专利名称：投与眼的flap抑制剂的局部调配物的制作方法
技术领域：
本文阐述投与哺乳动物的眼的局部调配物，其包含5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP) 抑制剂化合物；和使用所述调配物来治疗或预防眼部疾病、病症或病状的方法。本申请案主张美国临时申请案第61/140，574号(标题为“投与眼的FLAP抑制剂的局部调配物(TOPICAL FORMULATIONS OF FLAP INHIBITORS FOR ADMINISTRATION TO AN EYE)”，2008年12月23日提出申请)和美国临时申请案第61/176，451号(标题为 “投与眼的 FLAP 抑制剂的局部调配物(TOPICAL FORMULATIONS OF FLAP INHIBITORS FOR ADMINISTRATION TO AN EYE) ”，2009年5月7日提出申请)的权利，其均以引用方式并入本文中。
背景技术：
眼部疾病、病症或病状包含眼和/或相关组织的任一异常状态。根据非限制性实例，眼部病症包含年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病(Graves' ophthalmopathy)、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、薛格连氏综合症(Sjogren's syndrome)、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其组合。
发明内容
在某些实施例中，本文阐述投与眼的调配物，其中投与所述调配物以治疗眼部疾病、病症或病状(即，眼和/或相关组织的异常状态)。在某些实施例中，本文阐述投与眼的局部调配物。使用眼用可接受的赋形剂来调配局部调配物。在某些实施例中，投与调配物以治疗免疫病症(例如自身免疫病症)、增殖病症 (例如，眼内黑素瘤)、与过敏原和/或刺激物接触、成纤维细胞病症(例如，瘢痕形成)或其组合。在某些实施例中，本文阐述投与眼的局部调配物，其中投与所述调配物以治疗年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、 巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、薛格连氏综合症、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其组合。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物包括治疗有效量的FLAP抑制剂。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物是在与过敏原和/或刺激物和/或感染剂(例如，病毒)接触之前或之后投与。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物是在物理创伤(例如，手术)之前或之后投与。在一些实施例中，投与本文所述局部调配物以用于与眼外表面有关的病状。在其它实施例中，将局部调配物投与眼外表面，但随后局部调配物渗透到眼中以治疗与眼内部有关的疾病。在其它实施例中，将局部调配物投与眼区域中或眼外表面上以治疗与眼接触或接近眼的组织非限制性实例包含泪腺、眼睑、眼睫毛和眼窝。在一方面中，本文阐述眼用调配物，其包括有效治疗眼部疾病、病症或病状的量的 FLAP抑制剂化合物和至少一种医药上可接受的适宜赋形剂，以提供溶液、悬浮液、软膏、乳膏、洗剂、非离子表面活性剂囊泡(niosome)、药质体、软膏或凝胶。本文提供眼用调配物，其包括可抑制白三烯合成的有效量的FLAP抑制剂化合物； 和至少一种用以提供溶液、悬浮液、软膏、乳膏、洗剂、非离子表面活性剂囊泡、药质体、软膏或凝胶的医药上可接受的适宜赋形剂。在一些实施例中，抑制白三烯合成使得可减小半胱氨酰白三烯的含量。在一些实施例中，抑制白三烯合成使得可减小LTB4的含量。本文提供眼用调配物，其包括可拮抗白三烯受体的有效量的FLAP抑制剂；和用于提供溶液、悬浮液、软膏、乳膏、洗剂、非离子表面活性剂囊泡、药质体、软膏或凝胶的医药上可接受的适宜赋形剂。本文提供包括有效量FLAP抑制剂的眼用调配物，所述FLAP抑制剂可有效抑制个体的眼中的介白素-4(IL-4)合成。本文提供包括有效量FLAP抑制剂的眼用调配物，所述FLAP抑制剂可有效减少或抑制个体的眼中的粘液合成。在一些实施例中，本文所述任一眼用调配物进一步包括治疗有效量的选自以下的化合物抗生素、抗真菌剂、类固醇抗炎剂、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、抗病毒剂、α激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、缩瞳剂、前列腺素、血管生成抑制剂、氯替泼诺碳酸乙酯 (loteprednol etabonate)、肥大细胞稳定剂、环孢菌素(cyclosporine)和DP2拮抗剂。在一些实施例中，任一上述眼用调配物进一步包括治疗有效量的DP2受体拮抗剂化合物。在一方面中，眼部疾病、病症或病状为免疫病症、增殖病症、与过敏原和/或刺激物接触、成纤维细胞病症、感染(例如，病毒感染)或其组合。在另一方面中，眼部疾病、病症或病状为年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、 环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、薛格连氏综合症、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其组合。本文提供治疗眼部疾病、病症或病状的方法，其包括向有需要个体的眼投与包括治疗有效量的FLAP抑制剂化合物的眼用调配物。本文提供抑制个体的眼中的白三烯合成的方法，其包括向有需要个体的眼投与包括FLAP抑制剂化合物的眼用调配物。在一些实施例中，抑制白三烯合成使得可减小半胱氨酰白三烯的含量。在一些实施例中，抑制白三烯合成使得可减小LTB4的含量。本文提供拮抗有需要个体的眼中的白三烯受体的方法，其包括向个体的眼中投与包括FLAP抑制剂化合物的眼用调配物。本文提供抑制有需要个体的眼中的介白素-4(IL_4)合成的方法，其包括向个体的眼中投与包括FLAP抑制剂化合物的眼用调配物。
