用于治疗白三烯相关病理学的苯基烷基n-羟基脲的制作方法

专利名称：用于治疗白三烯相关病理学的苯基烷基n-羟基脲的制作方法
技术领域：
本发明属于预防和治疗粥样硬化斑块、心血管疾病和其它炎性疾病的领域，所述其它炎性疾病包括:慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、眼炎性疾病、哮喘、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、癌症(包括白血病和淋巴瘤)、银屑病、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、内毒素性休克综合征、缺血诱发的心肌损伤以及由中风或蛛网膜下腔出血以后的白三烯形成导致的中枢神经系统病理学。
背景技术：
负载脂肪的沉着物(作为粥样硬化斑块)在血管壁上的积累会造成血管的进行性狭窄，诸如在颈动脉或冠状动脉中。最终，在所述血管内的管腔或血流量降低至这样的水平:组织(诸如心肌或脑组织)缺少携带氧的血液，这会造成心血管疾病，从而导致心脏病发作、中风或周围缺血(向脚或腿的血流量减少)。在该过程中，低密度脂蛋白(LDL)和免疫系统细胞积累在血 管壁中，并且也吸引免疫系统细胞进入血管壁中。免疫系统细胞摄入改性的LDL，从而产生脂肪微滴，所述脂肪微滴构成斑块的脂质核心。所述免疫系统细胞分泌酶，所述酶降解斑块的纤维帽的胶原，并防止用于修复帽损伤的新胶原纤维的形成。所述帽的减弱可以导致斑块破裂，在该过程中，管腔的血液与脂质核心混杂在一起，所述脂质核心富含促成血液凝固的蛋白。结果，凝块形成，并可能阻塞血管。这种突发性血管阻塞会减少或停止向组织的血流量，这造成心肌或脑组织由于缺乏携带氧的血液而死亡，从而导致心脏病发作或中风。这些与斑块破裂有关的急性事件是罹患心血管疾病的患者的发病率和死亡率的主要原因。动脉中的斑块组成指示急性冠状动脉综合征的风险。软斑块包括高脂质浓度、薄纤维帽和炎症细胞。具有这些特征的斑块处于增加的破裂和相关急性事件的风险。在过去，已经通过使用抗-高胆固醇血症药剂和抗-高脂血症药剂防止血液胆固醇的积累，来治疗粥样硬化斑块的积累。尽管这些药剂已经在降低血液中的胆固醇和脂质水平方面取得了成功，它们不会直接治疗导致急性事件风险的斑块破裂根本原因。因此，用现有药剂治疗的患者可能仍然易于发生斑块破裂和急性事件。除了心血管疾病以外，白三烯抑制剂在大量疾病中具有效力潜力。白三烯类具有许多生物学作用，且已经提出作为众多涉及炎症的疾病过程中的因子，所述疾病过程包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、眼炎性疾病、哮喘、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、癌症(包括白血病和淋巴瘤)、银屑病、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、内毒素性休克综合征、缺血诱发的心肌损伤、以及由中风或蛛网膜下腔出血以后的白三烯形成导致的中枢神经系统病理学。但是，缺乏起白三烯抑制剂作用的有效药剂。因此，长期以来需要提供如下有效地预防和治疗由粥样硬化斑块造成的心血管疾病的药剂:其稳定化所述斑块，以及防止粥样硬化斑块的形成，由此减少斑块破裂和急性事件的风险，长期以来也需要提供有效的白三烯抑制剂。


图1的示意图显示了生成1-((R)-丁-3-炔-2-基)-1_羟基脲(“RHP”)的化学反应。图2的示意图显示了生成RHP的化学反应。图3的示意图显示了生成(R)-N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]_1_甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲的化学反应。图4的示意图显示了生成(R)-N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]_1_甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲的化学反应。图5的示意图显示了生成(R)-N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]_1_甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲的化学反应。图6的线图显示了在12周内随着递增剂量的N-[3-[5_[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲的平均白三烯B4(LTB4)生成。图7的线图显示了在12周内随着递增剂量的N-[3-[5_[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲的平均白三烯E4(LTE4)生成。
