专利名称：眼后节到达用脂质体和眼后节疾病用医药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有眼后节到达性的脂质体和使用该脂质体的眼后节疾病用医药组 合物。
背景技术：
以往，在对眼后节疾病的药剂治疗中，广泛使用向结膜下和玻璃体内的注射等侵 袭性方法。作为其理由，可以列举在滴眼等眼局部给药中，由于眼泪等药剂的滞留时间变短， 和角膜上皮细胞中的药剂透过性低等。但是，注射除了欠缺简便性以外，具有存在玻璃体出血和视网膜剥离等并发症的 担心等问题，利用如眼局部给药的非侵袭性给药方法也要求眼后节到达性高的药剂。另一方面，尝试在眼局部给药用中利用脂质体，形成有若干种脂质体，但是，它们 停留于例如以在角膜表面的滞留时间延长(专利文献1)为目的等，仍没有通过脂质体的眼 局部给药而使药剂到达眼后节的成功例子。专利文献2中公开了以到达视网膜细胞内为目的的脂质体制剂，报道了在含有二 月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)和二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)的特定的脂质体中“封入的DNA” 能够到达视网膜神经节细胞，但没有封入化学物质的脂质体。该专利文献2的“发明的详细说明”中公开了各种脂质体的组成和制法，但使用磷 脂质的脂质体中，在实际上封入的DNA到达视网膜神经节细胞确认中使用的均为多层脂质 体(multi lamellar vesicle 以下记为 MLV)。另一方面，本发明的发明人独自进行的脂质体研究和开发的结果，可知在MLV中， 脂质体自身不能到达眼后节。即该专利文献2中，在脂质体中封入的DNA虽然到达眼后节，但存在脂质体其本身 在途中崩解，不能到达眼后节的可能性。这就意味着封入的DNA到达眼后节的比例不一定高。专利文献1 专利第3624418号公报专利文献2 专利第3963506号公报
发明内容
因此，本发明的发明人等对能够到达眼后节的脂质体进行了更深入研究，结果发 现，通过使脂质体的平均粒径为亚微米大小，即使是对眼后节疾病预防或治疗有效的药剂， 也能够制造能够到达眼后节的脂质体制剂，从而完成了本发明，将其作为目的，在于提供一 种即使通过眼局部给药也能够到达眼后节并且没有细胞毒性的新型组成的脂质体和使用 该脂质体的眼后节疾病用医药组合物。上述目的通过下述的发明的第一方面至第十方面而实现。〈发明的第一方面〉
一种眼后节到达用脂质体，特征在于含有下述(A)以及(B)和/或(C)作为构成 成分，具有细胞膜透过性的硬度，平均粒径为1 μ m以下，(A)磷脂质，(B)电荷物质，(C)膜强化物质。〈发明的第二方面〉如发明的第一发面所述的眼后节到达用脂质体，特征在于具有细胞膜透过性的硬 度，以下式⑴所示的H/P值计为0. 15 1. 0，Η/Ρ......(I)H 利用原子力显微镜测定的、吸附于基板上的脂质体的高度，P 禾Ij用动态光散射测定的脂质体的平均粒径。〈发明的第三方面〉如发明的第一方面或第二方面所述的眼后节到达用脂质体，特征在于平均粒径为 600nm以下。〈发明的第四方面〉如发明的第一方面至第三方面中任一项所述的眼后节到达用脂质体，特征在于 (A)的酰基的碳原子数为12 18。〈发明的第五方面〉如发明的第一方面至第四方面中任一项所述的眼后节到达用脂质体，特征在于
(A)含有选自二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂 酰磷脂酰胆碱、蛋黄磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱中的至少1种以上的磷脂质。〈发明的第六方面〉如发明的第一方面至第五方面中任一项所述的眼后节到达用脂质体，特征在于脂 质体颗粒的凝胶_液晶转移温度为20°C以上。〈发明的第七方面〉如发明的第一方面至第六方面中任一项所述的眼后节到达用脂质体，特征在于
(B)为负电荷物质。〈发明的第八方面>如发明的第一方面至第七方面中任一项所述的眼后节到达用脂质体，特征在于