本文提供减少或抑制有需要个体的眼中的粘液合成的方法，，其包括向个体的眼中投与包括FLAP抑制剂化合物的眼用调配物。在一方面中，本文所述任一方法进一步包括向有需要个体的眼中投与包括治疗有效量选自以下的化合物的眼用调配物抗生素、抗真菌剂、类固醇抗炎剂、非类固醇抗炎剂、 抗组胺剂、抗病毒剂、α激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、缩瞳剂、前列腺素、血管生成抑制剂、氯替泼诺碳酸乙酯、肥大细胞稳定剂、环孢菌素和DP2拮抗剂和其组合。在一方面中，本文所述任一方法进一步包括向有需要个体的眼中投与包括治疗有效量的DP2受体拮抗剂化合物的眼用调配物。在一方面中，眼用调配物呈以下形式溶液、悬浮液、软膏、凝胶、乳膏、脂质体、非离子表面活性剂囊泡、药质体、纳米颗粒或其组合。在其它方面中，通过植入、插入、注射、喷雾、洗涤或其组合来投与眼用调配物。在一些实施例中，眼部疾病、病症或病状为免疫病症、增殖病症、与过敏原和/或刺激物接触、成纤维细胞病症或其组合。在一些实施例中，眼部疾病、病症或病状为年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、 前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、 接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、薛格连氏综合症、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其组合。一方面为FLAP抑制剂化合物在制备眼用调配物中的用途。一方面为FLAP抑制剂化合物和DP2受体拮抗剂化合物的组合在制备眼用调配物中的用途。一方面为FLAP抑制剂化合物在制备用于治疗眼部疾病、病症或病状的眼用调配物中的用途。一方面为FLAP抑制剂化合物和选自以下的化合物的组合在制备用于治疗眼部病症的眼用调配物中的用途抗生素、抗真菌剂、类固醇抗炎剂、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、抗病毒剂、α激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、缩瞳剂、前列腺素、血管生成抑制剂、 氯替泼诺碳酸乙酯、肥大细胞稳定剂、环孢菌素和DP2拮抗剂。
图1展示本文所述FLAP抑制剂化合物的阐释性实例。图2绘示FLAP抑制剂化合物C对RSV眼部病变的效应。图3绘示使用化合物C进行局部治疗对RSV感染小鼠的眼中CysLT含量的效应。图4绘示使用化合物C进行局部治疗对RSV感染小鼠的眼中IL-4含量的效应。图5绘示眼和肺中的RSV空斑形成单位(pfu)。图6绘示FLAP抑制和DP2受体拮抗作用对支气管肺泡灌洗液(BALF)中存在的细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞的总数量的效应。图7绘示FLAP抑制剂和DP2受体拮抗剂的组合对BALF中的粘蛋白存在的效应。
具体实施例方式白三烯是一类衍生自花生四烯酸的促炎脂质介体，已显示其在诸多生物过程中发挥重要作用。在由酶5-脂氧合酶(5-L0)调介的两步过程中，花生四烯酸转化成白三烯 A4 (LTA4)。LTA4通过LTA4水解酶转化成LTB4,或通过通过LTC4合酶调介的谷胱甘肽结合转化成LTC4。酰胺键裂解可将LTC4转化成LTD4，且然后转化成LTC4。初始氧化步骤是需要 5-L0和膜结合5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)充分参与的过程。抑制FLAP使得可抑制所有白三烯产生。口84是6蛋白偶联受体(GPCR)BLTjP BLT2的配体，并且两种受体均参与炎性反应中的趋化作用和细胞刺激。白三烯是眼部疾病、病症或病状的发病中所涉及炎症的脂质介体。白三烯主要是因应过敏性或炎性刺激由肥大细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和嗜中性粒细胞产生。在一方面中，受眼部疾病、病症或病状影响的区域中的生物组织具有高含量的白三烯。FLAP在白三烯合成路径中具有显著作用，这是由于FLAP与5-脂氧合酶一起在合成白三烯的路径中实施第一步骤。抑制FLAP提供了治疗白三烯依赖性或白三烯介导的眼部疾病、病症或病状的靶，所述眼部疾病、病症或病状包含(例如)年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、 结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、薛格连氏综合症、 葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其组合。在一方面中，白三烯参与眼部疾病、病症或病状的发病。通过眼部投与包含FLAP 抑制剂化合物的医药组合物来治疗或预防眼部疾病、病症或病状。本文揭示FLAP抑制剂在制备药剂中的用途，所述药剂适于局部投与哺乳动物的眼中以治疗或预防白三烯依赖性或白三烯介导的眼部疾病、病症或病状。本文阐述使用FLAP抑制剂的适于局部投与眼的医药调配物、治疗方法、调配投与眼的局部调配物的方法、制备方法、制造方法、治疗策略。在某些实施例中，本文阐述投与眼且包含FLAP抑制剂化合物的局部调配物，其中投与所述调配物以治疗眼部疾病、病症或病状。在一方面中，将FLAP抑制剂化合物局部投与哺乳动物的眼中可将FLAP抑制剂化合物的全身性吸收降到最低。在一方面中，将FLAP 抑制剂化合物局部投与眼可提供眼部疾病、病症或病状的局部治疗。在一方面中，使用FLAP 抑制剂化合物局部治疗眼部疾病、病症或病状可减少与全身性投与FLAP抑制剂化合物有关的的可能副作用。