专利名称：一种中药组合物在制备防治糖尿病并发症药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种中药组合物在制备防治糖尿病并发症药物中的应用。
背景技术：
糖尿病是一种常见的慢性病。随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。根据贾春宝糖尿病足研究院的报告显示 目前，我国糖尿病的发病率达到3%有余，已确诊的糖尿病患者达4500万，并以每年约150 万的速度递增。人们开始对糖尿病都不太重视，继而出现并发症，后果相当严重。足病、肾病、眼病、脑病、心脏病、皮肤病、性功能障碍、口腔疾病等是糖尿病最常见的并发症，如有报道表明，糖尿病视网膜病变发生率大约为37 %、蛋白尿22. 8 %、冠心病25. 4 %、脑梗塞 12.3%,高血压49. 6 %、足坏疽1 %、神经病变46. 5 %。糖尿病的慢性并发症，即糖尿病足病、眼病、心脏病、脑病、肾病等已经成为导致糖尿病患者死亡、痛苦以及花费最大的主要因素，防治糖尿病并发症成为治疗糖尿病的核心和重点。但传统的糖尿病治疗由于把治疗的重点放在血糖、血压的改变上，因此糖尿病并发症一直没有得到有效的抑制。现代药理研究发现糖尿病这些并发症的病理基础，实际都是对相应器官的血管粥样硬化病变造成，只是肾、眼、足病是以微小血管为主；脑、心脏病是以中血管为主，但其病理基础都是动脉粥样硬化。而导致动脉硬化的直接原因不在于血糖的高低，而在于血脂的多少，尤其是高密度脂蛋白HDL的多少和氧化低密度脂蛋白Ox-LDL的状况。本发明处方组成源于多年临床研究经验，具有温补心肾，活血化瘀之功效。临床上常用于阳虚脉迟症，相当于轻、中度窦性心动过缓和轻度病态窦房结综合征不合并室上性快速心律失常的心肾阳虚，寒凝血脉证。本发明处方开发成药品上市后，一直在心律失常治疗中起着重要作用，深受广大患者的青睐。我们在大量的临床使用中，发现该药品除了主治功能外，还具有防治糖尿病并发症的良好疗效，并且起效迅速，不良反应少等优点。因此，为了进一步开发组方新的治疗用途，减少药物的资源浪费，在前人研究的基础上结合我们的临床发现，本发明将对处方组成进行了一系列的剂型及药效研究，为更广泛的临床应用打下坚实基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种中药组合物新的治疗用途，具体涉及到一种中药组合物在制备防治糖尿病并发症药物中的应用。本发明的中药组合物原料由红参100份、淫羊藿250份、盐水炙补骨脂750份、枸杞子250份、麻黄250份、细辛50份、丹参375份、水蛭250份组成。本发明的技术方案是这样实现的细辛水蒸气蒸馏提取挥发油，滤液另器收集； 挥发油加聚山梨酯-80适量使其溶解备用；红参用75%乙醇回流提取三次，滤过，合并滤液，回收乙醇，加水至约100ml，冷藏72小时，滤过，滤液备用；其余淫羊藿等6味加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的滤液合并，浓缩后加乙醇使含醇量达70%，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水至约700ml，冷藏48小时，滤过，滤液加入上述红参药液及细辛挥发油，加入药用辅料制成药剂学上允许的各种常用药物剂型。本发明药物组合物的制备辅料可以是药剂学上可接受的任意赋形剂或载体。本发明药物组合物的应用可以是药剂学上可接受的剂型，包括丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸剂、口服液体制剂等。其中优选口服液体制剂。我们将本发明的口服液体制剂大量应用于临床治疗心律失常疾病时，偶然发现其还具有防治糖尿病并发症作用的现象，为了进一步说明其治疗用途，我们将长期临床实验总结如下我们共收集了 2005年至2009年糖尿病典型病例1187例，其中男性602例，女性 585例，平均年龄62. 57岁01-84岁)，平均病程7. 82年(1_30年)。对其并发症发病情况进行监控，将其中已发生各种并发症的糖尿病患者使用一定剂量的本发明口服制剂，观察本发明口服制剂的治疗效果；同时比对2005年尚未发生并发症的糖尿病患者，于2005年开始使用本发明口服制剂与未使用任何药物预防并发症的糖尿病患者，在2009年糖尿病并发症的发病率，以观察本发明药物对于糖尿病并发症的预防作用。现将临床观察结果总结如下。1预防作用1. 1基本情况及给药方法收集480例尚未有并发症病例进行跟踪研究，平均年龄63. 18士5. 8岁，平均病程 6. 88士3.1年。分为本发明口服预防组252例、对照组2 例。