专利名称：：含有甾类化合物的o/w型乳化制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有甾类化合物的o/w型乳化制剂及其分离抑制剂。
背景技术：
：一直以来，以甾类化合物为有效成分的药品作为各种炎症性疾病的治疗剂被广泛应用。例如，使用含有以具有抗炎症作用的肾上腺皮质甾类化合物为有效成分的皮肤外用剂作为炎症性皮肤疾病的治疗剂。作为含有这种甾类化合物的外用剂，除了油脂性软膏以外，已知乳膏、乳液和洗液(lotion)剂等。特别是配合有凡士林作为保湿剂、基剂等的含有甾类化合物的O/W型乳化制剂，与W/0型乳化制剂相比，作为发粘感少、使用感觉好的制剂，从医疗用医药品到大众药广泛市售。但是，在含有甾类化合物和凡士林的o/w型乳化制剂中，特别是在高温环境下，乳化体系容易变得不稳定，存在经时分离、外观稳定性差的问题。为了解决这种经时分离的问题，一直进行着各种制剂化研究。例如，已知以含有戊酸醋酸氢化泼尼松、苯海拉明、有机改性粘土矿物、HLB为313的非离子性表面活性剂和油分为特征的皮肤外用医药制剂(参照专利文献O;以含有戊酸醋酸氢化泼尼松，含有制剂总质量中为240质量％、并且在全部油分中为1050质量％的极性油分的油分，一种或两种以上的非离子性和/或离子性表面活性剂，和在分子内具有2个以上羟基的多元醇为特征的多元醇中油型皮肤外用医药乳化制剂(参照专利文献2)等。但是，在这些先期技术中完全没有记载关于甲基纤维素引起的含有甾类化合物和凡士林的0/W型乳化制剂的分离抑制作用。专利文献1:日本专利特开2005—200328号公报专利文献2:日本专利特开2005—320257号公报
发明内容本发明的目的在于，得到抑制含有甾类化合物和凡士林的0/W型乳化制剂的分离、并且稳定性高的制剂。本发明人等鉴于上述实际情况进行深入研究，结果发现，甲基纤维素能够抑制含有甾类化合物和凡士林的o/w型乳化制剂的经时分离，特别是在高温环境下的分离，如果使用甲基纤维素，能够得到外观稳定性良好的制剂，完成了本发明。艮口，本发明提供含有甾类化合物、凡士林和甲基纤维素的o/w型乳化制剂。另外，本发明提供以甲基纤维素为有效成分、含有甾类化合物和凡士林的o/w型乳化制剂的分离抑制剂。发明效果根据本发明，能够提供保湿性和使用感觉优异、不易产生经时分离特别是高温环境下的分离、外观稳定性良好的含有甾类化合物和凡士林的o/w型乳化制剂。如果使用本发明的分离抑制剂，能够得到防止含有甾类化合物和凡士林的0/W型乳化制剂的经时分离特别是高温环境下的分离、外观稳定性良好的制剂。具体实施方式在本发明中使用的甾类化合物没有特别的限定，但在本发明中优选肾上腺皮质甾类化合物，具体而言，例如可以列举出醋酸氢化可的松、醋酸丙酸氢化可的松、氢化泼尼松、甲基氢化泼尼松、醋酸甲基氢化泼尼松、戊酸醋酸氢化泼尼松、二氟泼尼酯、戊酸醋酸双氟可龙、醋酸氟轻松、氟氯縮松、氟轻松(fluocinonide)、氯氟松、安西縮松、特戊酸氟米松、曲安奈德、地塞米松、醋酸地塞米松、戊酸地塞米松、丙酸地塞米松、二丙酸倍他米松、丙酸倍氯米松、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他索、醋酸双氟拉松、丁酸丙酸倍他米松等，特别优选戊酸醋酸氢化泼尼松。从有效性、安全性和稳定性的观点出发，甾类化合物的含量在本发明的O/W型乳化制剂中，优选为0.011质量％，特别优选为0.050.5质量％。在本发明中使用的凡士林，主要是作为保湿剂、基剂等配合的成分，优选白凡士林。从保湿效果、使用感觉和外观稳定性的观点出发，凡士林的含量在本发明的0/W型乳化制剂中，优选为0.130质量％，更优选为520质量％，特别优选为1020质量％。另外，在剂型是乳膏等粘度高的剂型的情况下，优选为1020质量％;在为乳液或洗液剂等粘度低的剂型的情况下，优选为515质量％。在本发明中使用的甲基纤维素没有特别的限定，可以使用甲氧基取代率、分子量、粘度不同的任一种甲基纤维素，也可以单独使用或混合2种以上使用。该甲基纤维素的甲氧基取代率，从对水的溶解性的观点出发，优选为2633%的范围，更优选为27.531.5%的范围。其中，该甲基纤维素的甲氧基的取代率定量按照第十五修改日本药典中记载的甲基纤维素的甲氧基的定量方法进行。另外，从分离抑制效果的观点出发，甲基纤维素的粘度优选为312000mPa，s的范围，更优选为58000mPas的范围，更加优选为63000mPas的范围，进一步优选为7300mPa，s的范围，特别优选为880mPa，s的范围。其中，该甲基纤维素的粘度测定按照第十五修改日本药典中记载的甲基纤维素的粘度测定法进行。