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图8的条形图显示了在有递增`剂量的N-[3-[5_[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲(VIA-2291)存在下，高灵敏度C反应蛋白(hsCRP)的变化百分比。图9A的条形图显示了与接受任意剂量的N-[3-[5_[ (4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲的患者的平均值相比，在没有N-[3-[5-[ (4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙块基]-N-轻基服的患者中，在多检测器计算机体层摄影术(MDCT)图像中的非钙化体积的变化。图9B的条形图显示了与接受任意剂量的N-[3-[5_[ (4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲的患者的平均值相比，在没有N-[3-[5-[ (4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙块基]-N-轻基服的患者中，在多检测器计算机体层摄影术(MDCT)图像中的新斑块病灶的百分比。图1OA的线图显示了与安慰剂相比，在接受IOOmg N-[3_[5_[ (4_氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲(VIA-2291)的患者中的LTB4生成。图1OB的条形图显示了与安慰剂相比，在接受IOOmg N-[3_[5_[ (4_氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲(VIA-2291)的患者中的LTE4相对于基线的变化百分比。图1OC的条形图显示了与安慰剂相比，在接受IOOmg N-[3_[5_[ (4_氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲(VIA-2291)的患者中的hsCRP相对于基线的变化百分比。图1lA-D的照片显示了与接受安慰剂的患者相比，在接受IOOmg N-[3_[5_[ (4_氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲(VIA-2291)的患者中的不易破裂斑块和易破裂斑块。图1lE的条形图显示了与接受安慰剂的患者相比，在接受IOOmg N-[3_[5_[ (4_氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲(VIA-2291)的患者中的不易破裂斑块和易破裂斑块的坏死核心厚度和斑块厚度之比。图12A和B的条形图显示了与接受安慰剂的患者相比，在接受IOOmgN-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲(VIA-2291)的患者中的不易破裂斑块和易破裂斑块中的不同蛋白的表达的倍数变化。

发明内容
根据本发明，已经发现，给患者施用N-[3-[5_[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲或其药学有效盐，可有效地预防或治疗粥样硬化斑块、心血管疾病和其它炎性疾病，所述其它炎性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、眼炎性疾病、哮喘、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、银屑病、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、内毒素性休克综合征、缺血诱发的心肌损伤、以及由中风或蛛网膜下腔出血以后的白三烯形成导致的中枢神经系统病理学。以此方式，本发明的组合物，N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲和它的药学上可接受的盐，可有效地治疗和预防不同的病理学，其中本发明的组合物包含小于2%的S-对映异构体。本发明提供了一种组合物，其包含N-[3-[5_[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲或其药学有效盐的R-和S-对映异构体，其中所述组合物包含小于2%的S-对映异构体。在一个实施方案中，所述组合物包含小于1%的S-对映异构体。在另一个实施方案中， 所述组合物由N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲或其药学有效盐的R-和S-对映异构体组成，且所述S-对映异构体小于2%，例如，小于1%。在另一个实施方案中，所述组合物以用于口服给药的单位剂型的形式提供，其中所述组合物以约25-100mg(例如，25、50、75或IOOmg)的量存在。在该实施方案的一个方面，所述单位口服剂型是片剂或胶囊剂。