专利名称：瑞格列奈的缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及瑞格列奈的缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
瑞格列奈是甲基苯甲胺苯甲酸家族的一种新型口服降糖药物，它通过 与胰岛P细胞膜上的特异性受体结合，促进胰岛细胞膜上的ATP依赖性K+通道关闭，抑制 K+从13细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的C^+通道，使细胞外C^+进入细胞 内，促进胰岛素分泌，降低II型糖尿病者的糖合血红蛋白和血糖水平，不会在组织中蓄积， 具有较好的安全性，且与双胍类药物有协同作用。口服给药后，瑞格列奈可通过胃肠道快速 完全的吸收，平均生物利用度为56%，进入血液循环后98%与血浆白蛋白结合，起效快，约 1小时后达峰值浓度，半衰期1小时左右，约经4小时基本代谢清除。瑞格列奈在临床上用 于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的II型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者。对 于已用其它口服降糖药物治疗而效果不佳的II型糖尿病患者，既可作为一线抗糖尿病药 物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，为II型糖尿病的治疗提供了一种新的 手段。目前，市售剂型只有瑞格列奈片，每天服用3次，因而给患者尤其是长期用药的患者 带来诸多不便，且易造成药物浓度在体内波动性大的缺陷。
发明内容
本发明是研制一种瑞格列奈的缓释制剂，主要是解决难溶性药物瑞格 列奈缓释的问题，从而达到进一步提高疗效的目的。本发明以羟丙基甲基纤维素、山榆酸 甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波浦、十八醇、十六醇、硬脂酸、羧甲基纤维素钠、海藻 酸钠等作为缓释材料将瑞格列奈制成缓释剂型，从而延缓药物的释放，平稳血药浓度，减少 给药次数，不仅克服了多次给药造成的药物浓度在体内波动性大的缺点，也为患者服药带 来方便，提高了患者的顺应性，也进一步提高了疗效。由于瑞格列奈在水中的溶解度仅为 0. 005mg/mL，亦可先将瑞格列奈制备成固体分散体或包合物，如单独或联合采用PEG、 PVP、 HPMC、乳糖、甘露醇等制备瑞格列奈固体分散体，采用13 -CD、 HP-I3 -CD制备瑞格列奈包合 物，瑞格列奈和载体的比例为1 : 1 20，以提高原料药的溶解性，再将所制备的分散体或 包合物与上述缓释材料及其余辅料混合制备其缓释制剂。 瑞格列奈的缓释制剂，该制剂的主药成分是瑞格列奈，瑞格列奈亲水凝胶骨架
材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合的比例为o. 1 : 0.2-8。 其中加入亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻 酸钠、Polyox或其中任意的组合；蜡脂类骨架材料为十八醇、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂 酸或其中任意的组合；不溶性骨架材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂或其中任意的组合。
瑞格列奈的缓释制剂，其特征在于，瑞格列奈羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、 山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸钠、十八醇、十六醇、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、Polyox、丙烯 酸树脂或其中任意的组合的比例为O. 1 : 0.2 8。其中，优选的骨架材料为羟丙基甲基纤 维素、乙基纤维素、山榆酸甘油酯、海藻酸钠、十八醇、Polyox、丙烯酸树脂，优选的瑞格列奈 与骨架材料比例为O. 1 : 0. 3 4。 该制剂还可以加入甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮、
十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、卵磷脂、蔗糖s旨、聚氧乙烯脂肪酸s旨、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛 沙姆、碳酸氢钠、碳酸钠、碱式碳酸镁或其中任意的组合，以及按常规加入粘合剂、润湿剂及润滑剂。 此外，瑞格列奈可先采用PEG、 PVP、 HPMC、乳糖、甘露醇等为载体制备瑞格列奈固 体分散体，采用P-CD、HP-e-CD为载体制备瑞格列奈包合物，瑞格列奈和载体的比例为 1 : 1 20。其中，优选的载体为PVP，优选的瑞格列奈和PVP的比例为1 : 3 15。制得 固体分散体或者包合物后再加入骨架材料制得瑞格列奈的缓释制剂。 瑞格列奈的缓释制剂可以是口服缓释、控释片剂，包括骨架片、胃内滞留片、膜控 释片、渗透泵片；该制剂可以是口服缓释、控释胶囊，其中填充物是骨架型小丸、骨架型小 片、膜控释小片或膜控释小丸。 本发明还提供了一种瑞格列奈的缓释制剂的制备方法，将瑞格列奈亲水凝胶骨 架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合以o. 1 : 0.2-8混合后，直接
