专利名称：苯基乙炔基衍生物作为丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及为丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂的苯基乙炔基衍生物及其单独或与其它HCV抑制剂组合用于治疗或预防HCV的用途。
背景技术：
HCV为单链正义RNA病毒，属于丙型肝炎病毒属中的黄病毒族病毒。病毒基因组翻译成单个可读框，其编码多结构和非结构蛋白。在初始急性感染后，大多数感染个体发展成慢性肝炎，因为HCV优先在肝细胞中复制，但不直接引起细胞病变。特别地，缺乏有力的T-淋巴细胞反应和高病毒变异倾向似乎促进高慢性感染率。慢性肝炎可发展成肝纤维变性，导致肝硬化、末期肝病和肝细胞癌， 使其成为肝移植的主要原因。有六个主要的HCV基因型和多于50个亚型，它们在地理上不同分布。HCV基因型 1在欧洲和美国是主要的基因型。HCV的广泛基因异质性具有重要的诊断和临床含义，或许能够解释疫苗研发和对目前治疗缺乏反应的难题。HCV传染可通过与污染血液或血液制品接触发生，例如，在输血或静脉用药后。在血液筛选中使用的诊断试验的引入已导致输血后HCV发生的下降趋势。然而，考虑到末期肝病的缓慢发展，现存感染将继续存在严重的医疗和经济负担数十年。目前的HCV治疗基于(聚乙二醇化)干扰素-α (IFN-α)与利巴韦林组合。这种组合治疗在基因型IHCV感染的40%患者和在基因型2和3感染的约80%患者中产生持续的病毒反应。除了对HCV基因型1的有限功效外，该组合治疗具有显著副作用，包括流感样症状、血液学异常和神经精神病学症状。因此，需要更有效、方便和更好耐受的治疗。利用HIV药物(特别是利用HIV蛋白酶抑制剂)的经验已经教导，次最佳的药物代谢动力学和复杂的给药方案迅速造成非有意的顺应性(compliance)失效。这又意味着， 在HIV方案中各药物的M小时波谷浓度(最小血浆浓度)对于当日的大部分经常降到低于IC9tl或ED9tl阈值。据认为，至少IC5tl和更实际的IC9tl或ED9tl的M小时波谷水平对减慢逃避药物突变体的发展是必要的。达到必要的药物动力学和药物代谢以允许这样的波谷水平对药物设计提供迫切的挑战。HCV的NS5A蛋白位于NS4B蛋白的下游，并且位于NS5B蛋白的上游。在由病毒丝氨酸蛋白酶NS3/4A翻译后切割(cleavage)后，NS5A成熟成含锌的三域磷蛋白，其作为低磷酸化物种(56-kDa，p56)或高磷酸化物种(58_kDa，p58)存在。HCV的NS5A涉及病毒生命周期的多个方面，包括病毒复制和传染性颗粒组装以及其宿主细胞的环境调节。虽然未将酶促功能归于该蛋白，但已报告它与很多病毒和细胞因子相互作用。许多专利和专利申请公开具有NS5A HCV抑制活性的化合物。W02006/133326 公开芪衍生物，而WO 2008/021927和WO 2008/0219 公开具有NS5A HCV抑制活性的联苯衍生物。WO 2008/048589公开4_(苯基乙炔基)_1Η_吡唑衍生物及其抗病毒用途。 W0-2010/065668公开5-(苯基乙炔基)-IH-咪唑及其抗病毒活性。
需要可以克服目前的HCV治疗缺点(如副作用、有限的功效、出现耐药性和顺应性失效)，并改善持续病毒负载量反应的HCV抑制剂。本发明涉及一组抑制HCV的苯基乙炔基衍生物，其关于一种或多种以下参数具有有用性质抗病毒功效、有利的耐药性发展情况(profile)、减小或没有毒性和基因毒性、 有利的药物动力学和药效学、容易配制和给药和与其它药物(特别是其它抗HCV剂)的药物-药物相互作用有限或缺乏。本发明的化合物也可由于它们缺乏对其它病毒(特别是对HIV)的活性的事实而具有吸引力。HIV感染患者通常患有协同感染如HCV。用也抑制HIV的HCV抑制剂治疗这些患者可导致出现耐药性HIV株。发明描述一方面，本发明提供可由式I-a表示的化合物
权利要求
1.一种式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R和R*为-CR1R2Ii3或苄基氨基。
3.权利要求2的化合物，其中R和圹为-( !^
4.权利要求1或3的化合物，其中&为氢、羟基、二甲基氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基、哌啶-ι-基或咪唑-ι-基。
5.权利要求1或3的化合物，其中R1选自Cy烷基；任选用1或2个独立选自卤素基、 甲基、甲氧基的取代基取代的苯基，或者相邻环原子上的2个取代基形成1，3-二氧杂环戊烷基；杂芳基和杂芳基甲基。
6.权利要求5的化合物，其中杂芳基为吡啶基。
7.权利要求1的化合物，其中该化合物为式I_bCN 102471323 A_权禾丨J 要求书_2/2页
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至7中任一项限定的化合物和药学上可接受的载体。
9.权利要求1至7中任一项的化合物或权利要求8的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于预防或治疗哺乳动物的HCV感染。
全文摘要
式I的HCV复制的抑制剂，包括其立体化学异构形式和盐、水合物、溶剂化物，其中R和R*具有权利要求限定的含义。本发明还涉及制备所述化合物的方法、含有它们的药物组合物及其单独或与其它HCV抑制剂组合用于治疗或预防HCV的用途。
文档编号A61P31/14GK102471323SQ201080035280
公开日2012年5月23日 申请日期2010年8月6日 优先权日2009年8月7日
发明者D·麦克戈万, K·范迪克, P·J-M·B·拉布瓦松, S·D·德明, S·J·拉斯特 申请人:泰博特克药品公司