本发明也提供了一种在有此需要的受试者中治疗白三烯相关病理学的方法，所述方法包括:施用包含N- [3- [5- [ (4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲或其药学有效盐的组合物，其中所述组合物包含小于2%的N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲的S-对映异构体。本发明也提供了一种用于在有此需要的受试者中治疗白三烯相关病理学的组合物，其包含N- [3- [5- [ (4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲的R-和S-对映异构体。在一个实施方案中，所用的组合物包含小于1%的S-对映异构体。在另一个实施方案中，所用的组合物由N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲或其药学有效盐的R-和S-对映异构体组成，且所述S-对映异构体小于2%，例如，小于1%。在另一个实施方案中，所用的组合物以用于口服给药的单位剂型的形式提供，其中所述组合物以约25-100mg(例如，25、50、75或IOOmg)的量存在。在该实施方案的一个方面，所述单位口服剂型是片剂或胶囊剂。
具体实施例方式根据本发明，已经发现，给患者施用N-[3-[5_[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲、它的药学上可接受的盐、或它的药学上可接受的可水解酯，可有效地治疗易感心脏病发作、由粥样硬化斑块造成的中风或周围动脉疾病、心血管疾病和其它炎性疾病的患者，所述其它炎性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、眼炎性疾病、哮喘、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、银屑病、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、内毒素性休克综合征、癌症(包括白血病和淋巴瘤)、缺血诱发的心肌损伤、以及由中风或蛛网膜下腔出血以后的白三烯形成导致的中枢神经系统病理学。另外，给患者施用本发明的组合物或一种或多种它的药学上可接受的盐，可有效地治疗:变应性疾病，诸如哮喘、变应性鼻炎、鼻及鼻窦炎、特应性皮炎和荨麻疹；纤维化疾病，诸如哮喘中的气道重塑、肺移植以后的闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化、硬皮病和石棉肺；其它肺综合征，诸如急性肺损伤或成人呼吸窘迫综合征、病毒性细支气管炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化和其它形式的支气管扩张和支气管肺发育不良；炎性疾病，诸如关节炎(包括骨关节炎和痛风)、肾小球肾炎、间质性膀胱炎、银屑病和炎性肠病；全身性炎性疾病，诸如类风湿性关节炎、血管炎(例如系统性红斑狼疮、Churg-Strauss综合征和亨诺-许兰氏紫癜)和移植排斥；和癌症，诸如实体瘤(包括黑素瘤、间皮瘤、胰腺癌、肺癌、食管癌、前列腺癌和结肠癌)、白血病和淋巴瘤。术语“患者”包括易感一种或多种疾病的任意人或哺乳动物受试者，所述疾病可使用本发明的组合物和/或一种或多种它的药学上可接受的盐治疗或预防。这包括这样的患者:考虑到他们的家族史、基因测定或其它危险因素(例如，吸烟、高血压、高胆固醇、糖尿病、肥胖)的存在，所述患者具有对疾病的易感性，本发明的组合物和/或一种或多种它的药学上可接受的盐可有效地治疗所述疾病。在下述情况下，本发明的组合物用作这些疾病的预防:将本发明的组合物和/或一种或多种它的药学上可接受的盐用于患者中，所述患者否则易感本发明的组合物可有效地治疗的疾病，所述患者尚未诊断为具有这些疾病中的任一种。这意味着，本发明的组合物和/或一种或多种它的药学上可接受的盐的施用，会减少这些疾病中的任意一种或多 种的发作可能性。根据本发明，发现了当将本发明的组合物或一种或多种它的药学上可接受的盐施用给患者时，所述组合物表现出它的效果，并消除与某些N-羟基脲类通常相关的毒性或不良作用或使其最小化。这允许甚至以高剂量将本发明的组合物或一种或多种它的药学上可接受的盐施用给人患者，而不产生与某些N-羟基脲类有关的毒性或毒性程度和伴随水平的不良作用。术语“齒素”包括所有齒素，具体地，溴、氯、氟和碘。“药学上可接受的盐”是指这样的盐:其在合理的医学判断范围内，适用于接触人类和低等动物的组织，而没有过度的毒性、刺激、变应性应答等，且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge,等人在J.PharmaceuticalSciences, 1977，66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备，或通过使游离碱官能团(function)与合适的有机酸反应来单独地制备。