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括FLAP抑制剂化合物与以下物质的组合以治疗或预防眼部疾病、病症或病状抗生素、抗真菌剂、类固醇抗炎剂、非类固醇抗炎剂、抗组织胺剂、抗病毒剂、α激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、缩瞳剂、前列腺素、血管生成抑制剂、氯替泼诺碳酸乙酯、肥大细胞稳定剂、环孢菌素和/或DP2拮抗剂。在一方面中，眼部疾病、病症或病状是过度产生白三烯和/或细胞因子的结果。在一方面中，眼部疾病、病症或病状包含但不限于眼部免疫病症、眼部增殖性病症、因与过敏原和/或刺激物接触产生的眼部病症、眼部成纤维细胞病症、感染或其组合。眼部免疫病症包含但不限于年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、 睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、薛格连氏综合症、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎或其组合。眼部增殖性病症包含但不限于眼内黑素瘤和结膜黑素瘤。眼部感染包含由细菌 (例如，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))、病毒(例如，呼吸道合胞病毒(RSV)、 衣原体(chlamydia))或诸如此类引起的感染。在某些实施例中，本文阐述投与眼且包含FLAP抑制剂化合物的局部调配物，其中投与所述调配物以治疗眼部疾病、病症或病状。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物包括治疗有效量的FLAP抑制剂。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物是在与过敏原和/或刺激物接触之前或之后投与。在一些实施例中，本文所揭示投与眼的局部调配物是在物理创伤(例如，手术)之前或之后投与。在一方面中，将本文所揭示投与眼且包含FLAP抑制剂化合物的局部调配物投与眼和/或其相关组织以治疗并预防手术后的疤痕形成。应理解，将本文所揭示投与眼的局部调配物施加到损伤位点。在一些实施例中，本文所述局部调配物包括FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如NSAID、DP2受体拮抗剂)的组合，且将其投与眼和/或其相关组织以治疗和预防手术后的疤痕形成。在某些情形下，白三烯参与瘢痕形成和/或成纤维细胞的迁移。在一方面中，抑制FLAP活性会抑制成纤维细胞的活性和/或迁移和/或治疗瘢痕形成。在一些实施例中， 本文所述的局部调配物包括投与眼和/或相关组织的FLAP抑制剂化合物并抑制成纤维细胞的活性和/或迁移和/或治疗瘢痕形成。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括 FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如DP2受体拮抗剂)的组合，且投与眼和/或相关组织并抑制成纤维细胞的活性和/或迁移和/或治疗瘢痕形成。在一方面中，白三烯参与本文所述眼部疾病、病症或病状的发病。抑制FLAP使得可减少白三烯的产生。减小白三烯的量使得可减少与所述眼部疾病、病症或病状有关的症状。在一方面中，减小的白三烯的量是减小的半胱氨酰白三烯的量。在一方面中，减小的白三烯的量是减小的LTB4的量。在一些实施例中，本文所述局部调配物包括FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如DP2受体拮抗剂)的组合，且投与眼和/或相关组织并抑制白三烯的产生。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括投与眼和/或相关组织的FLAP抑制剂化合物并抑制白三烯的产生。在一方面中，细胞因子参与本文所述眼部疾病、病症或病状的发病。在一些情形下，抑制FLAP使得可减少至少一种细胞因子的产生。在一方面中，细胞因子为介白素 4(IL-4)。减少IL-4使得可减少与所述眼部病症有关的症状。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括投与眼和/或相关组织的FLAP抑制剂化合物并抑制细胞因子的产生。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如DP2受体拮抗剂)的组合，且投与眼和/或相关组织并抑制细胞因子的产生。在一方面中，本文所述眼部疾病、病症或病状的发病涉及眼泪分泌液(例如，粘液、粘蛋白、脓汁或诸如此类)的产生。抑制FLAP使得可减少眼泪分泌液的产生。减少眼泪分泌液(例如粘液产生)使得可减少与所述眼部疾病、病症或病状有关的症状。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括投与眼和/或相关组织的FLAP抑制剂化合物，并抑制哺乳动物的眼中粘液和/或粘蛋白的产生。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括FLAP抑制剂化合物与额外治疗剂(例如DP2受体拮抗剂)的组合，且投与眼和/或相关组织并抑制哺乳动物的眼中粘液和/或粘蛋白的产生。在一方面中，本文所述眼部疾病、病症或病状的发病涉及某些称为粘蛋白的糖基化蛋白的产生。抑制FLAP使得可减少粘蛋白的产生。减少粘蛋白产生使得可减少与所述眼部疾病、病症或病状有关的症状。在一方面中，减小的粘蛋白的量是减小的分泌粘蛋白的量。在一方面中，所分泌粘蛋白包含MUC4和MUC7蛋白。在另一方面中，减小的粘蛋白的量是减小的凝胶形成性粘蛋白的量。在一方面中，形成凝胶的粘蛋白包含MUC5-AC蛋白。在另一方面中，减小的粘蛋白的量是减小的膜相关粘蛋白的量。在一方面中，膜相关粘蛋白包含MUCl和MUC16蛋白。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括投与眼和/或相关组织的FLAP抑制剂化合物并抑制哺乳动物的眼中粘蛋白的蛋白合成。在其它实施例中，本文所述的局部调配物包括投与眼和/或相关组织的FLAP抑制剂化合物并抑制哺乳动物的眼中粘蛋白的转译后修饰(例如糖基化)。在一些实施例中，本文所述的局部调配物包括投与眼和/或相关组织的FLAP抑制剂化合物并增加哺乳动物的眼中粘蛋白的蛋白降解。FLAP 抑制剂在一方面中，FLAP抑制剂化合物选自本文或业内所揭示的FLAP抑制剂化合物。在一方面中，FLAP抑制剂化合物为式(I)化合物、其医药上可接受的盐、医药上可接受的溶剂合物或N-氧化物
