中链二羧酸类、其衍生物和代谢性障碍的制作方法

专利名称：中链二羧酸类、其衍生物和代谢性障碍的制作方法
中链二羧酸类、其衍生物和代谢性障碍本发明一般涉及中链二羧酸类，其衍生物及其用途。具体地，本发明涉及包含中链二羧酸类的组合物及中链二羧酸类及其衍生物用于制备治疗或预防代谢性障碍的产品的 用途。糖尿病是一种特征主要是因身体不能制造或利用胰岛素而导致高血糖水平的代 谢性病症。高血糖可导致包括失明、截肢、心脏病发作或卒中等许多临床并发症。在2007 年，估计有2. 46亿成年人有糖尿病，并且如果不能减缓发病率，在25年内该数字将达到3. 8 亿人以上。最常见的糖尿病类型是胰岛素依赖的糖尿病(1-型糖尿病，TlD)和2-型糖尿病 (T2D)，后者是迄今人数最多的类型。2-型糖尿病的增加是主要由肥胖率增加驱动的。今 天，估计多于11亿人超重，约3. 2亿人是肥胖的。T2D发生的病理生理学是复杂的且多因素的。肥胖、其次是生活方式和/或年龄的 增加可导致胰岛素抗性，及随时间循环胰岛素浓度增加。在某一时间点，开始出现血糖控制 的丧失，导致葡萄糖耐量受损(IGT)或空腹血糖受损(ire)并可能最终导致T2D。因此IGT 和Ire是介于正常葡萄糖稳态平衡和糖尿病之间的中间代谢状态。可进行进一步的试验，即口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，用以评价患者是否是糖尿 病或有IGT。OGTT包含饮用含75g葡萄糖的葡萄糖饮料。在饮用后一小时和两小时测定患 者的血糖水平。因为葡萄糖是人体的基本营养，必需仔细地保持其循环水平恒定，以便提供足够 量给周围组织。肝脏通过摄取并贮存为糖原及通过糖原分解释放和糖异生的平衡，在葡萄 糖稳态平衡方面扮演了中心作用。葡萄糖稳态平衡的损伤是T2D的基本特点。有T2D的患 者呈现为肝脏葡萄糖生成(HGP)增加，其可被鉴定为空腹高血糖的主要原因并与血浆葡萄 糖清除率降低相关(Gastaldelli A等人，Diabetes 2000 ;49 1367-1393)，与非糖尿病个 体相比糖原合成减少了 25-45% (Roden M等人，Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2003 ；17 365-83)。在糖尿病个体中限制餐后血糖峰值也是整体血糖控制策略的重要靶标。T2D的实际治疗包括数类药物，这些药物可单独使用或与胰岛素组合使用。双胍类是通过降低肝脏制造的葡萄糖的量发挥作用。有T2D的肥胖患者通常从双 胍类开始。常见副作用包括腹部不适、腹泻、恶心或呕吐、丧失食欲和金属味道。α-葡萄糖苷酶抑制剂减缓了碳水化合物的消化，延迟了葡萄糖吸收，并降低了餐 后血糖的升高。常见副作用包括腹部疼痛、腹泻和胀气。在动物和人体中，中链二羧酸类(DA)，包括己二酸(C6)、辛二酸(C8)、癸二酸 (ClO)和十二烷二酸(C12)，其从相应的脂肪酸ω-氧化衍变而来或从长链二羧酸β-氧化 衍变而来。在植物中，DA是天然保护性聚合物角质和软木脂的成分(Mingrone等人，Nutr Rev. 2006 ；64 :449_56)。DA能量密度介于葡萄糖和脂肪酸之间。US5, 272，177描述了癸二酸及其衍生物在严重分解代谢阶段如败血症、休克、多发 性水肿和烧伤期间作为适宜的肠内和肠胃外燃料底物。
从现有技术出发，改善现有技术状态是本发明的目的，具体地，提供能够安全使用 的并且不出现现有技术中已知药物常见的副作用的控制人体或动物患者血中葡萄糖水平 的一种组合物的技术。本组合物应该适合肠内或口服应用。本发明人惊讶地看到，这一目的可以通过独立权利要求的主题实现。从属权利要 求进一步发展了本发明的构想。发现包含至少一种中链二羧酸或其衍生物的组合物实现了本发明的目的，并且可 以例如成功地用于制备治疗或预防代谢性障碍的产品。因此，本发明的一个实施方案涉及包含至少一种中链二羧酸(DA)和/或其衍生物 治疗或预防代谢性疾病的组合物。还涉及包含至少一种中链二羧酸(DA)和/或其衍生物用于制备治疗或预防代谢 性障碍的产品的组合物的用途。代谢性障碍包括例如周围胰岛素抗性、葡萄糖耐量受损和糖尿病。中链二羧酸优选地选自C4-C14 二羧酸。更优选地中链二羧酸选自C6-C12 二羧酸， 并包括C6、C7、C8、C9、CIO, Cll和C12 二羧酸。实例是琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛
