程还在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质量。由于本品的共融点为-3'C，设计冷冻温度为-40°C，而之所以要将冻干箱预先降温至-4(TC，是为了加大药品与冻干机中搁板的温差。在实际操作中，装瓶的药品主要是与冻干机中搁板完成热量交换的。搁板温度低，药品与冻干机中搁板的温差大，降温速率越快，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，会轻易形成颗粒较多尺寸较小的细冰晶。这些细冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺寸较小，虽然之后的干燥速率低，但干后复溶性好。否则，不预先降温的话，降温速率慢，形成大颗粒的冰晶，冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，虽然有利于提高干燥速率，但干后复溶性差。在时间的选择上，由于预冻温度较低，因此预冻时间较短，为2小时，冷冻时间的筛选可参见实验例4表4-1。冻干箱预先降温所得到的产品复溶性好，产品外观也基本合格，但有少数瓶子的产品略有萎縮，这是由于本发明是采用瓶冻的冻干方法，受热不能做到完全均匀。在降温时，瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，冰界面由下向上推进的过程中，溶液中溶质向上迁移，导致上表层的溶质往往较多，密度较高，而下底层密度较小，结构疏松。虽然由于设计冷冻温度较低，在很大程度上縮短了结晶时间，同样縮短了溶质迁移时间，大大改善了由于密度差异造成的萎缩情况，但为了达到更好的效果，本发明优选采用三步法预冻，即将药液从室温先冷却至共融点为-3'C左右，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至-40'C的冻干箱中，冷冻2小时，这样可减少瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，并容易使得药液形成过冷，当能量积累足够时，瞬间全部结晶，所制得的产品复溶性极佳，而且外观饱满、颜色均匀、孔隙致密，比采用直接预冻法产品的外观、澄清度和稳定性更好。可参见实验例4表4一2。2、升华药品冻结后，开动真空机抽真空至10Pa许，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度升至-l(TC;然后保温，时间总共为25小时。升华期可除去90%左右的水分。升华温度的选择关系到升华的速度，之所以选择-l(TC，而不是更高的更加接近共融点的-6'C、-5^等，是由于升华时，上层物料将率先干燥，如果其温度上升的过快，有可能达到坍塌温度(或称之为崩解温度)，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔通道，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎縮，影响制品残留水分的含量，导致复溶性、稳定性和澄清度同时变差。此外，保温时间不宜过长，这是由于本发明药液快速冻结产生的小晶体具有很高的表面能，在加热时有可能会发生再结晶，小冰晶之间相互结合形成大冰晶，使其表面积与体积之比达到最小，而大冰晶使冻干品外观不好，复溶性差。因此，过高温度或过长时间地升华或保温，对本发明均有不利影响，经过大量实验筛选，可参见实验例5，得到升华温度为-l(TC，保温时间为25小时。升华期间的压强为10Pa，而不是更低，这是因为压强低虽然有利于产品内冰的升华，但是由于压强太低时对传热不利，产品不易获得热量，升华速率反而降低。但是，当压强太高时，产品内冰的升华速率减慢，产品吸热量降减少。于是产品自身的温度上升，当高于共熔点温度时，产品将发生熔化，造成冻干失败。因此，将压强设定为10Pa，既利于热量的传递又利于升华的进行。此外，还可以在升华阶段适当地掺入气体，使真空值在10—20Pa内波动，可缩短升华期时间2—3h，这是因为这种办法使热传递方式不再是靠热传导来主打，还增强了热对流的方式，加快了水分解析的速度。3、干燥一旦产品内冰升华完毕，即可进入干燥阶段。在该阶段虽然产品内不存在冻结冰，但产品内还存在10%左右的水份，为了使产品达到合格的残余水份含量，必须对产品进一步的干燥。干燥的过程为将药品逐渐升温至25°C，保温真空干燥3h，即可制得泮托拉唑钠粉针。本发明泮托拉唑钠粉针，配方简单、副作用少，而且采取了先进的冷冻干燥工艺，制得的产品外观饱满，复溶性好，品质优良。