(C)为具有类固醇骨架的化合物。〈发明的第九方面〉一种眼后节疾病用医药组合物，特征在于在发明的第一方面至第八方面所述的眼 后节到达用脂质体中，封入有对眼后节疾病的预防或治疗有效的药剂。〈发明的第十方面〉一种发明的第九方面所述的眼后节疾病用医药组合物，特征在于剂型是滴眼剂。发明的效果本发明的脂质体具有能够到达眼后节并且没有细胞毒性的优点。因此，本发明的 眼后节疾病用医药组合物没有注射等的繁琐，能够通过滴眼等简便的眼局部给药方法进行 眼后节疾病的预防或治疗。
图1是表示在眼后节到达确认试验中来自眼球的冷冻切片摘出部位的图。图2是表示实施例3，4和比较例1，2的脂质体的眼后节到达确认试验的结果的荧 光显微镜观察的图。图3是将图2的荧光强度数值化的图。图4是表示实施例3 7的脂质体的细胞与脂质体的相互作用(细胞的脂质体摄 入量)确认试验结果的图。图5是表示实施例3，4和比较例1，2的脂质体的毒性确认试验(MTS试验)的结 果的图。图6是表示实施例3的脂质体使用兔的眼后节到达确认试验的结果的荧光显微镜 观察的图。图7是将图6的荧光强度数值化的图。图8是表示实施例8的脂质体的眼后节到达确认试验的结果的荧光显微镜观察的 图。图9是表示实施例9的脂质体的眼后节到达确认试验的结果的荧光显微镜观察的 图。图10是表示实施例10的脂质体的眼后节到达确认试验的结果的荧光显微镜观察 的图。图11是表示实施例11的脂质体的眼后节到达确认试验的结果的荧光显微镜观察 的图。图12是表示实施例12的脂质体的眼后节到达确认试验的结果的荧光显微镜观察 的图。图13是表示实施例13的脂质体的眼后节到达确认试验的结果的荧光显微镜观察 的图。图14是表示实施例14的脂质体的眼后节到达确认试验的结果的荧光显微镜观察 的图。图15是表示实施例15的脂质体的眼后节到达确认试验的结果的荧光显微镜观察 的图。图16是表示实施例16的脂质体的眼后节到达确认试验的结果的荧光显微镜观察 的图。图17是表示比较例3的FITC标识聚苯乙烯颗粒的眼后节到达确认试验的结果的 荧光显微镜观察的图。图18是表示实施例5的脂质体的眼后节到达确认试验的结果的荧光显微镜观察 的图。图19是表示实施例6的脂质体的眼后节到达确认试验的结果的荧光显微镜观察 的图。
具体实施例方式[本发明的眼后节到达用脂质体]
本发明的眼后节到达用脂质体特征在于含有下述㈧以及⑶和/或(C)作为构 成成分，具有细胞膜透过性的硬度，平均粒径为1 μ m以下，(A)磷脂质，(B)电荷物质，(C)膜强化物质。[本发明的眼后节到达用脂质体的构成成分]以下，详述各构成成分。(A)磷脂质作为可以在本发明的眼后节到达用脂质体中使用的磷脂质，只要能形成脂质体颗 粒的硬度则没有特别地限制，例如，优选酰基的碳原子数长达如12 18的某种程度的磷脂 质，具体而言，可以列举二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二豆蔻 酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)、氢化磷脂酰胆 碱(HyPC)等，其中，从容易形成较硬的颗粒的观点优选DSPC。另外，这些磷脂质能够单独或组合使用。本发明的脂质体中，除了㈧以外，必须含有下述的⑶和/或(C)，其中，优选含 有(B)，特别优选同时含有(B)、(C)。(B)电荷物质作为可以在本发明的眼后节到达用脂质体中使用的电荷物质，只要是使脂质体颗 粒的分散稳定性提高的物质则没有特别的限定。电荷物质中存在正电荷物质和负电荷物质，但从存在细胞毒性更低的倾向的观点 出发，优选负电荷物质。作为正电荷物质，例如，可以列举硬脂酰胺(SA)和双十二烷基二甲基溴化铵 (DDAB)和它们的衍生物等。作为负电荷物质，例如，可以列举双十六烷基磷酸酯(DCP)和二棕榈酰磷脂酰甘 油(DPPG)和它们的衍生物等，其中，作为优选的负电荷物质，可以列举DCP或其衍生物等。另外，电荷物质可以1种或并用2种以上。另外，通过以具有电荷的聚合物对脂质体表面进行修饰，能够付与电荷。本发明中的⑶电荷物质的添加量，相对于磷脂质1，优选摩尔比为0. 