压片、或者采用干法制粒压片、或者采用湿法制粒压片、或者采用固体分散法制粒压片，或 者制成微丸，采用乙基纤维素、丙烯酸树脂进行包衣，或者采用醋酸纤维素进行包衣，并且 打孔。
图1为实施例1瑞格列奈缓释片溶出曲线图2为实施例2瑞格列奈胃漂浮片释放曲线图3为实施例3瑞格列奈缓释片释放曲线图4为实施例4瑞格列奈胃漂浮片释放曲线图5为实施例5瑞格列奈缓释片释放曲线图6为实施例6瑞格列奈缓释片释放曲线图7为实施例7瑞格列奈控释片释放曲线图8为实施例8瑞格列奈控释片释放曲线图9为实施例9瑞格列奈控释片释放曲线图10为实施例10瑞格列奈缓释片释放曲线图11为实施例11瑞格列奈缓释片释放曲线图12为实施例12瑞格列奈缓释片释放曲线图13为实施例13瑞格列奈缓释片释放曲线图14为实施例14瑞格列奈缓释片释放曲线图15为实施例15瑞格列奈缓释片释放曲线图16为实施例16瑞格列奈缓释片释放曲线图17为实施例17瑞格列奈缓释片释放曲线图18为实施例18瑞格列奈缓释片释放曲线图19为实施例19瑞格列奈缓释片释放曲线图20为实施例26瑞格列奈缓释片释放曲线图21为实施例27瑞格列奈缓释片释放曲线
具体实施例方式
实施例1 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量)
瑞格列奈 6g
羟丙基甲基纤维素(K4M) 60g
微晶纤维素 30g
硬脂酸镁 lg
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液
制备工艺 将瑞格列奈、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素按等量递增法混匀，加适量粘合剂制 备软材，过18目筛制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例1 9、26的释放度测定方法 按《中国药典2005版二部附录XD第三法，采用溶出度测定法(附录XC第三法) 的装置，取瑞格列奈缓释片，以100ml 0. lmol/L的盐酸溶液为释放介质，转速为每分钟50 转，分别于1 ， 2， 4， 8， 12， 24小时取溶液5ml ，同时补加相同温度、相同体积的新鲜介质，所取 样品立即滤过，取续滤液测定。取对照品适量，按外标法计算释放度。 实施例l释放度结果见附图l，表明瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K4M)= 0.1 : l，具有良好的缓释效果。 实施例2 瑞格列奈胃漂浮片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g 十八醇 200g 微晶纤维素 50g 硬脂酸镁 lg 粘合剂5% PVP80%乙醇溶液
制备工艺 将瑞格列奈、十八醇、微晶纤维素按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，
过is目筛制粒。45t:干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。瑞格列奈十八醇=
0.1 : 3.3，片子能迅速起漂并持续漂浮，且具有良好的缓释效果。 实施例3 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g 丙烯酸树脂 100g 微晶纤维素 50g 硬脂酸镁 lg 粘合剂5% PVP80X乙醇溶液
制备工艺 将瑞格列奈、丙烯酸树脂、微晶纤维素按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软 材，过18目筛制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。瑞格列奈丙烯酸树
脂=0. i : 1.7，具有良好的缓释效果。 实施例4 瑞格列奈胃漂浮片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g
羟丙基甲基纤维素(K4M) 30g
十八醇 100g
碳酸氢钠
微晶纤维素[OOSS] 硬脂酸镁
10g30glg 粘合剂5% PVP80X乙醇溶液
制备工艺 将瑞格列奈、羟丙基甲基纤维素(K4M)、十八醇、碳酸氢钠、微晶纤维素按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒。45t:干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K4M):十八醇=0. i : 0.5 : 1.7，片剂能迅速
起漂并持续漂浮，且具有良好的缓释效果。 瑞格列奈 6g
羧甲基纤维素钠 400g
微晶纤维素 100g
硬脂酸镁 2g
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液
制备工艺 将瑞格列奈、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备
软材，过18目筛制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。瑞格列奈羧甲基
纤维素钠=0. 1 : 6.7，具有良好的缓释效果。 实施例6 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g 羟丙基甲基纤维素(K4M) 60g 羟丙基甲基纤维素(E5) 400g 微晶纤维素 50g 硬脂酸镁 2g 粘合剂5% PVP80%乙醇溶液 制备工艺 将瑞格列奈、羟丙基甲基纤维素(K4M)、羟丙基甲基纤维素(E5)、微晶纤维素按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K4M):羟丙基甲基纤维素(E5)=
