专利名称：用于防治糖尿病并发症的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于防治糖尿病并发症的药物组合物，尤适合但并非仅限于防治糖尿 病神经病变。
背景技术：
糖尿病是一种常见和多发性疾病，其对人体健康的危害主要表现在所导致的多种 慢性并发症上，包括糖尿病肾病、糖尿病眼病、糖尿病心脏病、糖尿病神经病变及其它多种 微血管病变等。其中，糖尿病神经病变是一种多发病，常见病，占糖尿病患者47-91 %，医疗 实践显示，单纯采用化学药物治疗的效果并不理想，目前尚没有专门针对糖尿病神经病变 的有效药物。中国专利公开号CN1985886A(200510111991)公开了一种由葛根总黄酮与丹 参多酚酸盐组成的治疗糖尿病的药物组合物，能具有明显降低大鼠血糖和改善血液流变性 作用。试验结果显示，中药对直接降血糖作用一般较弱，而血流动力学也并非是糖尿病并发 症的一种特异性的指标。
发明内容
针对上述情况，本发明提供了一种能有效防治糖尿病并发症的药物组合物，尤适 合但并非仅限于防治糖尿病神经病变。在此基础上，本发明还提供了一种该药物组合物的 制备方法。本发明用于防治糖尿病并发症的药物组合物，是以丹参总酚酸、总丹参酮和葛根 总黄酮为有效成分，与药学上可接受的辅料或载体共同组成。所说各有效成分的重量组成 为丹参总酚酸3份，总丹参酮0. 2 1. 5份，葛根总黄酮1 10份。进一步的优选组成为 丹参总酚酸3份、总丹参酮0. 3 0. 9份、葛根总黄酮3 6份。更好的组成为丹参总酚 酸3份、总丹参酮0. 5份、葛根总黄酮3份。进一步的试验结果显示，上述药物组合物中所说有效成分丹参总酚酸可以替换为 由药用原料丹参得到的丹参总酚酸提取物，和/或有效成分总丹参酮可以替换为由药用原 料丹参得到的总丹参酮提取物，和/或所说有效成分葛根总黄酮可以替换为由药用原料葛 根得到的葛根总黄酮提取物。各有效成分的纯品由相应的药用原料提取得到的有效成分提 取物替换，并以上述有效成分纯品量计的比例组合后，一般均不会对相关的防治效果产生 不利影响。本发明上述的药物组合物，以所说的有效成分与药学上可接受的辅料或载体，采 用目前常规的方式和工艺，制备成包括如丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释剂、控释剂等各 种形式可供使用的口服型制剂。所说的药学上可接受的辅料或载体，一般可以包括目前在 口服制剂中已有广泛使用的多种崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等，以及常用的增 溶剂、助溶剂、乳化剂、润湿剂等表面活性剂、PH调节剂、稀释剂、稳定剂、增稠剂等。本发明上述药物组合物的制备方法中，所说的有效成分可以由药用原料丹参和葛 根分别经下述方式制备得到所说的有效成分后，再按所说比例与药物中可以接受的辅料或载体制备成相应的药物制剂a.将粉碎后的丹参先用体积含量> 70% (如常用的70 95% )的乙醇提取后， 提取液浓缩(乙醇可回收重复利用)，沉淀、过滤，得到有效成分的总丹参酮提取物，过滤母 液备用；经乙醇提取后的丹参药渣再以水或体积含量< 70%的乙醇-水混合溶剂提取，水 提液或除去乙醇后的混合溶剂提液(即水溶液)与备用的丹参酮过滤母液合并，经大孔树 脂柱吸附和水洗涤除杂后，用乙醇体积含量为50 80%的醇-水混合液洗脱，收集洗脱液 并除去乙醇(乙醇可回收重复利用)，浓缩，干燥，得到有效成分的丹参总酚酸提取物；b.粉碎后的葛根加水煎煮提取，过滤，滤液经大孔树脂柱吸附和水洗涤除杂后，用 乙醇体积含量为60 80%的醇-水混合液洗脱，收集洗脱液并除去乙醇(乙醇可回收重复 利用)，浓缩，干燥，得到有效成分的葛根总黄酮提取物。上述提取过程中所说使用的大孔吸附树脂，一般可以采用HPD-100或DlOl等常 用型号的大孔树脂。