02 0. 3， 特别优选为0. 1 0.3。(C)膜强化物质作为可以在本发明的眼后节到达用脂质体中使用的膜强化物质，只要是能够强化 脂质体颗粒硬度的物质则没有特别限定，例如，作为优选物质，可以列举具有类固醇骨架的 化合物。另外，膜强化物质可以1种或并用2种以上。作为具有类固醇骨架的化合物，可以列举胆固醇(Choi.)及其衍生物等，具体而 言，例如可以列举二氢胆留醇、胆留醇酯、胆留烷醇、脱氢胆留醇、胆留醇羊毛脂酸酯、胆甾 醇硬脂酸酯、12-羟基硬脂酸胆留醇酯、蓖麻酸胆留醇酯、胆留醇澳洲坚果油酸酯、植物甾 醇、谷留醇、豆留醇、菜油留醇、羊毛留醇、2，4_ 二氢羊毛留醇、1-0-留醇葡糖苷、1-0-甾醇 麦芽糖苷、1-0-留醇半乳糖苷等。本发明中的(C)膜强化物质的添加量，相对于磷脂质1，优选摩尔比为0. 1 0.3。(C)膜强化物质中，通过作为脂质体成分添加，具有容易得到均勻的脂质体的优点ο另外，本发明的脂质体中，只要能够维持脂质体的硬度，能够适当添加其它成分。[本发明的眼后节到达用脂质体颗粒的硬度]本发明的脂质体颗粒，必须具有细胞膜透过性的硬度。该“有细胞膜透过性的硬度”是指脂质体可以不崩解地进入细胞的程度的硬度，例 如，能够通过体外研究与人角膜上皮细胞(HCE-T)的相互作用等而确认。具体而言，在播种有永生化人角膜上皮细胞的容器中添加脂质体溶液，以一定温 度孵育一定时间后，进行洗净，溶解细胞，通过对导入脂质体中的荧光物质等的标识进行定 量，能够研究细胞的脂质体摄入量，即研究是否具有细胞膜透过性。该荧光物质等的摄入量，只要能够确认多于对照，则能够认为具有细胞膜透过性。另外，更具体的试验方法在实施例中记载。另外，具体而言，具有该细胞膜透过性的硬度也能够利用例如在下述论文中披露 的方法等进行评价。International Journal of Pharmaceutics,355(1-2), P. 203—209，2008May 1， (电子发表2007Dec. 23)在上述论文中披露的方法是利用原子力显微镜(AFM)和动态光散射(DLS法: Dynamic Light Scattering)评价脂质体的硬度的方法。具体而言，使悬浊有脂质体的溶液吸附于例如云母(mica)等的基板上，根据 10 μ mX 10 μ m的区域内的脂质体高度(H)的振幅模(amplitude mode)而视觉化。脂质体的高度(H)为利用AFM测定在基板表面的10 μ mX 10 μ m的尺寸内全部脂 质体的高度，使用该装置的软件而从频率分布器的峰顶求出的振幅模。AFM优选与能够在最大10 μ mX 10 μ mX 2. 5 μ m的范围测定的E-扫描仪共同使用， 例如，能够使用Digital Instruments, INC.社制的Nanoscope (注册商标)III a系列控制
-fiffTi" ο另外，在H的测定时，为了得到更正确的H，优选在10 μ mX 10 μ m的尺寸内吸附有 某种程度数量的脂质体，例如，优选最低数十个/(IOymXlOym)以上，但是使用预先调整 为某种程度的大小时，也可以比此更少。为了使这样数量的脂质体吸附，例如，可以调整脂质体悬浊液中的脂质体浓度。另外，向基板上滴加脂质体悬浊液后，优选静置例如30分钟左右。平均粒径(P)通过在使脂质体吸附于基板表面前，利用能够测定0.6 eOOOnm颗 粒的 ZETASIZER 3000HSA(MALVERN INSTRUMENTLtd.，UK)，由 DLS 法测定。胶体颗粒的ζ 电位使用 Zetamaster (MALVERN INSTRUMENTLtd. , UK)的激光多普 勒法而测定。然后，脂质体颗粒的硬度能够利用下述式(I)算出。Η/Ρ ......(I)作为本发明的眼后节到达用脂质体，该H/P值优选为0. 15 1. 0，更优选为0. 3 1. 0。为了实现该硬度，例如，能够通过作为构成脂质体的磷脂质如上述地使用酰基的 碳原子数为12 18的磷脂质和使用(B)电荷物质和/或(C)膜强化物质，或使脂质体颗粒的凝胶_液晶转移温度为特定值等而实现。