o. i : i : e.7，具有良好的缓释效果。 实施例7 瑞格列奈控释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g Polyox 1105 200g 微晶纤维素 100g 硬脂酸镁 2g 粘合剂无水乙醇 制备工艺 将瑞格列奈、p0ly0X 1105、微晶纤维素按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。瑞格列奈Polyox1105 = 0.1 : 3. 3，具有良好的控释效果。 实施例8 瑞格列奈控释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g Polyox 303 200g 微晶纤维素 100g 硬脂酸镁 2g 粘合剂无水乙醇
制备工艺 将瑞格列奈、p0ly0X 303、微晶纤维素按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。瑞格列奈Polyox303 = 0.1 : 3. 3，具有良好的控释效果。
实施例9 瑞格列奈控释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g Polyox N60K 200g 十二烷基硫酸钠 10g 微晶纤维素 100g 硬脂酸镁 2g 粘合剂无水乙醇
制备工艺 将瑞格列奈、p0ly0X N60K、微晶纤维素按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。瑞格列奈PolyoxN60K = 0. 1 : 3. 3，具有良好的控释效果。 瑞格列奈在0. lmol/L的盐酸中的溶解度可达到600mg/100mL，而在纯水中溶解度仅为0. 5mg/100mL，在p朋.8的磷酸盐缓冲液中也只有2mg/100mL，属于难溶性药物，可以加入表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆等，或者采用制剂学上一些新技术，如单独或联合采用PEG、 PVP、HPMC、甘露醇、乳糖等作为载体制备瑞格列奈固体分散体、采用13 -CD、 HP-I3 -CD制备包合
物，提高其溶解度，增加药物在胃肠道中的溶出。 实施例10 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羟丙基甲基纤维素(K15M) 25g 微晶纤维素 30g 乳糖 5g 硬脂酸镁 lg 制备工艺 将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，将瑞格列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维素(K15M)、微晶纤维素、乳糖按等量递增法混匀，加入硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片。
实施例10 25的释放度测定方法 按《中国药典2005版二部附录XD第三法，采用溶出度测定法(附录XC第三法)的装置，取瑞格列奈缓释片，0-2小时以100ml 0. lmol/L的盐酸溶液为释放介质，之后换为100ml p朋.8磷酸盐缓冲液，转速为每分钟50转，分别于1，2，4，8， 12， 24小时取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的新鲜介质，所取样品立即滤过，取续滤液测定。取对照品适量，按外标法计算释放度。实施例IO，瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K15M) = 0. 1 : 0.417，具有良好的缓释效果。实施例11 瑞格列奈缓释片的制备(iooo片量)
瑞格列奈6g聚乙烯吡咯烷酮(K30)60g羟丙基甲基纤维素(K100M)25g微晶纤维素30g乳糖 5g硬脂酸镁 lg制备工艺将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过IOO目筛，将瑞格列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维素(K100M)、微晶纤维素、乳糖按等量递增法混匀，加入硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片。瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K100M)=0.1 : 0.417，具有良好的缓释效果。 实施例12 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羟丙基甲基纤维素(K4M) 30g 微晶纤维素 30g 硬脂酸镁 lg 制备工艺 将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，将瑞格列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维素(K4M)、微晶纤维素按等量递增法混匀，加入硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片。瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K4M) = 0. 1 : 0.5，具有良好的缓释效果。 