二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸。最优选的是天然存在的中链二羧酸，其选自由己二酸(C6)、辛二酸(C8)、癸二酸 (ClO)、十二烷(C12)酸。中链二羧酸可单独使用或以两种或多种二羧酸混合物使用。中链二羧酸类的衍生物包括例如水合、脱酯化或酸化后得到中链二羧酸的化合 物。中链二羧酸的衍生物优选地选自二羧酸的盐，优选钠、钾、钙、镁或氨基酸盐，和二羧酸 类的酯，优选甘油酯，特别是三甘油酯、或乙醇酯。天然存在的中链二羧酸类及其衍生物特别优选地用于本发明的目的。它们可从天 然存在的食物中被分离出来，因此，通常非常易于被人体耐受。另外，它们被以食物提取物 的形式提供，因此无需彻底的纯化程序。根据本发明施用的至少一种中链二羧酸或其衍生物的量不特别受限，并且取决于 待治疗的患者的体重与年龄、患者的状况特别是健康状况及其消耗的食物的量与种类。在治疗性应用中，组合物以足够至少部分治愈或停止疾病的症状及其并发症的量 施用。足够实现的用量被定义为“治疗有效剂量”。在预防性应用中，根据本发明的组合物给易于或处于具体疾病的危险的患者，以 至少部分降低发生这一疾病的危险的量服用。这一用量被定义为“预防有效剂量”。本发明的组合物一般以治疗有效剂量和/或预防有效剂量使用。这些剂量可由本 领域技术人员确定。一般地，至少一种中链二羧酸和/或其衍生物可以每天剂量0. 5-100g范围的产品 和/或组合物存在，优选以每日剂量lg_50g的范围，例如每日剂量lg_40g的范围。通过本发明用途所制备的产品例如可以是食品、食物补充剂、营养保健品、宠物食 品或药物。也可以是饮料或化妆品。本产品，具体地如果是食品或饮料也可以包含蛋白源、碳水化合物源和/或脂质 源。本发明人已发现本组合物可非常易于口服或肠内使用。与胃肠外应用相对比，这样具 有不必患者皮肤扎孔的优点，并避免了相应的例如感染的风险。另外，胃肠外组合物通常不 同时包括蛋白源、碳水化合物源和脂质源，因为这样在贮存期间可能导致絮凝，注射后可导致患者严重的健康危险，相反，口服和肠内应用形式则是非常可能的本发明的产品可以是全营养配方。可使用作为蛋白源的任何适宜的膳食蛋白，例如动物蛋白(如乳蛋白、肉蛋白和 卵蛋白)；植物蛋白(如大豆蛋白、小麦蛋白、水稻蛋白和豌豆蛋白)；游离氨基酸的混合 物；或其组合。乳蛋白如酪蛋白和乳清蛋白、和大豆蛋白是特别优选的。蛋白可以是完整的、 或被水解的、或完整和水解蛋白的混合物。提供部分水解的蛋白(水解程度在2和20%之 间)可能是可取的，例如对于据信处于发生牛奶过敏危险的动物。如果需要水解蛋白，可按 需要、并且技术上已知的方法实施水解。例如，乳清蛋白水解物可通过一步或多步酶水解乳 清组分制备。如果使用的作为起始原料的乳清组分基本上无乳糖，发现蛋白在水解过程中 经受较少的赖氨酸阻断。这使酪氨酸阻断的程度从总赖氨酸的重量的约15%降低至约赖氨 酸重量的10% ；例如约7%重量的赖氨酸，这大大地改善了蛋白源的营养质量。如果产品包括脂肪源，脂肪源优选提供组合物的5%至40%的能量；例如20%至 30%的能量。适宜的脂肪特性可以使用菜籽油、玉米油和高油酸葵花油的混合物获得。月旨 肪源也可包括富含中链甘油三酯的椰子油或棕榈油。碳水化合物源可优选提供组合物的40%至80%的能量。可使用任何适宜的碳水 化合物，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精及其混合物。如果需要也可以加入膳食纤维。膳食纤维通过小肠而不被酶消化，并且其功能为 天然填充剂和轻泻剂。膳食纤维可以是可溶的或不溶的，且一般优选两种类型的混合物。适 宜来源的膳食纤维包括大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、低聚果糖、低聚半乳糖、 唾液酸乳糖和从动物乳衍变而来的寡糖。优选的纤维混合物是有短链低聚果糖的菊粉混合 物。优选地，如果存在纤维，纤维含量在消耗的组合物的2至40g/l，更优选在4至10g/l之 间。按照政府机构如USRDA和指南如FSMP的推荐，组合物也可包含矿物质和微量营养 物如痕量元素和维生素。