该凝胶-液晶转移是表示磷脂质双层膜状态，将其发生相变化的温度称为凝 胶-液晶转移温度(Tc)，Tc越高于环境温度，则磷脂质双层膜越容易在该环境温度中维持 胶囊状的颗粒状态。因此，能够认为该Tc越高，则在机体环境中本发明的脂质体存在越坚固的倾向。本发明中，该Tc优选为20°C以上，更优选为40°C以上，特别优选为50°C以上。另外，DSPC的Tc为约54 55°C，DPPC时为约41 42°C，DMPC时为约23 24°C， EPC时为约-15 -7°C。[本发明的眼后节到达用脂质体的平均粒径]本发明的脂质体的平均粒径必须为1 μ m以下，优选为600nm以下，更优选为80 250nm，更加优选为90 220nm，特别优选为100 200nm。另外，脂质体的平均粒径是通过上述DLS法测定的值。具体而言，是以大量过剩的分散溶剂(HEPES缓冲液)稀释1滴以巴氏吸管收集的 脂质体悬浊液后，利用 ZETASIZER 3000HSA(MALVERN INSTRUMENT Ltd. , UK)测定的值。[本发明的眼后节到达用脂质体的结构]本发明的脂质体，可以认为是主要取被称为SUV(small uni-lamellavesicle)的 单层结构的脂质体，但不一定受此限制。[本发明的脂质体的制造方法]本发明的脂质体的制造方法没有特别限制，可以列举适当组合下述(1)和(2)的 方法等，其中优选薄膜水合-挤压法。(1)薄膜水合法、逆相蒸发法、乙醇注入法或脱水-再水合等(MLV的制造)该(1)中，例如在封入如实施例中使用的6-香豆素的疏水性药剂时，从能够均勻 地封入的观点出发优选薄膜水合法。(2)利用将脂质体在高压下通过膜滤器的挤压法、超声波照射法、冷冻解冻法、细 胞破碎法、均质法的MLV的微细化(ssLip (submicron sized small uni-lamella vesicle (liposome))的制造)该(2)中，在脂质体的微细化中，优选超声波照射法和挤压法，特别是挤压法，能 够将脂质体更均勻地微细化，故而优选。从容易调整颗粒大小的观点出发，优选挤压法和超声波照射法。薄膜水合法是指在氯仿等有机溶剂中溶解构成脂质体膜的基本成分后，使用旋转 式蒸发器在加热减压下蒸馏除去溶剂，由此在蒸发器的内侧形成薄膜，此后，在温水浴中以 磷酸缓冲液和HEPES-HBSS溶液等水合薄膜的方法。用于在脂质体的膜内或脂质体内侧的空间封入的药剂，是水溶性时，能够在水合 用的溶液中在脂质体内封入，是水不溶性时，能够通过与脂质体构成成分一起在有机溶剂 中溶解，在脂质体内封入。HEPES是指4_(2_羟乙基)_1_哌嗪乙烷磺酸。HBSS 是指汉克斯平衡盐溶液(Hanks' balanced salt solution)。[本发明的眼后节疾病用医药组合物]本发明的眼后节疾病用医药组合物是在本发明的眼后节到达用脂质体中封入对眼后节疾病预防或治疗有效的药剂的组合物。对眼后节疾病预防或治疗有效的药剂具有作 为本发明的眼后节到达用脂质体构成成分的(A)磷脂质、(B)电化物质或(C)膜强化物质 的任意一个的功效时，可以兼作其全部或一部分。对能够在本发明的眼后节到达用脂质体中封入而制成为本发明的眼后节疾病用医药 组合物的药剂，没有特别限定，例如，可以列举以下的对眼后节疾病预防或治疗有效的药剂。盐酸布那唑嗪、马来酸噻吗洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸倍他洛尔、尼普洛尔、异丙乌 诺前列酮、前列腺素制剂(拉坦前列腺素、他氟前列素等)、Dibefurin hydrochloride、肾 上腺素、盐酸毛果芸香碱、碳酰胆碱、盐酸多佐胺、乙酰唑胺、硫普罗宁、腮腺激素、吡诺克 辛、谷胱甘肽、金刚烷胺、类固醇制剂(氟米龙、泼尼松龙、倍他米松、地塞米松等)，非类固 醇制剂(吲哚美辛、双氯芬酸钠、溴芬酸钠等)，青光眼的预防或治疗剂、白内障的预防或治 疗剂、葡萄膜炎的预防或治疗剂、视神经保护剂、眼循环改善剂、视网膜循环改善剂、糖尿病 性视网膜病变的预防或治疗剂、老年性黄斑变性的预防或治疗剂、VEGF抑制剂(VEGF抗体、 VEGF适体等)、新生血管抑制剂、玻璃体混浊的预防或治疗剂作为眼后节疾病，可以列举老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜症、葡萄膜炎(交感 性眼炎)、青光眼、白内障、玻璃体混浊等，但不限定于此，也包括全部在眼后节发生病变或 具有疾病原因的疾病。