权利要求
1.一种眼用调配物，其包括有效治疗哺乳动物眼部疾病、病症或病状的量的FLAP抑制剂化合物和至少一种医药上可接受的适宜赋形剂，以提供溶液、悬浮液、软膏、乳膏、洗剂、 非离子表面活性剂囊泡(niosome)、药质体、软膏或凝胶。
2.根据权利要求1所述的眼用调配物，其中所述FLAP抑制剂化合物抑制白三烯合成、 拮抗白三烯受体、抑制介白素-4(IL-4)合成或抑制粘蛋白合成。
3.根据权利要求1所述的眼用调配物，其中所述眼部疾病、病症或病状为年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病(Graves' ophthalmopathy), 眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、 翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、病毒感染、薛格连氏综合症(Sjogren's syndrome)、葡萄膜炎、 春季角膜结膜炎或其组合。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的眼用调配物，其中所述FLAP抑制剂化合物为式(I)化合物、其医药上可接受的盐或N-氧化物
5.根据权利要求4所述的眼用调配物，其中所述FLAP抑制剂化合物为3-[3_叔丁基硫基-l-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物A)或3-[3_叔丁基硫基-l-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5- (5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物B)，或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的眼用调配物，其中所述FLAP抑制剂化合物为式(II)化合物、其医药上可接受的盐或N-氧化物式(I)
7.根据权利要求6所述的眼用调配物，其中R3选自由以下组成的群组
8.根据权利要求7所述的眼用调配物，其中所述式(II)化合物具有下列结构
9.根据权利要求8所述的眼用调配物，其中所述FLAP抑制剂化合物为 3- {5-(⑶-1-乙酰基-2，3- 二氢-IH-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1- [4- (5-甲氧基-嘧啶-2-基)_苄基]-1Η-吲哚-2-基}-2，2_ 二甲基-丙酸(化合物C)、 3- {5-(⑶-1-乙酰基-2，3- 二氢-IH-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1- [4- (5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-IH-吲哚-2-基} -2，2- 二甲基-丙酸(化合物K)或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
10.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的局部调配物，其中所述FLAP抑制剂化合物为3-[3_叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-异丙基-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(MK886)、3_[3-叔丁基硫基-1- (4-氯-苄基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]_2，2- 二甲基-丙酸(MK591)、环戊基-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酸 (DG031 ；BAY父100幻、3-[3-叔丁基硫基-l-[4-(5-甲氧基-嘧啶_2_基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物A)、3- [3-叔丁基硫基-1-[4- (5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5- (5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物B)、3-{5-((S)-l-乙酰基_2，3-二氢-IH-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1- [4- (5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-IH-吲哚-2-基}-2，2_ 二甲基-丙酸(化合物C)、3-[3-叔丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1Η-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物D)、3-[3_叔丁基硫基-l-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物E)、3-[3_叔丁基硫基-l-[4-(5-氟-吡啶-2-基)_苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1Η-吲哚-2-基]_2， 2-二甲基-丙酸(化合物F)、2-[3-叔丁基硫基-l-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1Η-吲哚-2-基甲基]-2-乙基-丁酸(化合物 G)、3-[3_叔丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]_2，2- 