例如，组合物每天的剂量可包含以下微量营养素的一种或多种，范围如下_300 至 500mg 钙，50 至 IOOmg 的镁，150 至 250mg 磷，5 至 20mg 铁，1 至 7mg 锌，0. 1 至 0. 3mg 铜， 50至200 μ g碘、5至15 μ g硒、1000至3000 μ g β-胡萝卜素、10至80mg维生素C、1至 2mg维生素B1、0. 5至1. 5mg维生素B6、0. 5至2mg维生素B2、5至18mg烟酸、0. 5至2. 0 μ g 维生素B12、100至800 μ g叶酸、30至70 μ g生物素、1至5 μ g维生素D、3至10 μ g维生素 E0如果需要，可加入一种或多种食用级的乳化剂至组合物中；例如单-和二-甘油酯 的二乙酰基酒石酸酯、卵磷脂。本发明的产品可进一步包含保护性的亲水胶体(如胶类、蛋白类、改性淀粉类)、 粘合剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳类材料、基质化合物、衣层、乳化剂、表面活性剂、乳 化剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体类、填充剂、共化合物、分散剂、润湿 齐 、加工辅助剂(溶剂)、助流剂、掩味剂、增重剂、成胨剂、凝胶形成剂、抗氧剂和抗菌剂。 组合物还可包含常规的药物添加剂和辅剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于水、任何来源的 明胶、植物胶、木质素磺酸酯、滑石粉、糖类、淀粉、阿拉伯胶、植物油、聚亚烷基乙二醇、矫味 齐U、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。在所有情况下，从预期受众的适用性方面选择这些另外的成分。 通过本发明用途制备的产品还可包含至少一种食用级菌，特别是益生菌。“食用级细菌”是指在食品中被使用且一般被认为使用安全的细菌。益生菌是当以 足量服用时可给宿主带来健康上的益处的微生物。“益生菌”是指对宿主的健康或幸福具有有益作用的微生物细胞制剂或微生物细 胞组分(Salminen S, Ouwehand A, Benno Y，等“益生菌该如何定义它们” Trends Food Sci. Technol. 1999 10 107-10)。肠道菌群的改变被认为与肥胖相关。在肥胖小鼠中影响肠道细菌的代谢潜力从而 导致从饮食中获得能量的能力增加，从而得到证实这些变化(Turnbaugh PJ，等人，微生物 生态学与肥胖相关的人体肠道微生物。NatUre，2006)。提出了肠道微生物的这些改变导 致肥胖的病理生理学。益生菌，食物或食物补充剂中存在的益生菌，已知改变了肠道的微生 物(Fuller R & Gibson GRiModification of intestinal microflora using probiotics and prebiotics，Scand J. Gastroenterol,1997)0优选用于本发明产品中的益生菌可选自双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳酸菌 (Lactobacillus)、链球菌(Str印toccus)和酵母菌(Saccharomyces)及其混合物，特别地 选自长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、嗜
lii (Lactobacillus acidophilus) >lif (Lactobacillus rhamnosus)
氏ILff Iif (Lactobacillus johnsonii) > ^S^lJ Lff lif (Lactobacillus plantarum) > (H^ 乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、粪链球菌(Streptococcus faecium)、布拉酵母菌 (Saccharomyces boulardii)禾口罗{衣氏ILfflif (Lactobacillus reuteri) M^iIU \1t 选地选自约氏乳杆菌NCC 53 (CNCM 1-1225)、长双歧杆菌NCC 490 (CNCMI-2170)、长双歧杆 菌 NCC 2705 (CNCM 1-2618)、乳双歧杆菌 Bbl2、乳双歧杆菌 NCC2818 (CNCM 1-3446)、副干酪 乳杆菌NCC 2461 (CNCM 1-2116)、鼠李糖乳杆菌GG、鼠李糖乳杆菌NCC4007 (CGMCC 1.3724) 粪肠球菌SF 68 (NCIMB 10415)及其混合物。