本发明的眼后节疾病用医药组合物能够使用缓冲剂(磷酸缓冲剂、硼酸缓冲剂、 柠檬酸缓冲剂、酒石酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、氨基酸等)、等渗剂(山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖 醇等糖类，甘油、丙二醇等多元醇类，或氯化钠等盐类)、赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、 稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂、表面活性剂、乳化剂、增溶剂、吸收促进剂、保湿剂、吸附剂、填 充剂、增量剂、赋湿剂、防腐剂(烷基二甲基苄基氯化铵、苄乙铵等季铵盐，对羟基苯甲酸甲 酯、对羟基苯甲酸乙酯等对羟基苯甲酸酯类，苯甲醇、苯乙醇、山梨酸及它们的盐、乙基汞硫 代水杨酸、氯丁醇等)、粘稠剂(羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、羧甲基纤维素等)等添加剂，以公知的方法进行制剂化。本发明的眼后节疾病用医药组合物能够在不妨害药理效果的范围内含有其它有 效成分。(本发明的眼后节疾病用医药组合物的给药途径)作为本发明的眼后节疾病用医药组合物的给药途径，可以列举向眼后节注射等侵 袭性方法、利用滴眼和眼软膏涂布的眼局部给药的非侵袭性方法，但由于本发明的脂质体 能够通过滴眼到达眼后节，因此，在滴眼等眼局部给药中最能够发挥其价值。(本发明的眼后节疾病用医药组合物的给药方式)因此，作为本发明的眼后节疾病用医药组合物的给药方式，例如，可以列举滴眼 剂、眼软膏、注射剂等。(本发明的眼后节疾病用医药组合物中的脂质体含量)本发明的眼后节疾病用医药组合物中的脂质体含量根据剂形和封入在脂质体中 的药剂种类与药剂封入量等而不同，不能一概限定，各种剂型化可以在可能的范围内根据 与药剂给药量的关系适当选择，例如，作为医药组合物中脂质体的含量，相对于全部医药组 合物，优选为0. 01 20.0(w/w% 固体份中的比例)的范围、特别优选0. 1 1.0(w/w% 固体份中的比例)。
另外，医药组合物总量中，药剂成分优选配制为0.0001 10(w/v% )，更优选 0. 001 5 (w/v% )，特别为注射剂时优选0. 0002 0. 2 (w/v% )，更优选0. 001 0. 1 (w/ v%),为滴眼剂时，优选0. 01 50 (w/w% )，更优选0. 02 20 (w/w% )，但不一定限定于该范围。(本发明的眼后节疾病用医药组合物的给药量)本发明的眼后节疾病用医药组合物的给药量根据给药途径、症状、年龄、体重、医 药组合物的形态等而不同，例如，眼后节疾病用医药组合物中的脂质体内包的药剂量，相对 于必须给药的对象体重每lkg，优选为0. 005 500mg，更优选0. 1 lOOmg，其中，对于成 人，期望每天1次或分为数次地根据症状给药，作为下限优选0. Olmg (更优选0. Img)，作为 上限优选20g(更优选2000mg，更加优选500mg，特别优选IOOmg)。[实施例1 2]在约40°C的减压下，将表1的组成将脂质体的构成材料加入旋转式蒸发器，在旋 转式蒸发器内侧使薄膜形成，此后，在约60 70V的水浴中将薄膜以HEPES-HBSS溶液等水 合，制造MLV。将得到的MLV加入挤压机，得到含有ssLip的溶液(实施例1 2)。另外，本发明中，实施例中在挤压机中使用的膜滤器是Nuc 1 eporeTrack-Etch Membrane, Whatman (Schleicher & Schuell)社制的聚碳酸酯制的膜滤器。以上述方法测定这些脂质体的硬度(H/P)。(AP处理云母的配制)另外，在测定之前，按照下述文献对作为基板使用的云母进行前处理。Thomson, 2000, Langmuir 16 (11)，4813—4818