代表性的酸加成盐包括:乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camphersulfonate)、朽1檬酸盐、环戍烧丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烧基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括、但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。在本公开内容中，为了方便，在某些情况下，化合物的名称或结构式代表某种异构体，但在本发明组合物中的化合物可以包括所有的异构体，诸如几何异构体、基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体、互变异构体和其它结构异构体以及异构体混合物，且不限于为了方便所述的化学式，且可以是任一种异构体或混合物。因此，不对称碳原子可以存在于所述分子中，且具有光学活性的化合物和外消旋化合物可以存在于本化合物中，但是本发明不限于它们，且包括任一种。此外，可以存在晶体同质多晶现象，但并不是限制性的，而是任一晶形可以是单一晶形或晶形混合物或酸酐或水合物。此外，在本发明的范围内也包括本化合物在体内降解所产生的所谓的代谢产物。应当指出，一些本文所述的化合物的结构包括不对称的(手性的)碳原子。因此，应当理解，在本发明的范围内包括由这种不对称性产生的异构体，除非另外指出。通过经典的分离技术和通过立体化学地控制的合成，可以以基本上纯的形式得到这样的异构体。本文所述化合物可以以立体异构形式存在，因此，可以生产为单一立体异构体或作为混合物。“异构现象”意指这样的化合物:其具有相同的分子式，但在性质或它们的原子的连接序列方面或者在它们的原子的空间排列方面存在差异。它们的原子空间排列存在差异的异构体称作“立体异构体”。彼此之间非镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，具有不能重叠的镜像的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作旋光异构体。与四个不同取代基相连的碳原子称作“手性中心”。“手性异构体”是指含有至少一个手性中心的化合物。手性异构体具有相反手性的2种对映异构形式，且可以作为单一对映异构体存在，或者作为对映异构体的混合物存在。含有等量的相反手性的单一对映异构形式的混合物称作“外消旋混合物”。具有超过一个手性中心的化合物具有21"1个对映体对，其中η是手性中心的数目。具有超过一个手性中心的化合物可以作为单一非对映异构体存在，或作为非对映异构体的混合物存在，后者称作“非对映异构的混合物”。当一个手性中心存在时，可以通过该手性中心的绝对构型(R或S)来表征立体异构体。绝对构型是指与所述手性中心连接的取代基的空间排列。根据Cahn、Ingold和Prelog的顺位规则，对与目标手性中心连接的取代基排序(Cahn等人，Angew.Chem.1nter.Edit.1966, 5, 385 ;勘误表 511; Cahn 等人,Angew.Chem.1966, 78, 413; Cahn 和 Ingold, J.Chem.Soc.1951 (伦敦)，612; Cahn 等人，Experiential956, 12，81; Cahn, J.，Chem.Educ.1964，41，116)。由于一个或多个不对称或手性中心在所述组合物中的存在，根据本发明使用的本发明的组合物或一种或多种它的药学上可 接受的盐会表现出立体异构现象。本发明预见到各种立体异构体及其混合物。通过本领域众所周知的方法，从商购可得的手性原料手性合成，可以得到所需的对映异构体，或可以通过使用已知的技术拆分，从对映异构体的混合物得到。根据本发明的某些实施方案，基本上所有的生产的本发明的组合物是R-对映异构体。仅存在少量的S-对映异构体。这是有利的，因为本发明的组合物的S-对映异构体经常具有比R-对映异构体更低的治疗有效性，且在有些情况下，当施用给某些患者时是有毒的。在具体实施方案中，按重量计算，生产的本发明的组合物具有小于5%的S-对映异构体。在其它具体实施方案中，按重量计算，生产的本发明的组合物具有小于4、3、2或1%的S-对映异构体。在一个优选的实施方案中，按重量计算，本发明的组合物具有小于2%的S-对映异构体。在一个更优选的实施方案中，按重量计算，本发明的组合物具有小于1%的S-对映异构体。在通过施用本发明的组合物和/或一种或多种它的药学上可接受的盐来预防和治疗患者的疾病时，可以全身性地(通过注射、口服地)或局部地施用。一般而言，本发明的组合物和/或一种或多种它的药学上可接受的盐可以以任意量施用给人患者，所述量可有效地预防和治疗这类患者的疾病。在进行这种治疗和预防时，优选地以约25至约150mg/天的剂量口服施用本发明的组合物和/或一种或多种它们的药学上可接受的盐。在其它更具体的实施方案中，以约50至约125mg/天、约75至约IOOmg/天或约100至约150mg/天的剂量施用本发明的组合物和/或一种或多种它们的药学上可接受的盐。