也可以加入益生素，例如支持益生菌的功能，或者因为它们通过它们自身对消化 有积极的作用。因此，通过本发明的用途制备的产品可进一步包含至少一种益生素。“益生素”是指预期促进益生菌在肠道中的生长的食物物质。它们在摄食它们的 人胃中和/或小肠上部不被破坏，或在胃肠道中不被吸收，但它们被胃肠道微生物和/或 益生菌发酵。益生素是例如由Glenn R. Gibson和Marcel B. Roberfroid定义，Dietary Modulation of Human Colonic Microbiota :Introducing the Concept of Prebiotics, J. Nutr. 1995125 :1401_1412。优选地，益生素选自寡糖并任选含有半乳糖、甘露糖、大豆和/或菊粉；膳食纤维； 或其混和物。优选地，通过本发明的用途制备的产品是给糖尿病前期或糖尿病个体施用的。胰岛素抗性为周围组织(例如肌肉、肝脏、脂肪组织)对胰岛素对葡萄糖摄取的影 响不敏感。为了补偿这一点，胰脏释放更多的胰岛素，以便细胞能充分地触发以吸收胰岛 素。这样就导致高的血浆胰岛素水平(高胰岛素血症)。正常血糖人们的胰岛素抗性被定 义为空腹血菜胰岛素水平彡 16. 7mU/l (Ascaso JF 等人，DiabetesCare. 2003 3320-5)。糖尿病前期特征为空腹血糖受损和葡萄糖耐量受损。在某一点上，血糖控制的丧失开始出现，导致葡萄糖耐量受损(IGT)或空腹葡萄糖受损(ire)，并可能最终导致T2D。因 此IGT和ire为介于正常葡萄糖稳态平衡与糖尿病之间的中间状态。将ire定义为禁食血 糖水平在6. 1至7. Ommol/L之间。如果在服用含75g的葡萄糖的葡萄糖饮料2小时后血糖 水平在7. 8至11. lmmol/L之间表明IGT糖尿病是一种特征主要是身体不能制造或利用胰岛素导致的高血糖水平。禁食血 糖水平超过7. 8mmol/L或血糖水平超过11. lmmol/L表明有糖尿病。这方面参见

图1。1-型糖尿病(TlD)，也称作胰岛素依赖型糖尿病，是由自身免疫性疾病反应引起 的，其中身体防御系统进攻产生胰岛素的细胞。有TlD的人产生非常少的胰岛素或不产生 胰岛素。2-型糖尿病(T2D)，是最常见的类型(约占全部糖尿病的90%)，与身体脂肪过量 强烈相关，特别是脂肪集中在腹部时。通过本发明的用途制备的产品如果在用餐期间或餐后施用，被认为是特别有效 的。当然通过本发明的用途制备的产品可以是餐食的一部分甚至就是全餐。在餐后是指在 用餐结束后1小时内，优选在30分钟内，甚至更优选是在15分钟内。本发明人惊讶地发现通过本发明的用途制备的产品对身体有数个有益的作用。被治疗的个体餐后血糖呈现显著的下降。他们的胰岛素分泌速率显著降低。同样 内源性葡萄糖生成和糖异生下降。同时，观察到餐后葡萄糖清除率显著增加。因此通过本发明的用途制备的产品可用于治疗或预防高血糖。数种障碍与高血糖 相关。因此，这些障碍也可通过使用本发明治疗或预防，例如，肾病、视网膜病变、心脏和心 血管病可通过使用本发明而预防。按照本发明制备的产品可进一步用于改善葡萄糖清除率。同样，可用于至少部分 抑制肝脏葡萄糖生成和/或降低内源性葡萄糖生成。本发明的进一步的实施方案涉及产品治疗或预防糖尿病、特别是1型糖尿病和2 型糖尿病的用途。本发明的进一步的实施方案涉及包含至少一种添加的中链二羧酸或其衍生物的 组合物，特别是食物组合物。上文描述的本发明用途的全部特征同样可用于本发明的这一 组合物。特别地，本发明的组合物可任选为益生菌。另外，其可包含益生素。对本领域技术人员显然很容易组合本文所述的全部特征，而不偏离本发明公开的 范围。具体地，本发明的用途所描述的全部特征也适用于本发明所述的组合物，反之亦然。本发明进一步的实施方案和优点从以下实施例和图中是明显的。图1显示了高胰岛素血症是如何导致从胰岛素抗性到葡萄糖耐量受损的，以及高 血糖是如何导致从葡萄糖耐量受损到糖尿病的。