口服预防组在常规治疗控血糖同时服用一定量本发明口服制剂，本发明口服制剂以口服液体制剂为代表，给药剂量为一次20ml，一日2次，4周为1个疗程，一年连续服用2个疗程，跟踪服药期为2005年04 月-2009年12月；对照组仅为常规治疗控制血糖。1.2主要并发症的诊断标准糖尿病视网膜病变(DR)由眼科医生诊断，以1985年第三届眼科学术会议制订的糖尿病视网膜病变分期为准1期眼底见微动脉瘤或合并小出血点；II期眼底见黄白色硬性渗出或合并出血斑；III期眼底见白色软性渗出或合并出血斑；IV期眼底见新生血管或玻璃体出血；V期眼底见新生血管和纤维增值；VI期眼底见新生血管和纤维增值， 并发视网膜脱离。其中，I-III期为单纯型，IV-VI期为增殖型。糖尿病肾病(DN)诊断尿蛋白定性阳性，微量白蛋白尿放免法定量20_200yg/
mirio高血压诊断符合1993年WH0/ISH高血压定义。糖尿病心脏病诊断休息时心率> 90次/分；心电图改变；体位性低血压> 3. 99Kpa ；超声心动图射血分数< 0. 62。糖尿病周围神经病变诊断①症状、体征有感觉神经和运动神经障碍的临床表现，通常为对称性，下肢较上肢严重；早期腱反射亢进，后期减弱或消失，震动感减弱或消失，触觉和温度觉亦不同程度降低。②肌电图检测在临床症状出现前，电生理检查可发现感觉神经传导速度(SCV)和运动神经传导速度(MCV)减慢(正常人的SCV及MCV应彡50m/
S) O
糖尿病足诊断按Wagner分级法，0级有发生足溃疡危险因素存在，但无溃疡；1 级皮肤表面破溃，无感染；2级有较深溃疡，影响到肌肉，无脓肿或骨的感染；3级深度感染，伴有骨组织病变或脓肿；4级局限性坏疽(趾、足跟或前足背)；5级全足坏疽。糖尿病脑血管病变诊断按1995年全国第四次脑血管病学术会议制订的诊断标准。1. 3 结果结果详见下表。表1预防组对糖尿病并发症的影响作用
组别病例总数肾病/发病率％视网膜病变/ 发病率％ 单纯型增殖型咼血J_"K _ /发病率％心脏病 /发病率％脑血管病/发病率％周围神经炎/ 发病率 %皮肤瘙痒/发病率％口腔疾病/发病率％糖尿病足/发痫本发明12/11/ 4/45/32/10/39/43/35/4/252口服组4. 8%4. 4% 1. 6%17.9%12. 7%4. 0%15. 5%17. 1%13. 9%1. 6%41/34/ 15/155/148/39/105/88/82/10/对照组22818. 0%14. 9% 6. 6%68. 0%64. 9%17. 1%46. 1%38. 6%36. 0%4. 4%由表1结果显示，本发明口服制剂能明显预防糖尿病并发症的发生，能显著降低各种并发症的发病率，其中以高血压、心脏病、脑血管病、肾病、周围神经炎等的预防疗效最佳。2治疗作用2. 1基本情况及给药方法收集707例已出现并发症病例进行药物治疗，以发病率较高的糖尿病肾病、糖尿病心脑血管病、糖尿病周围神经炎、糖尿病视网膜病变为代表进行研究。分为本发明口服治疗组和对照组，口服治疗组以颗粒剂为代表，给药剂量为一次服用20g，一日2次，4周为1 个疗程，连续服药3个疗程；对照组给予相应基础治疗。2. 2治疗病种2. 2. 1对糖尿病肾病的治疗作用2. 2. 1. 1 一般资料160例为2005年04月-2009年12月的住院和门诊病例。按就诊顺序随机分为本发明口服治疗组85例、对照组75例。本发明口服治疗组年龄44-71岁，平均为9 士 3. 7岁， 糖尿病病程5-25年，平均11. 3士2. 6年，合并高血压52例，冠心病26例，神经病变11例， 眼病25例；对照组年龄42-70岁，平均55. 3 士 3. 2岁，糖尿病病程546年，平均11. 8 士 3. 0 岁，合并高血压48例，冠心病22例，神经病变9例，眼病21例。治疗组年龄、性别、病程及合并症等方面与对照组比较无统计学意义，具有可比性。2. 2. 1.2诊断及分期标准全部病例依据1999年WHO制定的糖尿病诊断标准确诊为2型糖尿病。采用国际通用的Mogensen制定的分期标准均为临床糖尿病肾病期(IV期)有确切的2型糖尿病病史，尿微量白蛋白排泄率(UAER) > 200 μ g/min或持续24h尿蛋白> 0. 5g，为非选择性蛋白尿，血压增高。排除其他原因所导致的肾脏损害而出现的蛋白尿。2. 2. 1.3 给药方法本发明口服治疗组与对照组均给予基础治疗饮食总热量25kcal/(kg. d)，优质低蛋白饮食0. 6-0. Sg/(kg. d)。运动治疗方案规定在低或中等强度。控制空腹血糖用胰岛素诺和灵30R皮下注射(剂量随血糖水平调节)。餐后血糖控制不理想者加用阿卡波糖50mg 口月艮，3次/d ；苯那普利IOmg 口服，1次/d ；潘生丁 IOmg 口服，3次/d。血压控制不理想者加服硝苯地平缓释片，使血压维持在140/90mm Hg (lmm Hg = 0. 