图1:本发明工艺流程图具体实施方式实施例1泮托拉唑钠40g(以泮托拉唑计)，甘露醇100g，将泮托拉唑钠和甘露醇混合，加入注射用水搅拌至全部溶解，用碳酸氢钠调pH为9.5，加入注射用水至1500ml，加入总量0.05%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，将药液用0.22um除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞，然后将药品放入冻干箱预冻，温度为-4(TC，时间为2小时，药品冻结后，开动真空机抽真空至10Pa许，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度保持在-40'Cl(TC;时间为25h，将药品逐渐升温至25°C，保温真空干燥3h。得到冻干粉针。实施例2泮托拉唑钠40g(以泮托拉唑计)，甘露醇100g，将泮托拉唑钠和甘露醇混合，加入注射用水搅拌至全部溶解，用氢氧化钠调pH为11.0，加入注射用水至至1500ml，加入总量0.05%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，将药液用0.22Pm除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞，然后将药品放入冻干箱预冻，温度为-4(TC，时间为2小时，药品冻结后，开动真空机抽真空至10Pa许，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度保持在-40'Cl(TC;时间为25h，将药品逐渐升温至25°C，保温真空干燥3h。得到冻干粉针。实施例3泮托拉唑钠30g(以泮托拉唑计)，甘露醇150g，将泮托拉唑钠和甘露醇混合，加入注射用水搅拌至全部溶解，用碳酸钠调pH为10.0，加入注射用水至至1500ml，加入总量0.05%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，将药液用0.22"m除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞，然后将药品放入冻干箱预冻，温度为-40'C，时间为2小时，药品冻结后，开动真空机抽真空至10Pa许，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度保持在-4(TCl(TC;时间为25h，将药品逐渐升温至25°C，保温真空干燥3h。得到冻干粉针。实施例4泮托拉唑钠50g(以泮托拉唑计)，甘露醇100g，将泮托拉唑钠和甘露醇混合，加入注射用水搅拌至全部溶解，用碳酸钠调pH为10.0,加入注射用水至至1500ml，加入总量0.05%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，将药液用0.22um除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞，然后将药品放入冻干箱预冻，温度为-4(TC，时间为2小时，药品冻结后，开动真空机抽真空至10Pa许，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度保持在-4(TCl(TC;时间为25h，将药品逐渐升温至25°C，保温真空干燥3h。得到冻干粉针。实施例5其它过程同实施例1。冻结期过程为将药液从室温先冷却至共融点为-3'C左右，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至-4(TC的冻干箱中，冷冻2小时。升华期适当地掺入气体，使真空值在10—20Pa内波动，可縮短升华期时间2h。实施例6其它过程同实施例2。冻结期过程为将药液从室温先冷却至共融点为-3'C左右，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至-4(TC的冻干箱中，冷冻2小时。升华期适当地惨入气体，使真空值在10—20Pa内波动，可縮短干燥时间3h。实验例1其它操作同实验例1由冻干后情况可见，当样品中甘露醇量达到100g以上，所得产品水溶性好，外观性状为类白色疏松块状，外观饱满，表面平整。因此从生产的方便性及生产成本考虑，甘露醇量加100g为最佳选择。表1-1规格40mg处方辅料选择数据表处方ABCDE泮托拉唑钠(g)~40.040.040.040.040.0甘露醇(g)7080100120150碳酸氢钠(g)适量适量适量适量适量外观性状萎縮、塌陷微萎縮外观饱满外观饱满外观饱满表l-2规格50mg处方辅料选择数据表处方X§^5i泮托拉唑钠(g)50.o^75so.o^T5甘露醇(g)70100125140150碳酸氢钠(g)适量适量适量适量适量外观性状萎縮、塌陷微萎縮外观饱满外观饱满外观饱满实验例2此实验例为冻干粉针制备过程中pH的筛选实验例，其它组分工艺参数均同实施例1,在制备过程中用碳酸氢钠溶液调节PH分别到9.0、9.5、10、11、11.5，pH的测定方法见中国药典2000年版二部。表2pH值范围试验<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>可见，pH在9.5—11时有关物质含量最低。实验例3本实验例为活性碳浓度的筛选实验。