专利名称：提高p53活性的取代的哌啶和其用途的制作方法
提高P53活性的 取代的哌啶和其用途本发明的领域
本发明涉及用作人双微体2( “HDM2”)蛋白抑制剂、调控剂或调节剂的新的化合物，含有该化合物的药物组合物，和使用该化合物和组合物来治疗疾病的治疗方法，例如，癌症、涉及异常细胞增殖的疾病和由不适当的P53水平所引起的疾病。本发明具体公开了作为HDM2蛋白的抑制剂的取代的哌啶。本发明的背景
肿瘤抑制蛋白P53通过调节负责DNA修复、细胞周期和生长抑制和细胞凋亡的基因的不同阵列的表达而在保持细胞中的基因组的完整性方面起着核心作用[May等人，0ncogenel8(53) (1999)p. 7621-7636; Oren, Cell Death Differ. 10(4)(2003)p.431-442, Hall and Peters, Adv. Cancer Res. , 68: (1996)p. 67-108; Hainaut 等人，Nucleic Acid Res. . 25: (1997)p. 151-157; Sherr, Cancer Res. . 60: (2000)p.3689-95]。在对致癌应激反应信号的响应过程中，细胞引发p53转录因子来激活涉及于调节细胞周期的基因，由此引发细胞凋亡或细胞周期停滞。细胞凋亡促进损伤的细胞从有机体中除去，而细胞周期停滞能够使损伤的细胞修复遗传损伤[综述Ko等人，Genes &Devel. 10: (1996)P. 1054-1072: Levine, Cell88: (1997)p. 323-331]。p53 的保护功能的丧失使损伤的细胞有向癌症状态发展的倾向。在小鼠中，P53失活能够始终导致非常高的肿瘤比例「Donehower 等人，Nature, 356: (1992)p. 215-221]。p53转录因子促进许多细胞周期调节基因的表达，包括其固有的负调节物-编码小鼠双微体 2(MDM2)蛋白的基因[Chene, Nature Reviews Cancer 3: (2003) p. 102-109;Momand, Gene242 (1~2) : (2000) p. 15-29; Zheleva 等人 Mini. Rev. Med. Chem.3(3) : (2003)p. 257-270]。MDM2蛋白(指定的人HDM2)以自动调节方式起到向下调节P53 活件的作用「Wu 等人，Genes Dev. . 7: (1993)p. 1126-1132; Bairak 等人，EMBO T.12: (1993)p. 461-468]。在没有致癌应激反应信号的情况下，即，在正常细胞条件下，MDM2蛋白用来保持低水平的P53活性[Wu等人，Genes Dev.，7: (1993)p. 1126-1132; Barak等人,EMBO T. 12: (1993)p. 461-468]。然而，在对细胞DNA损伤做出反应的过程中或在细胞应激反应下，p53活性提高，通过诱导细胞周期和生长抑制或细胞凋亡，有助于防止永久性损伤的细胞克隆的扩散。p53功能的调节依赖于这种p53-MDM2自动调节系统的两个组成部分之间的合适的平衡。实际上，这种平衡似乎对细胞存活是不可缺少的。MDM2起向下调节p53活性的作用的途径存在至少三种途径。首先，MDM2可以与p53的N端转录激活域结合，以阻断 d53_ 响应件基因的表汰「Kussie 等人，Science, 274: (1996)p. 948-953; Oliner 等人，Nature. 362: (1993)p. 857-860; Momand 等人，Cell, 69 (1992)p. 1237-1245]。其次，MDM2将p53从核中往返运送至胞质中，促进p53的解朊降解[Roth等人，EMBO T.II: (1998)p. 554-564; Freedman 等人，Mol Cell Biol. 18: (1998)p. 7288-7293; Taoand Levine, Proc. Natl. Acad. Sci. 96: (1999)p. 3077-3080]。最后，MDM2 具有内在的E3连接酶活性，使泛素与p53共轭，在泛素依赖性26S蛋白体途径内降解[Honda等人，FEBS Lett. 420: (1997)p. 25-27; Yasuda, Oncogenel9: (2000)p. 1473-1476]。由此，MDM2通过在核中结合p53，妨碍p53转录因子促进其靶基因表达的能力。