133kPa)以下。水肿明显者加用双氢克尿噻。治疗组在此基础上加用本发明口服制剂，剂量按前述进行。2. 2. 1.4 观察指标检测指标包括糖化血红蛋白(HbAlc)、血清肌肝(SCr)、血尿素氮(BUN)、24h尿蛋白定量、血清总胆固醇(Tc)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL C)及UAER。治疗前后各检查1次。2. 2. 1.5 疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》”和中国中医药学会内科学会消渴病专业委员会制定的“消渴病(糖尿病)中医分期辨证与疗效评定标准”制定近期疗效标准。①完全缓解空腹血糖(FPG) < 6. lmmol/L，餐后2h血糖QhPG)彡8. 3mmol/L, HbAlc <6(%，UAER正常，尿常规检查蛋白转阴性，或24h尿蛋白定量正常，肾功能恢复正常。②显效=FPG < 7. 2mmol/L2hPG ( 10. 8ngnol/L, HbAlc < 8%，UAER 较治疗前下降> 40%，尿常规检验查蛋白减少2个“ + ”，或24h尿蛋白定量减少> 40%，肾功能改善>40%。③有效 FPG < 8. 3mmol/L,2hPG彡11. lmmol/L, HbAlc和肾功能有所改善，UAER或尿蛋白定量较治疗前下降< 40%，尿常规检查蛋白减少1个“ + ”，或24h尿蛋白定量减少< 40%。④无效 临床表现与实验室检查各项指标均无改善或反加重。2. 2. 1.6统计学方法计量资料用T检验，计数资料用X2检验。统计分析采用SPSS13. 0统计软件。2. 2. 1. 7 结果2. 2. 1. 7. 1 临床疗效详见表2。表2两组糖尿病肾病患者临床疗效比较
组别病例完全缓解显效有效无效总有效率(％)本发明口服治疗组85253419791. 8"对照组75826113060. 0注与对照组比较，#P< 0.01。2. 2. 1. 7. 2治疗前后各项实验室指标比较表3两组糖尿病肾病患者治疗前后各项实验室指标比较()组别
时间病例 HbAlc (%)
BUN (mraol/L)
SCr(ymol/L)
24h尿蛋白 (g/24h)
UAERμ g/min)
本发明 U 治疗前 85 9.52±2. 21 9.85±1.84 服组治疗后 85 6.08±2. 18"" 5.86±1.8f" 治疗前 75 9. 48±3. 11 9. 72±1.78
对照组
治疗后 75 8. 42士2. 30 7. 66±1. 68s
155.65±19. 25 104. 67 ±21. 38*"
权利要求
1.一种中药组合物在制备治疗和/或预防糖尿病并发症药物中的应用，其特征在于按照重量份计，制成该药物组合物有效组分的原料为红参100份、淫羊藿250份、盐水炙补骨脂750份、枸杞子250份、麻黄250份、细辛50份、丹参375份、水蛭250份。
2.如权利要求1所述的中药组合物在制备治疗和/或预防糖尿病并发症药物中的应用，其特征在于所述药物组合物为丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸剂或口服液体制剂。
3.如权利要求2所述的中药组合物在制备治疗和/或预防糖尿病并发症药物中的应用，其特征在于所述药物组合物为口服液体制剂。
4.如权利要求1、2或3所述的中药组合物在制备治疗和/或预防糖尿病并发症药物中的应用，其特征在于所述的糖尿病并发症为心脑血管疾病、肾病、视网膜病变、糖尿病足、皮肤瘙痒症、性功能障碍、口腔疾病或周围神经炎病变。
5.如权利要求4所述的中药组合物在制备治疗和/或预防糖尿病并发症药物中的应用，其特征在于所述的糖尿病并发症为心脑血管疾病。
6.如权利要求5所述的中药组合物在制备治疗和/或预防糖尿病并发症药物中的应用，其特征在于所述的心脑血管疾病为动脉粥样硬化性心脏病。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物在制备防治糖尿病并发症药物中的新用途，处方由红参100份、淫羊藿250份、盐水炙补骨脂750份、枸杞子250份、麻黄250份、细辛50份、丹参375份、水蛭250份组成，剂型包括丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸剂或口服液体制剂。本发明目的在于提供一种药物组合物新的治疗用途，扩大该发明的临床应用范围，避免良好药物资源的浪费。
文档编号A61P1/02GK102397399SQ20101027524
公开日2012年4月4日 申请日期2010年9月7日 优先权日2010年9月7日
发明者赵涛 申请人:山东步长制药有限公司