就治疗某些严重的危及生命的疾病而言，预见到本发明的组合物和/或一种或多种它的药学上可接受的盐的更高剂量。在某些实施方案中，为了治疗严重的危及生命的疾病，施用约0.3-3.0mg/kg之间的剂量。在其它实施方案中，为了治疗严重的危及生命的疾病，施用最多200mg/天的剂量。在某些具体实施方案中，以2个IOOmg剂量/天，施用本发明的组合物和/或一种或多种它的药学上可接受的盐。根据具体实施方案，严重的危及生命的疾病包括癌症(包括白血病和淋巴瘤)、成人呼吸窘迫综合征和内毒素性休克综合征。在另一个实施方案中，当将本发明的组合物施用给儿童时，以约0.2至约2.0mg/kg患者体重/天的剂量施 用本发明的组合物和/或一种或多种它们的药学上可接受的盐。所述剂量可以以下述剂型口服地施用:固体口服单位剂型诸如胶囊剂、片剂、糖衣丸、丸剂、散剂、颗粒等，以及液体口服剂型诸如溶液剂、糖浆剂、混悬液、酏剂等。一般而言，所述单位剂型应当含有约25-150mg的量的本发明的组合物或它的药学上可接受的盐。在所述单位口服剂型中，胶囊剂和片剂是特别优选的。当口服施用所述药物时，通常在进餐时间或每天I次方便地定期施用。当用于治疗确诊的心血管疾病时，口服地施用本发明的组合物和/或它的一种或多种药学上可接受的盐。可以肠胃外地施用本发明的组合物和/或它的一种或多种药学上可接受的盐。术语“肠胃外施用”表示这样的给药模式:其包括静脉内的、眼的、眼内的、肌肉内的、腹膜内的、皮下的和关节内的注射和输注。用于肠胃外施用的药物组合物包括药学上可接受的无菌的水性的或非水性的溶液、分散体、混悬液或乳剂、以及用于在即将使用前重构成无菌注射液或分散体的无菌粉末。合适的水性的和非水性的载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括:水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等和它们的适当混合物)、植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯诸如油酸乙酯(ethyol oleate)。在一个优选的实施方案中，当施用它们用于治疗炎性的眼障碍时，给眼施用本发明的组合物和/或一种或多种它的药学上可接受的盐。在一个更优选的实施方案中，当施用它们用于治疗炎性的眼障碍时，眼内地施用本发明的组合物和/或一种或多种它的药学上可接受的盐。本发明的组合物和/或一种或多种它的药学上可接受的盐的肠胃外施用，可以以与上述的口服给药相同的日剂量施用。就全身性给药 而言，所述剂量随单个患者的需要而变化，所述需要由主治医师确定。但是，一般而言，与上述的口服给药相同的日剂量是优选的，不论全身性给药的给药方法如何。所述剂量可以作为单次剂量施用，或在几个分开剂量中施用，所述分开剂量与医师根据患者的需要确定的剂量计划相称。在制备用于这种全身性给药的组合物时，这些组合物含有本发明的组合物和/或一种或多种它的药学上可接受的盐和与所述组合物或其盐相容的药学上可接受的载体。在制备这样的组合物时，可以使用任何常规的药学上可接受的载体。在本发明的某些具体实施方案中，所述剂量是口服剂型。在具体实施方案中，所述口服剂型含有25、50、75或IOOmg本发明的组合物。根据一个优选的实施方案，所述口服剂型含有约80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或15011^本发明的组合物。如指出的，用于口服给药的固体剂型包括:胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在这样的固体剂型中，将活性化合物与下述物质混合:至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体诸如朽1檬酸钠或磷酸二韩，和/或a)填充剂或填量剂诸如淀粉、乳糖、鹿糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂诸如甘油，d)崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂诸如石蜡，f)吸收促进剂诸如季铵化合物，g)润湿剂诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂诸如高岭土和膨润土粘土，和i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、及其混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，所述剂型也可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充的明胶胶囊剂中的填充剂，所述胶囊剂使用诸如下述赋形剂:乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。