采用大孔树脂分离纯化丹参总酚酸的具体方法，可以参考如李丹等 (中国药房，2009,20(15) :1142-1145)、张霄翔等(中成药，2007，29 (9) =1288-1290)已有 文献报道的方法；采用聚酰胺或大孔吸附树脂分离纯化葛根总黄酮的具体方法，可以参考 向大雄等(中国药房，2002，13 (6) :328-330)、刘圣等(中国医院药学杂志，2006，26 (6) 664-666)已有文献报道的方法。目前由药用原料丹参制备总丹参酮提取物的方法，一般可采用醇提、水沉，过滤等 步骤，具体可参考张霄翔等(中药材，2008，31 (3) 431-434)已有文献报道的方法。试验显示，无论以何种方式制备得到的丹参总酚酸、总丹参酮和葛根总黄酮，或者 是其在所得到提取物中的含量高低，按本发明上述方式组成的药物组合物，均能取得相应 的良好效果。本发明上述形式的药物组合物，采用天然药用原料的主要有效药用成分-丹参总 酚酸、总丹参酮和葛根总黄酮进行配伍组合，除去了次要成分和无效杂质成分，既保持了复 方中药的特殊性，又使药物中的有效药用成分更加集中、明确，同时也有利于药物质量的控 制；另一方面，由于大大减少了药物的体积和服用量，便于片剂、胶囊剂、尤其缓释剂或控释 剂等剂型的制备。药效学的试验结果还进一步证明，本发明药物组合物中的各有效成分配 合，可以产生明显的协同增效作用，产生意想不到的显著效果，不仅增强了葛根总黄酮与丹 参总酚酸组合物的药效作用，而且提高了药材利用率，减少了对药用原料的浪费。以下通过实施例的具体实施方式
再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但 不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想 情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明 的范围内。
具体实施例方式实施例1本发明的软胶囊药物丹参50kg，粉碎，用90%乙醇渗漉提取，乙醇液减压回收乙醇，浓缩，静置沉淀，分 取沉淀，母液备用。沉淀加8%碳酸钠溶液适量充分搅拌，过滤，水洗，干燥，即得总丹参酮提 取物，其中总丹参酮的重量含量为51.9%。
上述90%乙醇渗漉后的丹参药渣再用50%乙醇渗漉提取，渗漉液减压回收除尽 乙醇，水溶液与上述母液合并，通过装有100升HPD-100大孔树脂柱，用200升水洗涤除杂， 再用300升80% ν/ν乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，干燥，即得丹参总酚 酸提取物3. 7kg。其中，总酚酸的重量含量为68. 4%。葛根(野葛)50kg,粉碎，分别加水10、8、6倍，煎煮3次，过滤，滤液通过装有100 升HPD-100大孔树脂柱，用150升水洗涤除杂，再用350升60% ν/ν乙醇洗脱，收集乙醇洗 脱液，减压回收乙醇，浓缩，干燥，得葛根总黄酮提取物4. 2kg。其中，总黄酮的重量含量为 65. 2%。分别称取上述相当于纯品丹参总酚酸30g、纯品总丹参酮5g、纯品葛根总黄酮 30g(注以下各实施例和试验例中所说的丹参总酚酸、总丹参酮和葛根总黄酮的用量均 分别以其纯品量计)，混合，微粉化，加入豆油235g，乳化均质制成药液备用。按体积比 3 1.2 3取药用明胶、甘油和水，制成囊材后，将上述备用药液和囊材在常规制剂使用的 软胶囊压制机上压制成软胶囊1000粒，即为所述的软胶囊剂。实施例2本发明的丸剂药物取丹参50kg，粉碎成粗粉，用80 %乙醇渗漉提取，乙醇液减压回收乙醇，浓缩，静 置沉淀，分取沉淀，母液备用。沉淀用适量水洗涤，减压干燥，即得总丹参酮提取物，其中总 丹参酮的重量含量为26.8%。上述80%乙醇渗漉后的丹参药渣，再用80°C热水渗漉提取，水溶液(渗漉液)与 上述母液合并，用盐酸调节PH值至2. 0，通过装有100升HPD-100大孔树脂柱，用100升pH 值2. 0的酸水洗涤除杂，再用400升50% ν/ν乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓 缩，干燥，即得丹参总酚酸提取物4. 