这种甲基纤维素，作为市售品，例如可以列举出METOLOSE(-卜口一乂)SM-15(甲氧基取代率27.5—31.5%、粘度15mPa's)、METOLOSESM-100(甲氧基取代率27.5—31.5%、粘度100mPa*s)、METOLOSESM-400(甲氧基取代率27.5—31.5%、粘度400mPa's)、METOLOSESM-4000(甲氧基取代率27.5—31.5%、粘度4000mPa's)(以上由信越化学工业生产)等，优选METOLOSESM-15禾卩METOLOSESM-400，特别优选METOLOSESM-15。从分离抑制效果、使用感觉和制造的观点出发，甲基纤维素的含量在本发明的O/W型乳化制剂中，优选为0.013质量。％，更优选为0.031质量％，特别优选为0.050.5质量％。本发明的O/W型乳化制剂中的甾类化合物与凡士林的含有比例(质量比)，分别优选为l:300010:l，更优选为1:400i:20，特别优选为1:4001:10。本发明的O/W型乳化制剂中的凡士林与甲基纤维素的含有比例(质量比)，分别优选为l:303000:l，更优选为20:l400:l，特别优选为10:1400:1。作为本发明的0/W型乳化制剂的其它成分，可以列举出凡士林以外的油分、表面活性剂和水等。作为在本发明的0/W型乳化制剂中使用的凡士林以外的油分，只要是在医药品、化妆品等领域中通常使用的油溶性物质，没有特别的限定，例如，可以列举出烃、油脂类、蜡类、脂肪酸、高级醇、酯油类等，特别优选烃和高级醇。作为其具体例子，烃可以列举液体石蜡、三十碳烷等，高级醇可以列举出十六垸醇、硬脂醇等。作为凡士林以外的油分含量，没有特别的限制，通常在本发明的0/W型乳化制剂中优选为0.130质量％，特别优选为120质量0%。作为在本发明的O/W型乳化制剂中使用的表面活性剂，可以列举出阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、两性表面活性剂、非离子性表面活性剂，特别优选非离子性表面活性剂。作为非离子性表面活性剂的具体例子，可以列举出丙二醇单脂肪酸酯、乙二醇单脂肪酸酯、甘油单脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基葡糖苷脂肪酸酯、垸基聚葡糖苷等多元醇脂肪酸酯或多元醇烷基醚，聚氧乙烯垸基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯植物甾醇、聚氧乙烯植物甾垸醇(phytostanol)、聚氧乙烯胆甾醇、聚氧乙烯胆甾烷醇、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚等聚氧乙烯醚，聚氧乙烯单脂肪酸酯、聚乙二醇二脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甲基葡糖苷脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻子油-固化蓖麻子油、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯烷基醚脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇等的醚酯等，优选山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻子油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。山梨糖醇酐脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯中的脂肪酸的碳原子数优选为1220，更优选为1620，特别优选为18。聚氧乙烯固化蓖麻子油中的氧化乙烯加成数优选为5100，更优选为3060。另外，非离子性表面活性剂的HLB优选为218，更优选为317。例如，山梨糖醇酐脂肪酸酯的HLB优选为29，更优选为36。聚氧乙烯固化蓖麻子油的HLB优选为1017，更优选为1215。聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的HLB优选为918，更优选为1417。作为表面活性剂的含量，没有特别的限制，通常在本发明的0/W型乳化制剂中，优选为0.110质量％，特别优选为15质量％。本发明的0/W型乳化制剂中的水含量根据剂型而异，通常优选为3595质量％，特别优选为6090质量％。其中，为乳膏时的水含量优选为3580质量％，特别更优选为6075质量％。为乳液时的水含量优选为4590质量％，特别优选为7085质量％。为洗液剂时的水含量优选为5095质量％，特别优选为7590质量％。