专利名称：一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉针剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及药品的制备方法，具体对说是三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉针剂的制 备方法。
背景技术：
三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉针剂是由三磷酸腺苷二钠，辅酶A及胰岛素为主药 制成的无菌冻干粉针剂。药品中的三磷酸腺苷二钠具有改善机体代谢，参与体内脂肪蛋白 质、糖、核酸以及核苷酸的代。谢的作用，同时又是体内能量的来源。辅酶A是体内代谢乙 酰反应的辅酶，对糖、脂肪及蛋白质的代谢起重要作用。其与体内乙酰胆碱的合成、肝糖原 的积存、胆固醇量的降低及血脂含量的调节均有密切关系。胰岛素有降血糖，抑制糖原分解 及糖原异生，促使肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖和氨基酸，促使极低密度脂蛋白分解等作用。 该药主药用于肝炎、肾炎、肝硬化、心力衰竭等疾病的症状改善。目前制备三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉针剂时，通常要加入较大剂量的药用辅料 来提高其的溶解性以及产品的质量。然而，赋形剂用量过多，不仅是增加产品的成本，更主 要的是会在产品中引入不必要的杂质，进而影响患者的用药安全。另外，采用传统的冻干工 艺制备三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉针剂，其外观塌陷、冻型差，而且冻干时间长，复溶及 澄清度不易控制，产品稳定性差。
发明内容
本发明的目的就是提供一种制备三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉针剂的新方法，以 克服现有技术的不足之处。本发明的目的是这样实现的本发明所提供的三磷酸腺苷辅酶胰岛素干粉针剂的制备方法，包括以下步骤(a)工艺配方每支注射剂含三磷酸腺苷二钠 辅酶 A胰岛素 L -精氨酸 乙二胺四乙酸二钠 低分子右旋糖酐 葡萄糖酸钙 盐酸半胱氨酸 注射用水32 Omg 50单位 4单位 6mg0. 36mg 5mg Img 0. 5mg 0. 5ml；
(b)将注射用水用稀盐酸调至pH值2. 5 3. 5，加入胰岛素，搅拌均勻，制备成溶 液I，备用；(c)在适 量的注射用水中加入L-精氨酸、乙二胺四乙酸二钠，搅拌均勻，加入1 2%的活性炭搅拌20 30分钟，除去活性炭后，加入三磷酸腺苷二钠，搅拌均勻，制备成溶 液II，备用；(d)适量注射用水中加入葡萄糖酸钙、低分子右旋糖酐、盐酸半胱氨酸，加入2% (g/ml)活性炭搅拌30分钟，除去活性炭后，搅拌均勻，制备成溶液III，备用；(e)将上述三种溶液混合，搅拌均勻，用2 4% NaOH溶液调PH值至5. 7 6. 2， 加入辅酶A，补足余量的注射用水；灭菌，测定含量，分装，冻干；冻干工艺为预冻将分装好的药品置于冻干箱隔板上，使制品冷至-40°C，保温2 4小时；升华将制品升温至_4°C保温2小时，再降至-40°C保温2小时；并对冷凝器降温 至_45°C以下，抽真空，控制真空度在10 20pa ；解析干燥以每1小时升温5 8°C，将板温升至0°C，此时制品温度约为-30°C， 此后以每1小时升温7 10°C将制品温度升至20°C ；保温2 4小时。本发明所述三磷酸腺苷辅酶胰岛素干粉针剂的制备方法，其所述的预冻保温时间 优选4小时。升华控制真空度优选IOpa ；解析干燥条件优选是以每1小时升温8°C，将板温升至0°C，此后以每1小时升温 7°C将制品温度升至20°C。采用本发明方法所制备的三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉针剂，外观饱满，复溶性、 澄清度好，且产品质量稳定。
具体实施例方式以下结合具体实施例进一步详述本发明方法，但其并非是对本发明的限制。实施例1按照以下工艺配方称取主药及辅料
三磷酸腺苷二钠20mg
辅酶A50单位
胰岛素4单位
L-精氨酸6mg
乙二胺四乙酸二钠(EDTA) 0. 36mg
低分子右旋糖酐5mg
葡萄糖酸钙Img
盐酸半胱氨酸0. 5mg
注射用水0.5ml;