p53_MDM2自动调节系统减弱可以对细胞体内平衡具有临界效应。一致地，据报道，在MDM2的超表达和肿瘤形成之间存在相关性[Chene，Nature3: (2003)p. 102-109]。在许多类型的人肿瘤中，发现野生型P53的功能性失活。通过抗MDM2治疗，可以恢复p53在肿瘤细胞中的功能，导致肿瘤增殖缓慢，并且促进细胞凋亡。因此，并不意外的是，目前正在进行实质性努力，以便鉴定能够阻碍HDM2与p53相互作用的新抗癌剂[Chene, Nature3: (2003) p. 102-109]。已经证明，抗体、肽和反义寡核苷酸可以破坏P53-MDM2相互作用，它们从MDM2的负控制中释放P53，导致能够使生长抑制和/或细胞凋亡的正常信号起作用的p53途径活化，这可以提供治疗癌症及以异常细胞增殖为特征的其它疾病的潜在治疗途径。[参见，例如，Blaydes 等人，0ncogenel4: (1997)p. 1859-1868; Bottger 等人，0ncogenel3 (10) : (1996)P. 2141-2147]。U.S.公开2005/0037383 Al描述了改性的可溶性HDM2蛋白、编码这种HDM2蛋白的核苷酸、适合于X射线结晶分析的这种蛋白的晶体、该蛋白和晶体在鉴定、选择或设计可 以用作抗癌剂的化合物的用途和与改性的HDM2结合的一些化合物本身。(Schering-PloughCorp.)。已经描述了据说可以拮抗p53_MDM2相互作用的小分子。WO 00/15657 (ZenecaLimited)描述了哌嗪(piprizine) -4-苯基衍生物,其作为MDM2和p53之间相互作用的抑制剂。Grasberger 等人(.T. Med. Chem. . 48 (2005) P. 909-912) (Johnson & JohnsonPharmaceutical Research & Development L. L. C.)描述了作为激活细胞中 po3 的 HDM2
拮抗剂的苯并二氮杂革二酮的发
现和其共结晶结构。Galatin 等人(T. Med. Chem. ￡7 (2004)p. 4163-4165)描述了在MDM2-过表达细胞中p53-MDM2相互作用的非肽类磺酰胺抑制剂和p53依赖性转录的活化剂。Vassi lev ( T. Med. Chem. (Perspective) Vol. 48 No. 14, (2005) p. 1-8)(Hoffmann-LaRoche Inc.)描述了在肿瘤学中应用的一些小分子p53活化剂,包括下式
CJLn-c^K^oh ^
ClOO _^Ν_.0
ckTsS|^γ0^-0Η'NH 0=( ，O-MjINN^ — W
(I \) 0 0.SN jOt 丫
xCror,
Λ, μ、\ ’0Η
0' O’ \JHO
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求I的化合物，其中R不存在，E存在。
3.权利要求I的化合物，其中R和E都不存在。
4.权利要求I的化合物，其中E存在，并且选自H，卤代基，OH,CN, -O(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，-C(0)0H，-C(O)NR8R8’，-(C1-C6)烷基-C(0)0H，_(C「C6)烷基-0H，- (C「C6) -C (O) NR8R8’ 和杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基-OH是羟甲基；所述-(C1-C6)烷基-C (O) NR8R8,是-C (O) NH2 ;所述-(C1-C6)烷基-C (O) OH 是-(CH2) 4C00H ;所述卤代基是-F ；所述-O (C1-C6)烧基是甲氧基；所述-(C1-C6)烧基是甲基；所述杂芳基是四唑基。
6.权利要求I的化合物，其中每个J独立地是H或氟。
7.权利要求I的化合物，其中Y存在，并且选自0，S，SO2和CR8R8’。
8.权利要求I的化合物，其中G存在，并且选自:-(CR8R8’)n-C(0)0H，-(CR8Rr)n-C(O)NR8R9, - (CR8R8,) n- (C3-C8)环烷基-C (O) NR8R9, - (CR8R8,) n- (C3-C8)环烷基-(CR8R8,) n_C (O)OH, - (CR8R8,) n-0- (CR8R8’) n- (C3-C8)环烷基-(CR8R8,) n_C (0) OH, - (CR8R8,) n_0_ (CR8R8,) n_C (0)OH, - (CR8R8’) n-NH- (CR8R8’) n-C (0) OH, - (CR8R8’) n_0_ (CR8R8’) n_CH3，- (CR8R8’) n_CH3，- (CR8R8’)n-杂芳基，-(CR8R8’) n-P (0) OR8OR8,和-(CR8R8’) n_0H。