本发明的0/W型乳化制剂，除了上述成分以外，根据需要，还可以单独或组合2种以上配合各种成分。作为这种成分，只要是在医药品、外用医药品或化妆品领域中通常用于外用剂的成分，没有特别的限制，例如，除了基剂、增粘剂、保存剂、pH调节剂、稳定剂、刺激减轻剂、防腐剂、着色剂、分散剂、香料以外，作为药理活性成分，可以列举出局部麻醉剂、止痒剂、抗炎症剂、维生素剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、创伤治疗剂、角质软化剂、镇痛剂、保湿剂、美白剂、收敛剂、抗氧化剂、发毛抑制剂、抗皱剂等。本发明的0/W型乳化制剂的pH没有特别限定，用水稀释IO倍时，在25。C优选为37，特别优选为45。作为pH调节剂，例如，可以单独或组合两种以上使用柠檬酸等羟基羧酸及其盐、氢氧化钠等氢氧化烷基金属盐、氢氧化烷基碱土类金属盐等。本发明的0/W型乳化制剂的稠度优选为0.150g，更优选为0.530g。这里，稠度的测定使用流速计(NRM-3002D-L，不动工业株式会社生产)在lcm球、lcm进入、30cm/分钟(25°C)的条件下进行。作为本发明的0/W型乳化制剂的剂型，可以列举出乳膏、乳液和洗液剂。本发明的o/w型乳化制剂，以甾类化合物、凡士林和甲基纤维素为必须成分，根据需要，在发挥本发明效果的范围内适当配合其它成分，采用公知的方法制造。例如，分别加热溶解有甲基纤维素的水相和含有凡士林的油相后进行混合，在609(TC等加热条件下乳化，然后冷却，添加甾类化合物，从而制造。本发明的分离抑制剂以上述甲基纤维素为有效成分，可以直接单独使用甲基纤维素，但也可以含有通常使用的其它成分。本发明的分离抑制剂能够使含有甾类化合物和凡士林的O/W型乳化制剂的乳化状态稳定，抑制经时分离，能够保持制剂的外观稳定性。特别是在高温环境下，具体而言，能够抑制5(TC80。C的经时分离。分离抑制剂向制剂的配合量，作为甲基纤维素的质量，相对于制剂全部质量优选配合为0.013质量％，特别优选为0.050.5质量％。实施例实施例1将15.0g凡士林、5.0g液体石蜡、2.5g十六烷醇、l.Og聚氧乙烯固化蓖麻子油(50E.O.)(NIKKOLHCO-50，NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生产)、1.5g单硬脂酸聚氧乙烯山梨糖醇酐酯(20E.O.)(NIKKOLTS-IO，NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生产)、0.5g单硬脂酸山梨糖醇酐酯(NIKKOLSS-10M:NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生产)、0.1g对羟基苯甲酸酯在75。C加热溶解(油相)。在精制水(最终制剂总量为100g的量)中溶解O.lg甲基纤维素(METOLOSESM-400,信越化学工业社生产)、O.Olg乙二胺四乙酸钠和使最终制剂的pH为4.5的pH调节剂(柠檬酸和氢氧化钠)，加热至75°C(水相)。混合油相和水相，在75。C使之乳化。乳化后，冷却至50°C，使0.15g戊酸醋酸氢化泼尼松(常兴药品株式会社生产)分散混合，冷却到室温，得到乳膏。比较例1除了不配合实施例1的甲基纤维素外，与实施例1同样配制，得到乳膏。比较例26除了取代实施例1的甲基纤维素，使用O.lg羟乙基纤维素(比较例2:CF-V，住友精化株式会社生产)、O.lg藻酸钠(比较例3:I—l，KIMICACORPORATION生产)、0.3g聚维酮(Povidone)(比较例4:K-90，BASF社生产)、0.3g羧甲基纤维素(Carmellose)(比较例5:1350，DAICELCHEMICALINDUSTRIES,LTD.生产)或0.1g透明质酸钠(比较例6:HA12,资生堂株式会社生产)以外，与实施例1同样配制，得到乳膏。其中，调整配合水溶性高分子的配合量，使得与配合有甲基纤维素的乳膏相同稠度。在表1中表示实施例1和比较例16的乳膏成分名称和配合量。试验例1为了研究配制的O/W型乳化制剂的外观稳定性，在玻璃瓶(2K瓶)中分别充填实施例1和比较例16，确认有无分离。分离的有无由目测评价。不能确认分离的为O、产生分离的为X。观察期间以刚制造后和在6(TC保存3日后为评价点。另外，稠度测定用流速计(NRM-3002D-L，不动工业株式会社生产)在lcm球、lcm进入、30cm/分钟(25°C)的条件下进行。在表1中表示结果。