图2显示了在健康人中在摄取不含C10、50% CH0、15%蛋白和35%脂质加水；23g 的 C10,50% CH0、15%蛋白和 35% ClODA(23g)加水或 IOg C10,50% CH0、15%蛋白和 35% 脂质加IOg的ClO加水后的血浆葡萄糖和胰岛素的时间过程。在IOOmin时进行不同餐食 的摄入。图3显示了 T2D患者在摄取不含C10、50% CH0、15%蛋白和35%脂质加水；23g的 C10,50% CH0、15%蛋白和 35% ClODA(23g)加水或 IOg C10,50% CH0、15%蛋白和 35%脂质加IOg的ClO加水后的血浆葡萄糖和胰岛素的时间过程。在IOOmin时进行不同餐食的摄入。图4报告了健康个体中血浆癸二酸酯的时间过程。图5报告了 T2D个体中血浆癸二酸酯的时间过程。
实施例在T2D个体和健康志愿者中试验在早餐时摄入混合餐食期间，口服摄入癸二酸对 餐后血糖、肝脏糖异生和糖原分解的急性作用。将2型糖尿病患者和健康个体进行性别分布、年龄和体重指数的匹配，如下表1中 所报告的
权利要求
包含至少一种中链二羧酸和/或其衍生物的组合物用于制备治疗或预防代谢性障碍的产品的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述的产品是食品、食物补充剂、营养保健品、宠物食 品或药物。
3.根据前述权利要求的一项的用途，其中所述的产品还包含蛋白源、碳水化合物源和 /或脂质源，并且所述的产品用于口服或肠内使用。
4.根据前述权利要求的一项的用途，其中中链二羧酸选自己二酸(C6)、辛二酸(C8)、 癸二酸(ClO)和十二烷二酸(C12)和其混和物。
5.根据前述权利要求的一项的用途，其中中链二羧酸的衍生物选自二羧酸的盐，优选 钠、钾、钙、镁或氨基酸盐，和二羧酸类的酯，优选甘油酯，特别是三甘油酯、或乙醇酯。
6.根据前述权利要求的一项的用途，其中所述的至少一种中链二羧酸和/或其衍生物 可以每天剂量lg_50g的量在产品中存在。
7.根据前述权利要求的一项的用途，其中所述的产品包含至少一类食用级菌，特别是 益生菌。
8.根据权利要求7的用途，其特征在于所述的益生菌选自双歧杆菌、乳酸菌、链球菌和 酵母菌及其混合物，特别地选自长双歧杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、约氏 乳杆菌、植物乳杆菌、唾液乳杆菌、粪链球菌、布拉酵母菌和罗依氏乳杆菌或其混合物，优选 地选自约氏乳杆菌NCC 53 (CNCM 1-1225)、长双歧杆菌NCC 490 (CNCM 1-2170)、长双歧杆菌 NCC 2705 (CNCM 1-2618)、乳双歧杆菌 Bbl2、乳双歧杆菌 NCC2818 (CNCM 1-3446)、副干酪乳 杆菌NCC 2461 (CNCM 1-2116)、鼠李糖乳杆菌GG、鼠李糖乳杆菌NCC4007 (CGMCC 1. 3724)粪 肠球菌SF 68 (NCIMB 10415)及其混合物。
9.根据前述权利要求的一项的用途，其中所述的产品包含至少一种益生素，优选选自 寡糖并任选含有半乳糖、甘露糖、大豆和/或菊粉；膳食纤维；或其混和物。
10.根据前述权利要求的一项的用途，其中所述的产品是给糖尿病前期或糖尿病个体 施用的。
11.根据前述权利要求的一项的用途，其中所述的产品在用餐期间或餐后施用。
12.根据前述权利要求的一项治疗或预防高血糖、提高葡萄糖清除率和/或提高胰岛 素敏感性的用途。
13.根据前述权利要求的一项抑制肝脏葡萄糖生成、降低内源性葡萄糖生成、和/或治 疗或预防糖尿病、特别是1型糖尿病和2型糖尿病的用途。
14.根据前述权利要求的一项治疗或预防高血糖相关障碍例如肾病、视网膜病变、心脏 和心血管疾病的用途。
15.食物组合物，其包含至少一种加入的中链二羧酸和/或其衍生物并任选益生菌、并 还任选益生素。
全文摘要
本发明一般涉及中链二羧酸类，其衍生物及其用途。具体地，本发明涉及包含中链二羧酸类的组合物及中链二羧酸类及其衍生物用于制备治疗或预防代谢性障碍的产品的用途。本发明的组合物特别地用于治疗或预防高血糖，例如糖尿病。
文档编号A61K31/194GK101959512SQ200980106766
公开日2011年1月26日 申请日期2009年3月9日 优先权日2008年3月10日
发明者C·梅斯, G·明格罗内 申请人:雀巢产品技术援助有限公司