9.权利要求9的化合物，其中所述-(CRV)n-C(O)OH选自-(CH2)^5C(O)OH, -CH (CH3)-(CH2) 2_3-C (0)0H，-(CH2) ^3C(CH3)2C(O)OH, -(CH2)3CH(CH(CH3)2)-C(O)OH - (CD2) 3C (0) OH, - (CH2) ^2-CH (CH3) - (CH2) ^2-C (0) OH, CH (CH3) - (CH2) 2_3-C (0) OH,
10.权利要求I 的化合物，其中 Y 是 O，G 选自:-(CR8Rr)n-C(O)OH, -(CR8Rr)n-C(O)NR8R9, - (CR8R8,) n- (C3-C8)环烷基-C (O) NR8R9, - (CR8R8,) n- (C3-C8)环烷基-(CR8R8,) n_C (O)OH, - (CR8Rr)n-O- (CR8R^)n-CH3, - (CR8R^)n-CH3, - (CR8R8,) n-杂芳基和-(CR8R^)n-P (O) OR8OR8,。
11.权利要求I 的化合物，其中 Y 是 S，G 是-(CR8R8’)n-C(0)0H 或-(CR8R8’)n-(C3-C8)环烷基 _(CR8R8’)n_C(0) 0H。
12.权利要求I 的化合物，其中 Y 是 S02，G 是-(CR8R8,)n_NH_ (CR8R8,)n_C (O) OH。
13.权利要求I 的化合物，其中 Y 是 CR8R8,，G 选自-(CR8R8, )n-0-(CR8Rr)n-C (O)OH, - (CR8R8,) n-0- (CR8R8’) n- (C3-C8)环烷基-(CR8R8,) n_C (0) OH, - (CR8R8,) n_C (0) OH, - (CR8R8,)n-0H, - (CR8R8’) n-杂芳基和-(CR8R8’) n-C (0) NR8R9。
14.权利要求I的化合物，其中R4是氢，R4’是I-丙基，于是式I由式IA代表
15.权利要求15的化合物，其中R5、R5’、R6、R6’、R7和R7，都是氢。
16.权利要求16的化合物，其中 R1 是
17.权利要求16的化合物，其中 R1 是
18.选自下列的化合物
19.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求I的化合物或其可药用盐，以及与至少一种可药用载体相结合。
20.在需要治疗的患者中治疗选自下列的癌症的方法膀胱癌，乳房癌，结肠癌，直肠癌，子宫内膜癌，肾癌，肝癌，肺癌，头和颈癌，食道癌，胆囊癌，宫颈癌，胰腺癌，前列腺癌，喉癌，卵巢癌，胃癌，子宫癌，肉瘤，骨肉瘤，脂肉瘤，甲状腺癌，淋巴系的造血肿瘤，骨髓系的造血肿瘤，粒细胞性白血病，脊髓发育不良综合症，早幼粒细胞性白血病，间质源的肿瘤，中枢和周围神经系统的肿瘤，黑素瘤，皮肤(非黑瘤)癌，间皮瘤(细胞)，精原细胞瘤，畸胎癌，着色性干皮病，keratoctanthoma,甲状腺滤泡性癌和卡波济氏肉瘤,该方法包括给予有效量的至少一种权利要求I的化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明提供了本文所描述的式1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯。该化合物用作HDM2蛋白的抑制剂。还公开了包含上述化合物的药物组合物和使用其治疗癌症的方法。式文档编号A61K31/445GK102638981SQ201080056354
公开日2012年8月15日 申请日期2010年10月5日 优先权日2009年10月14日
发明者A.诺梅尔, B.A.库尔卡尼, B.R.莱赫, C.R.吉博, C.塞德尔杜根, D.J.希克林, D.林根, G.W.小希普斯, G.斯卡平, L.G.奈尔, M.E.沃斯, M.基罗瓦-斯诺弗, M.施祖卡, M.麦科斯, R.J.多尔, S.L.博根, T.J.古兹, W.潘, Y.刘, Y.王, Y.田, Y.马 申请人:先灵公司