其它组分工艺参数均同实施例5，分别选用不同浓度的注射用活性炭进行吸附，以泮托拉唑钠含量、澄清度为考察指标，筛选活性炭的用量。澄清度的检査采用中国药典2000年版二部澄清度检查法，结果见表3:表3活性炭用量筛选试验<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表中得出，0.05%的活性炭可以使冻干液的澄清度合格，对主药吸附较小，并且污染最小，故此选用浓度为0.05%(g/ml)的活性炭进行吸附。实验例4本实验例为预冻时间和预冻方式的筛选实验。其它参数同实施例1。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表4一2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实验例5本实验例为升华温度和时间的筛选实验。其它参数同实施例4第一批第二批第三批第四批第五批升<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实验例6:本实验例是本发明产品的稳定性试验。实施例1_6的泮托拉唑钠冻干粉针经温度在40°C±2°C，相对湿度75%±5%放置12个月，加速试验显示其性状、碱度、澄明度、有关物质及含量均未发生明显变化；泮托拉唑钠冻干粉针经25°C±2°C，相对湿度60%±10%放置12个月试验考察，结果显示其性状、碱度、澄明度、有关物质及含量均未发生明显变化，说明泮托拉唑钠冻干粉针性质稳定。而按照中国专利CN1679563的实施例1和实施例2制得的泮托拉唑钠冻干粉针，按照上述处理6个月后，其外观虽然依然饱满，但是澄清度实验变浑浊，测有关物质含量上升，说明其稳定性还需改进。权利要求1、一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，包括泮托拉唑钠和甘露醇，二者的重量比例为1∶2-5，优选1∶2.5-5；更优选1∶2.5；其中泮托拉唑钠的重量以泮托拉唑计。2、根据权利要求l所述的冻干粉针剂，其特征在于，每支冻干粉针剂中含泮托拉唑钠30—50mg，优选40mg。3、根据权利要求2所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干粉针剂的规格为40mg:1.5ml。4、根据权利要求l所述的冻干粉针剂，其特征在于，每支冻干粉针剂中含甘露醇100—150mg，优选100mg。5、权利要求1一4所述冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括将泮托拉唑钠和甘露醇混合，加入注射用水搅拌至全部溶解，调pH为9.5—11.0，加入注射用水至甘露醇含量60—100mg/ml，加入总量0.05%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，将药液用0.22um除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞，然后低温冷冻干燥，得到冻干粉针。6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的调pH所用物质为碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钠。7、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的低温冷冻干燥过程为(1)冻结期将药品放入冻干箱预冻，温度为-4(TC，时间为2小时；(2)升华期药品冻结后，开动真空机抽真空至10Pa许，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度保持在-4(TC-10°C;时间为25h，(3)干燥期将药品逐渐升温至25r，保温真空干燥3h。8、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的冻结期过程为将药液从室温先冷却至共融点为-3'C左右，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至-4(TC的冻干箱中，冷冻2小时。9、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的升华期适当地掺入气体，使真空值在10—20Pa内波动，可縮短升华期时间2—3h。全文摘要本发明的目的在于提供一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，包括泮托拉唑钠和甘露醇，二者的重量比例为1∶2-5，配方简单、副作用少，而且采取了先进的冷冻干燥工艺，制得的产品外观饱满，复溶性好，品质优良。文档编号A61K31/4427GK101229138SQ200810001189公开日2008年7月30日申请日期2008年1月18日优先权日2008年1月18日发明者刘保起,宋显荣,李明华申请人:山东罗欣药业股份有限公司