实施例13 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羟丙基甲基纤维素(K15M) 30g 微晶纤维素 30g 硬脂酸镁 lg 制备工艺 将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，将瑞格列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维素(K15M)、微晶纤维素按等量递增法混匀，加入硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片。瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K15M) = 0. 1 : 0. 5，具有良好的缓释效果。 实施例14 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量)
:0149] 瑞格列奈 6g
:0巧0] 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g
:0巧1] 羟丙基甲基纤维素(K4M) 40g
:0152] 微晶纤维素 40g
:0153] 乳糖 30g
:0154] 硬脂酸镁 2g
:0155] 制备工艺
:0156] 将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目命，将瑞格列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维素(K15M)、微晶纤维素、乳糖按等量递增法昆匀，加入硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片。瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K4M)=).1 : 0.667，具有良好的缓释效果。
:0157] 实施例15 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量)
:0158] 瑞格列奈 6g
:0巧9] 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g
:0160] 羟丙基甲基纤维素(K15M) 20g
:0161] CMC-Na 10g
:0162] 微晶纤维素 30g
:0163] 硬脂酸镁 lg
:0164] 制备工艺 将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100
目筛，将瑞格列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维素(K15M)、微晶纤维素、CMC-Na按等量
递增法混匀，加入硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片。瑞格列奈羟丙基甲基纤维素
(K15M) : CMC-Na = 0. 1 : 0.333 : 0. 167，具有良好的缓释效果。 实施例16 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羟丙基甲基纤维素(K15M) 20g LVCR 15g 微晶纤维素 30g 硬脂酸镁 lg 制备工艺 将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，将瑞格列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维素(K15M)、微晶纤维素、LVCR按等量递增法混匀，加入硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片。瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K15M) : LVCR=0.1: 0.333 : 0.25，具有良好的缓释效果。
实施例17 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羟丙基甲基纤维素(K15M) 20g HVCR 15g 微晶纤维素 30g 硬脂酸镁 lg 制备工艺 将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，将瑞格列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维素(K15M)、微晶纤维素、HVCR按等量递增法混匀，加入硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片。瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K15M) : HVCR=0.1: 0.333 : 0.25，具有良好的缓释效果。 实施例18 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 2g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羟丙基甲基纤维素(K15M) 20g 888AT0 10g 微晶纤维素 30g 硬脂酸镁 lg 制备工艺 将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，将瑞格列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维素(K15M)、微晶纤维素、888AT0按等量递增法混匀，加入硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片。瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K15M) : 888AT0 = 0. 1 : 1 : 0. 5，具有良好的缓释效果。
