专利名称：猫豆提取物在制备治疗伴有睡眠障碍帕金森病药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明属中药制药领域，涉及中药材猫豆提取物的药用用途，具体涉及猫豆提取物在制备治疗伴有睡眠障碍帕金森病药物中的用途。
背景技术：
帕金森病(Parkinson’ s disease,PD)也称震颤麻痹，是第二大神经变性疾病，除静止性震颤、运动迟缓、肌张力增高及姿势维持障碍等运动症状外，常伴有抑郁症、精神障碍、痴呆、自律神经功能失调和夜间睡眠障碍；其中，睡眠障碍是ro最主要的非运动障碍症状，严重影响患者的生活质量；睡眠障碍常出现在ro早期，研究显示，其主要与脑干睡眠调节中枢的神经变性、皮质丘脑环路功能失调有关。目前，临床上对帕金森病睡眠障碍尚无有 效的治疗方法。据统计，随着世界人口的老龄化以及ro发病率逐年上升趋势，早期ro患者睡眠障碍的发生率达67 % -98 %。有研究指出，多巴胺能替代药物和多巴胺受体激动剂通过对黑质纹状体区多巴胺通路的作用，影响睡眠觉醒周期；随着病程和药物剂量的增长，睡眠障碍日趋明显，多种受体激动剂均可能引发H)患者白天过多困倦、睡眠发作。小剂量使用多巴胺能药物可促进睡眠和镇静，而大剂量使用多巴胺能药物会引起睡眠破裂和延长睡眠潜伏期，导致失眠或诱导睡眠障碍，持续的多巴胺受体激动剂虽可用于控制夜间症状波动，但易增加多巴胺或多巴胺激动剂使用剂量或诱发异动症等。猫豆又名狗爪豆、白藜豆、狗豆，是豆科藜豆属植物龙爪藜豆，为广西特色药食两用资源植物；其原产地为南亚，在我国西南、华南海拔800-1400米的石山地也有分布，广西是最主要的产区。研究显示，猫豆中含有下述多种复杂成分(I)左旋多巴，即3，4-二羟基-苯丙基氨酸，是生物体内儿茶酚胺类激素、神经递质(如去甲肾上腺素、多巴胺)和黑色素的代谢前体，主要用于治疗帕金森病。猫豆有效成分中左旋多巴含量最高可达6 % 9 %，猫豆粉末的中左旋多巴与人工合成的左旋多巴合并脱羧酶抑制剂可用于治疗震颤麻痹；研究显示，在运动症状改善状况相同的情况下，两者的药代动力学为猫豆粉末具有更高的生物利用度，起效时间更短，作用维持时间更长等优势，其原因主要与左旋多巴给药剂型有关；袋装粉末以可分散形式的左旋多巴主要在小肠近端吸收，可通过胃的阀门作用而延缓药物到达十二指肠的作用时间。有研究表明，脱羧酶抑制剂可在中等程度上延长左旋多巴的半衰期(t1/2)，在未使用脱羧酶抑制剂情况下，猫豆给药仍存在类似脱羧酶抑制剂作用，考虑其剩余效应系猫豆中其他有效的能屏蔽左旋多巴降解的活性成分作用所致。此外，猫豆治疗ro的临床观察结果提示，猫豆治疗副作用相对温和，可出现恶心、呕吐、头晕等症状，停药后其症状即会缓解、消失。目前对于猫豆中左旋多巴成分主要采用HPLC、HPTLC、TLC、UV以及氨基酸分析测定等手段进行分离提取；国内使用强酸性阳离子交换树脂法能够较高效率的提取左旋多巴，用于医学制药。(2)猫豆胍研究发现，直接食用猫豆可出现呕吐、头晕、昏迷等中毒症状，提取左旋多巴后的猫豆渣喂猪后表现出一定的镇静催眠作用，提示猫豆可能含有引起镇静催眠的物质，经采用小鼠自主活动法、戊巴比妥钠域下计量催眠实验法、延长戊巴比妥钠睡眠时间法分别对猫豆中非左旋多巴750mg/kg和1000mg/kg剂量给药实验小鼠观察,结果显示，中、小剂量时，能抑制小鼠自主活动，大剂量作用不如小剂量显著；但是，增大给药剂量，其表现为协同戊巴比妥钠的镇静催眠作用；研究还显示，通过717型阴离子交换树脂或732型阳离子交换树脂从猫豆中提取分离得到一种单体成分，因其化学结构中含有胍基，暂命名为猫豆胍(MDG);药理学研究表明，所述的化合物具有一定的镇静催眠作用。(3)猫豆的其他作用猫豆具有抗蛇毒作用、治疗男性不育症、还具有较高的营养价值，及一定的毒性作用。已知猫豆有小毒，直接食用或去毒不够常引起中毒，潜伏期为30min 24h,—般经2 3d冷水浸泡或煮沸后浸泡Id即可脱毒。猫豆中主要致毒物质为猫豆毒苷，类似毒扁豆碱，可出现胆碱能神经中毒危象，中毒表现与食入量及去毒处理情况有关。猫豆中的毒性成分可通过加热的方法破坏，但其有效成分左旋多巴含量未受影响。 综上所述，在实践试用猫豆治疗帕金森病运动障碍或睡眠障碍时，显现了明显的毒副作用。迄今为止，尚未见有关使用猫豆复合提取物治疗伴有睡眠障碍的帕金森病的报道。本发明在上海浦江人才计划(09PJ1409300)资助下，拟提供猫豆复合提取物在治疗伴有睡眠障碍的帕金森病中的新用途。