二甲基-丙酸(化合物H)、3_[5-(⑶-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1- (4-氯-苄基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物I)、3- [3-叔丁基硫基-1- [4- (5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物J)、3- {5- ((S)-1-乙酰基-2，3- 二氢-IH-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1- [4- (5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-IH-吲哚-2-基}-2，2_ 二甲基-丙酸(化合物K)或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
11.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的眼用调配物，其进一步包括治疗有效量的第二化合物，其中所述第二化合物为抗生素、抗真菌剂、类固醇抗炎剂、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、抗病毒剂、α激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、缩瞳剂、前列腺素、血管生成抑制剂、氯替泼诺碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、肥大细胞稳定剂、环孢菌素 (cyclosporine)或 DP2 拮抗齐[J。
12.—种治疗哺乳动物的眼部疾病、病症或病状的方法，其包括向患有眼部病症的所述哺乳动物的至少一只眼投与包括治疗有效量的FLAP抑制剂化合物的眼用调配物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述FLAP抑制剂化合物抑制白三烯合成、拮抗白三烯受体、抑制介白素-4 (IL-4)合成或抑制粘蛋白合成。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述眼用调配物呈以下形式溶液、悬浮液、软膏、凝胶、乳膏、脂质体、非离子表面活性剂囊泡、药质体、纳米颗粒或其组合。
15.根据权利要求12所述的方法，其中通过植入、插入、注射、喷雾、洗涤或其组合投与所述眼用调配物。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述眼部疾病、病症或病状为年龄相关性黄斑变性、过敏性结膜炎、前段瘢痕形成、睑缘炎、睑缘结膜炎、大疱性病症、瘢痕性类天疱疮、结膜黑素瘤、结膜炎、接触镜相关巨乳头状结膜炎、糖尿病视网膜病变、干眼病、巩膜外层炎、 青光眼、神经胶质增生、环形肉芽肿、格雷夫斯氏眼病、眼内黑素瘤、角膜炎、角膜结膜炎、疼痛、结膜黄斑、手术后疼痛、增殖性玻璃体视网膜病变、翼状胬肉、瘢痕形成、巩膜炎、薛格连氏综合症、葡萄膜炎、春季角膜结膜炎、手术后炎症、手术后瘢痕形成或其组合。
17.根据权利要求12至16中任一权利要求所述的方法，其中所述FLAP抑制剂化合物为式(I)化合物、其医药上可接受的盐或N-氧化物
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述FLAP抑制剂化合物为3-[3_叔丁基硫基-l-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)_苄基]-5-(5_甲基-吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物A)或3-[3_叔丁基硫基-l-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5- (5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物B)，或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
19.根据权利要求12至16中任一权利要求所述的方法，其中所述FLAP抑制剂化合物为式(II)化合物、其医药上可接受的盐或N-氧化物
20.根据权利要求19所述的方法，其中R3选自由以下组成的群组
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述式(II)化合物具有下列结构
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述FLAP抑制剂化合物为3-{5-((S)-I-乙酰基-2，3- 二氢-IH-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1- [4- (5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-IH-吲哚-2-基}-2，2_ 二甲基-丙酸(化合物C)、3-{5-((S)-l-乙酰基_2，3_ 二氢-IH-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1- [4- (5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-IH-吲哚-2-基}-2，2_ 二甲基-丙酸(化合物K)或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