5kg。其中，总酚酸的重量含量为45. 0%。取葛根(野葛)粗粉50kg，分别加水12、10倍，煎煮2次，过滤，滤液通过装有200 升聚酰胺柱，用300升水和30%乙醇洗涤除杂，再用500升80% ν/ν乙醇洗脱，收集乙醇洗 脱液，减压回收乙醇，浓缩，干燥，得葛根总黄酮提取物2. 8kg。其中，总黄酮的重量含量为 85. 8%。称取上述丹参总酚酸30g、总丹参酮15g、葛根总黄酮10g，微粉化，加入到 PEG-6000熔融液中，搅拌混勻，在滴丸机中制成2000粒滴丸，即为所述的丸剂型药物。实施例3本发明的片剂药物取丹参50kg，粉碎成粗粉，用70%乙醇回流提取2次，合并乙醇提取液，减压回收 乙醇，浓缩，静置沉淀，分取沉淀，干燥，即得总丹参酮提取物，其中总丹参酮的重量含量为 20.3%，沉淀母液备用。上述70%乙醇提取后的丹参药渣，分别加水9、7倍，于60°C动态搅拌温浸提取2 次，过滤，滤液与上述母液合并，用盐酸调节PH值至2. 0，通过装有100升HPD-100大孔树脂 柱，用200升水洗涤除杂，再用300升70% ν/ν乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇， 浓缩，干燥，即得丹参总酚酸提取物3. 8kg。其中，总酚酸的重量含量为55. 7%。取葛根(野葛)粗粉50kg，分别加水14、12倍，煎煮2次，过滤，滤液浓缩至约40 升，加乙醇使含醇量达70 %以上，充分搅拌，静置过夜，分取上清液，减压回收除尽乙醇，水 溶液用水饱和的正丁醇萃取，分取正丁醇萃取液，回收、浓缩、干燥，即得葛根总黄酮提取物 4.6kg。其中，总黄酮的重量含量为51. 1%。
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分别称取上述丹参总酚酸30g、总丹参酮2g、葛根总黄酮100g，加药用辅料适量， 按常规方法压片，制成1000片，包薄膜衣，即为所述的片剂。
实施例4本发明的胶囊剂药物丹参50kg，粉碎成相粉，用95 %乙醇渗漉提取，乙醇液减压回收乙醇，浓缩，静置 沉淀，分取沉淀，母液备用。沉淀用醋酸乙酯溶解，过滤，回收醋酸乙酯，干燥，即得总丹参酮 提取物，其中总丹参酮的重量含量为38. 1%。上述95%乙醇渗漉后的丹参药渣再用30%乙醇渗漉提取，渗漉液减压回收除尽 乙醇，水溶液与上述母液合并，通过装有100升DlOl大孔树脂柱，用150升水洗涤除杂，再 用300升60% ν/ν乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，水溶液再用醋酸乙酯萃取，分 取醋酸乙酯萃取液，回收溶媒，干燥，即得丹参总酚酸提取物2. 8kg。其中，总酚酸的重量含 量为87. 6%。取葛根(野葛)粗粉50kg，分别加水10、8、6倍，煎煮3次，过滤，滤液通过装有100 升DlOl大孔树脂柱，用300升水洗涤除杂，再用320升70 80% ν/ν乙醇洗脱，收集乙醇 洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，干燥，得葛根总黄酮提取物3. 7kg。其中，总黄酮的重量含量为 73. 7%。分别称取上述丹参总酚酸60g、总丹参酮18g、葛根总黄酮120g，加药用辅料适量， 按常规方法填充胶囊，制成1000粒，即为所述的胶囊剂。实施例5本发明的软胶囊药物称取实施例1的丹参总酚酸30g、总丹参酮3g、葛根总黄酮30g，混合，微粉化，加入 豆油237g，乳化均质，按常规制剂方法制成软胶囊1000粒，即为所述的软胶囊剂。以下的相关药效学试验显示本发明上述药物组合物的有益效果。以实施例1制备 的丹参总酚酸、总丹参酮和葛根总黄酮配制成下述试验中本发明药物组合物的试验药物。试验1 对糖尿病神经病变的保护作用随机选取雄性SD大鼠，体重250_280g，在禁食不禁水24小时后，腹腔注射链脲佐 菌素(STZ) 65mg/kg,在注射后3天其随机血糖> 16. 7mmol/L并且持续1周以上为糖尿病大 鼠模型，同时设正常对照组。在糖尿病造模一个月后，将模型动物随机按表1分组、灌胃给 药。模型组和对照组每天给予等体积的蒸馏水，每天1次，连续1个月，胰岛素组则每天皮 下注射中效胰岛素。在末次给药后24小时用生物信号系统测定运动神经传导速度及感觉 神经传导速度，同时取血测定其血糖水平，结果见表1。表1 对I型糖尿病神经病变大鼠模型的影响(X士S，N = 10)