实施例19 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 3g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羟丙基甲基纤维素(K15M) 20g EC 7cp 10g 微晶纤维素 30g 硬脂酸镁 lg 制备工艺 将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目
筛，将瑞格列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维素(K15M)、微晶纤维素、EC 7cp按等量递增法
混匀，加入硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片。瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K15M) : EC
=0.1: 0.667 : 0. 333，具有良好的缓释效果。 实施例20 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g 聚乙二醇4000 60g
羟丙基甲基纤维素(K4M)
微晶纤维素
硬脂酸镁
30g 30g lg 制备工艺 将瑞格列奈、聚乙二醇4000采用熔融法制备固体分散体，粉碎过100目筛，将瑞格 列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维素(K4M)、微晶纤维素按等量递增法混匀，加入硬脂酸镁 混合均匀，粉末直接压片。瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K15M) = 0. 1 : 0. 5，达到有效缓释。 实施例21 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g P-CD 90g羟丙基甲基纤维素(K4M) 30g 微晶纤维素 30g 硬脂酸镁 lg 制备工艺 将瑞格列奈、|3 -CD采用研磨法制备环糊精包合物，粉碎过100目筛，将瑞格列奈 环糊精包合物、羟丙基甲基纤维素(K4M)、微晶纤维素按等量递增法混匀，加入硬脂酸镁混 合均匀，粉末直接压片。瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K15M) = 0. 1 : 0.5，达到有效缓释。 实施例22 瑞格列奈缓释胶囊的制备(1000片量) 片芯 瑞格列奈 6g
聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g
微晶纤维素 30g
硬脂酸镁 lg
包衣材料 乙基纤维素 10g
聚乙二醇 2g
蓖麻油 lg
邻苯二甲酸二乙酯 lg
丙酮溶液 适量
制备工艺 将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目
筛，将瑞格列奈固体分散体、微晶纤维素按等量递增法混匀，加入硬脂酸镁混合均匀，压成
微片，用上述缓释材料进行包衣，通过增重量控制其释放度，达到有效缓释，再装入胶囊中。 实施例23 瑞格列奈缓释胶囊的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g 乙基纤维素 30g 羟丙基甲基纤维素(K4M) 30g
微晶纤维素 100g
制备工艺 将瑞格列奈、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(K4M)、微晶纤维素等量递增法混匀， 加适量润湿剂制软材，挤出滚圆法制备微丸，再灌入胶囊中。瑞格列奈乙基纤维素羟丙 基甲基纤维素(K15M) =0. 1 : 0.5 : 0.5，达到有效缓释。
瑞格列奈缓释胶囊的制备(1000片量)
实施例24 丸芯
瑞格列奈
微晶纤维素
淀粉
包衣材料 丙烯酸树脂 聚乙二醇 蓖麻油
邻苯二甲酸
二乙酉,
3g
30g
30g
10g 2g lg lg
丙酮溶液 适量
制备工艺
将瑞格列奈、微晶纤维素、淀粉混合均匀，用80%乙醇溶液于包衣锅内制成微丸丸 芯，用上述缓释材料进行包衣，通过增重量控制其释放度，达到有效缓释，然后再灌装胶囊。
实施例25 瑞格列奈渗透泵片的制备(1000片量)
片心
6g
60g
2g
10g
2g
lg
瑞格列奈 乳糖 滑石粉
5% PVP80X乙醇溶液 包衣材料
醋酸纤维素 聚乙二醇
邻苯二甲酸二乙酯
丙酮溶液 适量
制备工艺
将瑞格列奈、乳糖按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒。
6(TC干燥，整粒，加入滑石粉，混合均匀，压片。用上述包衣液进行包衣，使得包衣膜厚度在
一定范围，在衣膜上打孔，制得渗透泵片，可以达到有效的缓释作用。 实施例26 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羟丙基甲基纤维素(K4M) 10g 微晶纤维素 50g
乳糖 10g
硬脂酸镁 lg