具体制备过程为(a)在不锈钢桶内加入适量注射用水，用10%的盐酸调至pH值2. 5左右，加入胰 岛素，搅拌均勻，制备成溶液I备用。(b)在不锈钢桶内加入适量注射用水，加入L-精氨酸、EDTA后，搅拌均勻，加入2% (g/ml)活性炭搅拌30分钟，脱炭。加入三磷酸腺苷二钠，搅拌均勻，制备成溶液II备用。(c)在不锈钢桶内加入适量注射用水，加入葡萄糖酸钙、低分子右旋糖酐、盐酸半 胱氨酸，加入2% (g/ml)活性炭搅拌30分钟，脱炭，制备成溶液III备用。(d)将上述三种溶液倒入配料罐，开启搅拌，混合均勻，用4% NaOH调PH值至5. 7 左右，加入辅酶A，补足注射用水。化验室取样，测PH值、含量，合格后用板框压滤机加滤纸 压入分装室；对药液进行冷冻干燥(1)预冻将分装好的药品置于冻干箱隔板上，使制品冷至-40°C，保温4小时。(2)升华将制品升温至_4°C保温2小时，再降至-40°C保温2小时。并对冷凝器 降温至_45°C以下，抽真空，控制真空度在10pa。(3)解析干燥以每1小时升温50C，将板温升至0°C，此时制品温度约为-30°C，此 后以每1小时升温7°C将制品温度升至20°C。此过程约为12小时。在20°C保温2小时。 待上述步骤完成后，出箱。轧盖、灯检、包装。按照上述方法制备三批产品，每批5000支，按照2000版中国药典药品项下规定进行检测，结果如下(见表)。
权利要求
1. 一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素干粉针剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤(a)工艺配方三磷酸腺苷二钠20mg辅酶A50单位胰岛素4单位L-精氨酸6mg乙二胺四乙酸二钠0.36mg低分子右旋糖酐5mg葡萄糖酸钙Img盐酸半胱氨酸0. 5mg注射用水0.5ml;(b)将注射用水用稀盐酸调至pH值2.5 3. 5，加入胰岛素，搅拌均勻，制备成溶液I， 备用；(c)在适量的注射用水中加入L-精氨酸、乙二胺四乙酸二钠，搅拌均勻，加入1 2% 的活性炭搅拌20 30分钟，除去活性炭后，加入三磷酸腺苷二钠，搅拌均勻，制备成溶液 II，备用；(d)在适量注射用水中加入葡萄糖酸钙、低分子右旋糖酐、盐酸半胱氨酸，加入2%活 性炭搅拌30分钟，除去活性炭后，搅拌均勻，制备成溶液III，备用；(e)将上述三种溶液混合，搅拌均勻，用2-4%NaOH溶液调PH值至5. 7 6. 2，加入辅 酶A，补足余量的注射用水；灭菌，测定含量，分装，冻干；冻干工艺为预冻将分装好的药品置于冻干箱隔板上，使制品冷至-40°C，保温2-4小时； 升华将制品升温至_4°C保温2小时，再降至-40°C保温2小时；并对冷凝器降温 至_45°C以下，抽真空，控制真空度在10 20pa ；解析干燥以每1小时升温5 8°C，将板温升至0°C，此后以每1小时升温7 10°C， 将制品温度升至20°C ；保温2 4小时。
2.根据权利要求1所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素干粉针剂的制备方法，其特征在于所 述的预冻保温时间为4小时。
3.根据权利要求1或2所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素干粉针剂的制备方法，其特征在 于所述的升华控制真空度在IOpa ；
4.根据权利要求3所述的三磷酸腺苷辅酶胰岛素干粉针剂的制备方法，其特征在于所 述的解析干燥是以每1小时升温8°C，将板温升至0°C，此后以每1小时升温7°C将制品温度 升至20°C。
全文摘要
本发明公开了一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素干粉针剂的制备方法，包括以下步骤将注射用水用稀盐酸调至pH值2.5～3.5，加入胰岛素，搅拌均匀，制备成溶液I；在注射用水中加入L-精氨酸、乙二胺四乙酸二钠，搅拌均匀，加炭搅拌，除炭后，加入三磷酸腺苷二钠，搅拌均匀，制备成溶液II；在注射用水中加入葡萄糖酸钙、低分子右旋糖酐、盐酸半胱氨酸，加炭，除炭后，搅拌均匀，制备成溶液III；将上述三种溶液混合，搅拌均匀，用2-4％NaOH溶液调pH值至5.7～6.2，加入辅酶A，补足余量的注射用水；灭菌，测定含量，分装，冻干；本发明方法制备的三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉针剂其外观饱满，复溶性、澄清度好，且产品质量稳定性好。
文档编号A61P1/16GK102038939SQ20091007577
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月23日 优先权日2009年10月23日
发明者刘书睿, 宋亮, 李晓斌, 赵霞, 路玉锋 申请人:华北制药集团制剂有限公司