23.根据权利要求12至16中任一权利要求所述的方法，其中所述FLAP抑制剂化合物选自3-[3_叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-异丙基-IH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(MK886)、3- [3-叔丁基硫基-1- (4-氯-苄基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]_2，2- 二甲基-丙酸(MK591)、环戊基-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酸 (DG031 ；BAY父100幻、3-[3-叔丁基硫基-l-[4-(5-甲氧基-嘧啶_2_基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物A)、3- [3-叔丁基硫基-l-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物B)、3- {5- ((S) -1-乙酰基-2，3- 二氢-IH-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1- [4- (5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-IH-吲哚-2-基}-2，2_ 二甲基-丙酸(化合物C)、3-[3-叔丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1Η-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物D)、3-[3_叔丁基硫基-l-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物E)、3-[3_叔丁基硫基-1- W- (5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2， 2-二甲基-丙酸(化合物F)、2-[3-叔丁基硫基-l-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1Η-吲哚-2-基甲基]-2-乙基-丁酸(化合物 G)、3-[3_叔丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]_2，2- 二甲基-丙酸(化合物H)、3_[5-(⑶-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物I)、3- [3-叔丁基硫基-1- [4- (5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物J)、3- {5- ((S)-1-乙酰基-2，3- 二氢-IH-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1- [4- (5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-IH-吲哚-2-基}-2，2_ 二甲基-丙酸(化合物K)或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
24.根据权利要求12至16中任一权利要求所述的方法，其进一步包括向所述哺乳动物投与治疗有效量的选自以下的化合物抗生素、抗真菌剂、类固醇抗炎剂、非类固醇抗炎剂、 抗组胺剂、抗病毒剂、α激动剂、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、缩瞳剂、前列腺素、血管生成抑制剂、氯替泼诺碳酸乙酯、肥大细胞稳定剂、环孢菌素和DP2拮抗剂。
25.—种式(I)化合物、其医药上可接受的盐或N-氧化物，
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述式(I)化合物为3-[3_叔丁基硫基-1-[4- (5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物Α)或3-[3_叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-5- (5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物B)，或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
27.—种式(II)化合物、其医药上可接受的盐或N-氧化物，
28.根据权利要求31所述的化合物，其中R3选自由以下组成的群组R4为H、-C( = 0)R5或-SO2-C1-C4烷基；R5为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的杂芳基或-O-C1-C4烷基。
29.根据权利要求观所述的化合物，其中所述式(II)化合物具有下列结构
30.根据权利要求四所述的化合物，其中所述化合物为3-{5-((S)-l-乙酰基-2， 3- 二氢-IH-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-l-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-IH-吲哚-2-基} -2，2- 二甲基-丙酸(化合物C)或3- {5-(⑶-1-乙酰基-2，3- 二氢-IH-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1- [4- (5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苄基]-IH-吲哚-2-基} _2，2- 二甲基-丙酸(化合物K)，或其医药上可接受的盐或N-氧化物。
全文摘要
本文阐述投与眼的局部调配物，其中投与所述调配物以治疗眼部疾病、病症或病状。本文所揭示的投与眼的局部调配物包括经调配用于局部投与眼的治疗有效量的FLAP抑制剂化合物。
文档编号A61K31/506GK102264370SQ200980152055
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月21日 优先权日2008年12月23日
发明者吉利安·F·埃文斯, 尼古拉斯·西蒙·斯托克, 约翰·霍华德·哈钦森 申请人:艾米拉制药公司