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>除去甲基纤维素的制剂(比较例1)、取代甲基纤维素的配合有羟乙基纤维素(比较例2)、藻酸钠(比较例3)、聚维酮(比较例4)、羧甲基纤维素(比较例5)、透明质酸钠(比较例6)的含有甾类化合物和凡士林的0/W型乳化制剂，刚制造后看不到分离，但在6(TC保存3日后的情况下，所有制剂都确认有分离。但是，如果在含有甾类化合物和凡士林的0/W型乳化制剂中配合甲基纤维素，即使在6(TC保存3日也不分离，可以确认是稳定的制剂。实施例2将7.5g凡士林、2.5g液体石蜡、0.25g十六烷醇、0.25g硬酯醇、0.5g聚氧乙烯固化蓖麻子油(50E.O.)(NIKKOLHCO-50，NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生产)、0.5g单硬脂酸聚氧乙烯山梨糖醇酐酯(20E.O.)(NIKKOLTS陽IO，NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生产)、l.Og倍半油酸山梨糖醇酐酯(NIKKOLSO-15,NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生产)、O.lg对羟基苯甲酸酯在75。C加热溶解(油相)。在精制水(最终制剂总量为100g的量)中溶解0.3g羧基乙烯基聚合物(、乂y夕^yL，和光纯药工业生产)、O.lg甲基纤维素(METOLOSESM-15，信越化学工业生产)、0.01g乙二胺四乙酸钠和使最终制剂的pH为4.5的pH调节剂(柠檬酸和氢氧化钠)，加热至75°C(水相)。混合油相和水相，在75。C使之乳化。乳化后，冷却至50°C，使0.15g戊酸醋酸氢化泼尼松(常兴药品株式会社生产)分散混合，冷却到室温，得到洗液剂。实施例3除了使甲基纤维素(METOLOSESM-15:信越化学工业生产)为0.3g以外，和实施例2同样配制，得到洗液剂。比较例7除了不配合实施例2的甲基纤维素以外，与实施例2同样配制，得到洗液剂。比较例812取代实施例2的甲基纤维素，使用O.lg羟乙基纤维素(比较例8:CF-V、住友精化株式会社生产)、O.lg藻酸钠(比较例9:一l，KIMICACORPORATION生产)、0.1g聚维酮(比较例10:K-90，BASF社生产)、O.lg羧甲基纤维素(比较例11:1350、DAICELCHEMICALINDUSTRIES,LTD.生产)或0.1g透明质酸钠(比较例12:HA12，资生堂株式会社生产)夕卜，与实施例2同样配制，得到洗液剂。其中，调整配合水溶性高分子的配合量，使得与配合有甲基纤维素的洗液剂为相同稠度。在表2中表示实施例2、实施例3和比较例712的洗液剂成分名称和配合量。试验例2为了研究配制的O/W型乳化制剂的外观稳定性，在玻璃瓶(2K瓶)中分别充填实施例2、3和比较例712，确认有无分离。分离的有无由目测评价。不能确认分离的为O、产生分离的为X。观察期间以刚制造后和在60"C保存3周后为评价点。另外，稠度的测定用流速计(NRM-3002D-L，不动工业株式会社生产)在lcm球、lcm进入、30cm/分钟(25°C)的条件下进行。在表2中表示结果。[表2]成分名"B合量(g細g)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>除去甲基纤维素的制剂(比较例7)、取代甲基纤维素配合有羟乙基纤维素(比较例8)、藻酸钠(比较例9)、聚维酮(比较例10)、羧甲基纤维素(比较例11)、透明质酸钠(比较例12)的含有甾类化合物和凡士林的0/W型乳化制剂，在刚制造后看不到分离，但在6(TC保存3周后的情况下，所有制剂都确认有分离。但是，如果在含有甾类化合物和凡士林的0/W型乳化制剂中配合甲基纤维素，即使在6(TC保存3周也不分离，确认是稳定的制剂。权利要求1.一种含有甾类化合物、凡士林和甲基纤维素O/W型乳化制剂。2.如权利要求1所述的0/W型乳化制剂，其特征在于甾类化合物是戊酸醋酸氢化泼尼松。3.如权利要求1或2所述的0/W型乳化制剂，其特征在于还含有非离子性表面活性剂和水。4.一种以甲基纤维素为有效成分的含有甾类化合物和凡士林的O/W型乳化制剂的分离抑制剂。5.如权利要求4所述的分离抑制剂，其特征在于留类化合物是戊酸醋酸氢化泼尼松。6.如权利要求4或5所述的分离抑制剂，其特征在于0/W型乳化制剂还含有非离子性表面活性剂和水。全文摘要本发明提供一种抑制含有甾类化合物和凡士林的O/W型乳化制剂的分离、且稳定性高的制剂。还提供含有甾类化合物、凡士林和甲基纤维素的O/W型乳化制剂。文档编号A61K47/38GK101332183SQ20081012923公开日2008年12月31日申请日期2008年6月26日优先权日2007年6月26日发明者汤浅透申请人:兴和株式会社