发明内容
本发明的目的在于提供中药材猫豆提取物及其提取方法和其新的药用用途，所述的猫豆提取物为包括左旋多巴和猫豆胍成分的的猫豆复合提取物。本发明的进一步目的是提供上述活性猫豆提取物在制备治疗伴有睡眠障碍帕金森病的药物中的用途。本发明的另一目的是将上述猫豆提取物作为药物制剂的原料。本发明的猫豆复合提取物主要包括左旋多巴及猫豆胍成分，所述的左旋多巴及猫豆胍是从猫豆中提取的化合物，经分别提纯后组合用于制备治疗哺乳动物包括人的伴有睡眠障碍帕金森病的药物。本发明所述的猫豆复合提取物(主要包括左旋多巴与猫豆胍)通过下述方法制备猫豆中药材干燥后粉碎，用盐酸浸泡渗漉提取，采用732强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂可以实现对左旋多巴与猫豆胍的同时分离，以氨水洗脱，洗脱液分两部分收集；第I部分洗脱液主要成分为左旋多巴，第2部分洗脱液经分离纯化得到猫豆胍(MDG)，采用高压液相色谱法(HPLC)对洗脱液中的左旋多巴与猫豆胍进行监测。本发明中，采用高压液相色谱法(HPLC)对洗脱液中的左旋多巴进行监测的方法参照现有技术赵永成.HPLC法测定狗爪豆中的左旋多巴.中草药.2001年第32卷第6期，第 512-513 页；所述的左旋多巴的化学名称3_羟基-L-酪氨酸，分子式=C9H11NO4,分子量197. 19，CAS 号59-92-7，具有式(I)的结构
权利要求
1.猫豆提取物在制备治疗伴有睡眠障碍帕金森病药物中的用途；其中所述的猫豆提取物为含有左旋多巴和猫豆胍的复合提取物。
2.按权利要求I所述的用途，其特征在于，所述的猫豆提取物通过下述方法制备 猫豆中药材干燥后粉碎，用盐酸浸泡渗漉提取，采用732强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂实现对左旋多巴与猫豆胍的同时分离，以氨水洗脱，洗脱液分两部分收集；第I部分洗脱液主要成分为左旋多巴，第2部分洗脱液经分离纯化得到猫豆胍，采用高压液相色谱法对洗脱液中的左旋多巴与猫豆胍进行监测； 其中，所述的左旋多巴分子式=C9H11NO4，分子量197. 19，CAS号59-92_7，获得的左旋多巴占猫 总量的3. 52% ； 所述的猫豆胍监测方法中色谱条件Phenomenex C18柱250mmX4. 6mm, 5 μ m,流动相为O. lmol/L,冰醋酸-甲醇95 5，流速为I. OmL/min,检测波长为320nm,柱温为25°C，进样量为20 μ L ;获得的猫丑胍占猫丑总量的O. 27%。
3.按权利要求I所述的用途，其特征在于，所述的复合提取物中，左旋多巴通过抗帕金森病运动迟缓及震颤、猫豆胍通过镇静催眠治疗伴有睡眠障碍帕金森病。
4.一种药物组合物，其特征在于，由安全有效量的权利要求I所述的含有左旋多巴和猫豆胍成分的复合提取物为药物活性成分和药剂学上必要的辅料组成，其中，左旋多巴与猫豆胍重量比为I : 3-5。
5.按权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制片剂、丸剂、冲剂、糖浆剂、膏剂、胶囊剂、滴丸剂、口服液或针剂。
全文摘要
本发明属中药制药领域，涉及猫豆提取物在制备治疗伴有睡眠障碍帕金森病药物中的用途。本发明的猫豆复合提取物主要包括左旋多巴及猫豆胍成分，经分别提纯后组合用于制备治疗哺乳动物包括人的伴有睡眠障碍帕金森病的药物。经动物实验，结果表明，所述的猫豆复合提取物能增加睡眠效果，其催眠作用与安定效果相似；能延长戊巴比妥钠睡眠时间，其抗震颤效果与左旋多巴相似；具有较低的毒副反应。本发明的猫豆复合提取物，具有更高的生物利用度，起效时间更短，作用维持时间更长等优势，可有效治疗哺乳动物包括人的伴有睡眠障碍帕金森病，应用前景广泛。
文档编号A61K31/4965GK102885815SQ20111020417
公开日2013年1月23日 申请日期2011年7月20日 优先权日2011年7月20日
发明者潘卫东, 刘云, 吴春岚, 孙燕, 支惠萍, 方正龙 申请人:上海中医药大学附属曙光医院