权利要求
用于防治糖尿病并发症的药物组合物，其特征是以丹参总酚酸、总丹参酮和葛根总黄酮为有效成分，与药学上可接受的辅料或载体共同组成，有效成分的重量组成为丹参总酚酸3份，总丹参酮0.2～1.5份，葛根总黄酮1～10份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是有效成分的重量组成为丹参总酚酸3 份、总丹参酮0. 3 0. 9份、葛根总黄酮3 6份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征是有效成分的重量组成为丹参总酚酸3 份、总丹参酮0. 5份、葛根总黄酮3份。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说有效成分丹参总酚酸可以替换为由 药用原料丹参得到的丹参总酚酸提取物。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说有效成分总丹参酮可以替换为由药 用原料丹参得到的总丹参酮提取物。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所说有效成分葛根总黄酮可以替换为由 药用原料葛根得到的葛根总黄酮提取物。
7.如权利要求1至6之一所述的药物组合物，其特征是为口服制剂。
8.权利要求1至7之一所述防治糖尿病并发症药物组合物的制备方法，其特征是以药 用原料丹参和葛根分别经下述方式制备得到所说的有效成分后，再按所说比例与药物中可 以接受的辅料或载体制备成相应的药物制剂a.将粉碎后的丹参先用体积含量>70%的乙醇提取后，提取液浓缩，沉淀、过滤，得到 有效成分的总丹参酮提取物，过滤母液备用；经乙醇提取后的丹参药渣再以水或体积含量< 70%的乙醇-水混合溶剂提取，水提液 或除去乙醇后的混合溶剂提液与备用的丹参酮过滤母液合并，经大孔树脂柱吸附和水洗涤 除杂后，用乙醇体积含量为50 80%的醇-水混合液洗脱，收集洗脱液并除去乙醇，浓缩， 干燥，得到有效成分的丹参总酚酸提取物；b.粉碎后的葛根加水煎煮提取，过滤，滤液经大孔树脂柱吸附和水洗涤除杂后，用乙醇 体积含量为60 80%的醇-水混合液洗脱，收集洗脱液并除去乙醇，浓缩，干燥，得到有效 成分的葛根总黄酮提取物。
9.如权利要求8所述的防治糖尿病并发症的药物组合物的制备方法，其特征是所说的 大孔树脂为HPD-100或DlOl。
全文摘要
用于防治糖尿病并发症的药物组合物及其制备方法。该药物组合物以丹参总酚酸、总丹参酮和葛根总黄酮为有效成分，与药学上可接受的辅料或载体共同组成。有效成分的重量组成为丹参总酚酸3份，总丹参酮0.2～1.5份，葛根总黄酮1～10份。制备方法是先以药用原料丹参和葛根为原料分别提取得到有效相应的有效成分后，再按所说比例与药物中可以接受的辅料或载体制备成相应的药物制剂。深入研究发现，丹参中的总丹参酮与葛根总黄酮和丹参总酚酸配伍，可以具有明显的协同增效作用，产生意想不到的显著效果，不仅增强了葛根总黄酮与丹参总酚酸组合物的药效作用，而且提高了药材利用率。
文档编号A61P3/10GK101953887SQ20101050388
公开日2011年1月26日 申请日期2010年10月12日 优先权日2010年10月12日
发明者刘云华, 刘倩伶, 刘玉红, 易进海, 熊静悦, 谭正怀, 陈燕, 黄志芳 申请人:四川省中医药科学院