具体而言，如下操作进行。在干燥的带盖平皿中加入劈开的云母和3-氨丙基三乙氧基硅烷 (3-aminopropyltriethoxysilane (以下记为 AP)，分子量 221. 4，2 μ 1)和 N，N- 二异丙基乙 胺(N, N-diisopropylethylamine (DI)，分子量129. 2，1 μ L)，以充分密封的状态在室温下 放置指定时间。此时的2个反应溶液不是直接向云母滴下，而是剪开干燥离心管的盖子，在 其中添加，通过气相中的反应在云母表面修饰ΑΡ。此后，从带盖平皿取出盖子和ΑΡ，使用氮 气在带盖平皿内充满充分量的氮气而进行保存。配制的AP处理云母在24小时以内使用。(利用AFM的脂质体形状观察)使作为脂质浓度使用蒸馏水稀释到0. 02mM的200 μ 1脂质体悬浊液吸附于上述AP 处理云母，常温静置30分钟。此后，使用蒸馏水除去未吸附的微粒，进行观察。作为测定时 的悬臂，使用 DNP-S20 (Length 120 μ m, narrow, nominal spring constant 0. 32N/m)。在 液中单元中固定悬臂，以液中轻敲模式(tapping mode)中观察微粒的形状。扫描速度根据 扫描大小以1. 0或2. 5Hz进行观察。其结果，这些脂质体颗粒的硬度(H/P)分别为0. 81 (实施例1)、0· 31 (实施例2)， 能够制造具有理想硬度的本发明的脂质体。[表1]
权利要求
一种眼后节到达用脂质体，其特征在于含有下述(A)以及(B)和/或(C)作为构成成分，具有细胞膜透过性的硬度，平均粒径为1μm以下，(A)磷脂质，(B)电荷物质，(C)膜强化物质。
2.如权利要求1所述的眼后节到达用脂质体，其特征在于具有细胞膜透过性的硬度，以下式(I)所示的H/P值计为0. 15 1. 0， H/P……(I)H 利用原子力显微镜测定的、吸附于基板上的脂质体的高度， P 利用动态光散射测定的脂质体的平均粒径。
3.如权利要求1或2所述的眼后节到达用脂质体，其特征在于 平均粒径为600nm以下。
4.如权利要求1 3中任一项所述的眼后节到达用脂质体，其特征在于 (A)的酰基的碳原子数为12 18。
5.如权利要求1 4中任一项所述的眼后节到达用脂质体，其特征在于(A)为含有选自二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、 二月桂酰磷脂酰胆碱、蛋黄磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱中的至少1种以上的磷脂质。
6.如权利要求1 5中任一项所述的眼后节到达用脂质体，其特征在于 脂质体颗粒的凝胶_液晶转移温度为20°C以上。
7.如权利要求1 6中任一项所述的眼后节到达用脂质体，其特征在于(B)为负电荷物质。
8.如权利要求1 7中任一项所述的眼后节到达用脂质体，其特征在于(C)为具有类固醇骨架的化合物。
9.一种眼后节疾病用医药组合物，其特征在于在权利要求1 8中任一项所述的眼后节到达用脂质体中，封入有对眼后节疾病的预 防或治疗有效的药剂。
10.如权利要求9所述的眼后节疾病用医药组合物，其特征在于 剂型是滴眼剂。
全文摘要
本发明提供一种特征在于含有(A)磷脂质以及(B)电荷物质和/或(C)膜强化物质作为构成成分，具有细胞膜透过性的硬度，平均粒径为1μm以下的眼后节到达用脂质体，和在该脂质体中封入药剂的眼后节疾病用医药组合物，提供一种通过滴眼也能到达眼后节并且没有细胞毒性的脂质体和使用该脂质体的眼后节疾病用医药组合物。
文档编号A61K47/24GK101959503SQ20098010665
公开日2011年1月26日 申请日期2009年2月26日 优先权日2008年2月29日
发明者原英彰, 竹内洋文 申请人:财团法人名古屋产业科学研究所