制备工艺 将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目 筛，将瑞格列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维素(K4M)、微晶纤维素、乳糖按等量递增法 混匀，加入硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片。瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K4M)= 0.1 : 0. 167，缓释作用不明显，2小时内已基本释药完全，不能控制药物的释放。
实施例27 瑞格列奈缓释片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g 海藻酸钠 500g 微晶纤维素 100g 硬脂酸镁 2g 粘合剂5% PVP80X乙醇溶液
制备工艺 将瑞格列奈、海藻酸钠、微晶纤维素按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材， 过18目筛制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。瑞格列奈海藻酸钠= 0.1 : 8.3，具有明显的缓释效果，但释放速度慢，24小时只释放了72.9%，药物不能释放完 全，生物利用度会偏低。 实施例28 瑞格列奈普通片的制备(1000片量) 瑞格列奈 6g 乳糖 300g 微晶纤维素 100g 低取代羟丙纤维素 10g 硬脂酸镁 2g 粘合剂5% PVP80X乙醇溶液
制备工艺 将瑞格列奈、乳糖、微晶纤维素按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过18 目筛制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。瑞格列奈在100ml 0. lmol/L 的盐酸溶液中10分钟溶出85%以上。
权利要求
瑞格列奈的缓释制剂，其特征在于瑞格列奈∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意组合的比例为0.1∶0.2-8。
2. 根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于加入的亲水凝胶骨架材料为羟丙基 甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、Polyox或其中任意的组合；蜡脂类骨架 材料为十八醇、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸或其中任意的组合；不溶性骨架材料为乙基 纤维素、丙烯酸树脂或其中任意的组合。
3. 根据权利要求1、2所述之一的缓释制剂，其特征在于瑞格列奈羟丙基甲基 纤维素、乙基纤维素、山榆酸甘油酯、海藻酸钠、十八醇、Polyox、丙烯酸树脂的比例为 0. 1 : 0. 3 4。
4. 根据权利要求l-3所述之一的缓释制剂，其特征在于还可以加入甲基纤维素、乳 糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、卵磷脂、蔗糖 酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、碳酸氢钠、碳酸钠、碱式碳酸镁或其中任意的组合，以及按常规加入的粘合齐u、润湿剂及润滑剂。
5. 根据权利要求1-3所述之一的缓释制剂，其特征在于瑞格列奈可先采用PEG、PVP、 HPMC、乳糖、甘露醇为载体制备瑞格列奈固体分散体，采用13 -CD、 HP-I3 -CD为载体制备瑞 格列奈包合物，瑞格列奈和载体的比例为1 : 1 20。
6. 根据权利要求5所述的缓释制剂，其特征在于瑞格列奈固体分散体的载体为PVP，瑞格列奈PVP优选的比例为i : 3 15。
7. 根据权利要求l-6所述之一的缓释制剂，其特征在于该制剂是口服缓释、控释片剂 或者口服缓释、控释胶囊，其中填充物是骨架型小丸、骨架型小片、膜控释小片或膜控释小 丸。
8. 根据权利要求7所述的缓释制剂，其特征在于口服缓释、控释片剂是骨架片、胃内滞 留片、膜控释片或渗透泵片。
9. 根据权利要求l-8所述之一的缓释制剂的制备方法，其特征在于将瑞格列奈亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合以o. 1 : 0.2-8混合后，直接压片或者采用干法制粒压片、或者采用湿法制粒压片、或者采用固体分散法制粒压 片，或者制成微丸，采用乙基纤维素、丙烯酸树脂进行包衣，或者采用醋酸纤维素进行包衣， 并且打孔。
全文摘要
本发明涉及瑞格列奈的缓释制剂及其制备方法，主要是解决难溶性药物瑞格列奈缓释的问题。以羟丙基甲基纤维素、山榆酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波浦、十八醇、十六醇、硬脂酸、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等作为缓释材料将瑞格列奈制成缓释剂型。亦可先采用PEG、PVP、HPMC、乳糖、甘露醇、β-CD、HP-β-CD等作为载体将瑞格列奈制备成固体分散体或包合物，以提高原料药的溶解性，再将所制备的分散体或包合物与上述缓释材料及其余辅料混合制备其缓释制剂，从而延缓药物的释放，平稳血药浓度，减少给药次数，提高患者的顺应性。
文档编号A61P3/10GK101695491SQ20091023286
公开日2010年4月21日 申请日期2009年10月20日 优先权日2009年10月20日
发明者刘艳娥, 尹莉芳, 张书卉, 张陆勇, 王广基, 黄师婧 申请人:中国药科大学;