使用包衣剂和壳诸如肠溶包衣和药物制剂领域众所周知的其它包衣剂，可以制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒的固体剂型。它们可以任选地含有遮光剂，且也可以是这样的组合物:其仅或优选地在肠道的特定部分释放所述活性成分，且任选地以延迟方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡类。所述活性组合物也可以是微囊形式，如果适当的话，含有一种或多种上述赋形剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏齐U。除了活性化合物以外，所述液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除了惰性稀释剂以外，所述口服组合物还可以包括佐剂诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。除了活性化合物以外，混悬液还可以含有助悬剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂和黄蓍胶、及其混合物。使用从图1-5所示的方法衍生出的方法，合成本发明的组合物。为了生产根据本发明的N- [3- [5- [ (4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]_1_甲基_2_丙炔基]-N-羟基脲，LHP必须与1- ((R) - 丁 -3-炔-2-基)-1-羟基脲(“RHP”)或(R) -N-羟基丁-3-炔-2-胺(“NRHP”)反应。根据本发明的合成，首先将(S)-丁-3-炔-醇转化成RHP或NRHP。一种生产RHP的方法显示在图1中。图1显示了从(S)- 丁 -3-炔-醇开始合成RHP,所述(S) -丁 -3-炔-醇要进行Mitsunobu反应,然后与氢氧化铵和四氢呋喃反应以形成RHP。另一种生产RHP或NRHP的方法显示在图2中。图2显示了用于生产RHP的优选实施方案。在该实施方案中，使(S)-丁-3-炔-醇与4-甲苯磺酰氯在三乙胺和二氯甲烷存在下反应以形成(S)-丁-3-炔-醇的甲苯衍生物，或与甲磺酰氯反应以形成
(S)-丁 -3-炔-醇的甲磺酰基衍生物。这些衍生物中的任一种可以与甲醇和羟胺反应以形成NRHP，后者当与氰酸钾和浓盐酸反应时形成RHP。存在几种使LHP与RHP或NRHP化合以形成N-[3_[5_[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲的替代方法。图3显示了在(CH2CN)2PdCl2、碘化铜
(I)、三苯基膦、异戊二烯基氨和乙酸乙酯存在下LHP和NRHP反应以形成(R)-4-(5-(4-氟苄基)噻吩-2-基)-N-羟基丁-3-炔-2-胺。然后使其与氰酸钾、盐酸和乙酸乙酯反应，以形成N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲。该方法的缺点是，它仍然需要多次结晶，但是，根据本发明的某些实施方案，NRHP的应用比RHP更优选，因为RHP具有稳定性问题。图4显示了生产N-[3-[5_[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基_2_丙炔基]-N-羟基脲的优选方法。LHP和NRHP像在图3中一样反应，但是氢氧化铵洗涤和硫酸温育会生成(R)-4-(5-(4-氟节基)噻吩-2-基)-N-轻基丁-3-炔-2-胺的硫酸盐,后者被转化成N-[3-[5-[ (4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲。本公开内容提供了生产N- [3- [5- [ (4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]_1_甲基_2_丙炔基]-N-羟基脲和有关化合物的方法。这些方法包括:如图4所示使LHP与NRHP反应，和如图5所示使用钯偶联LHP和NRHP。实施例在所有下述实施例中使用的N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]_1_甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲包含小于2%的S-对映异构体。实施例1.1I期急性冠状动脉综合征(ACS)研究。该研究证实了在患者ACS事件以后12周时，N-[3-[5_[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲用于 减少白三烯生成的治疗效力，并提供了下述方面的支持性成像数据证据:这样的白三烯生成减少可以影响动脉粥样硬化。在该随机化的、安慰剂对照的研究中，在急性冠状动脉综合征(ACS)以后3周，将191位患者随机化，以接受25、50或IOOmg N-[3-[5-[ (4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲或安慰剂，每天I次，持续12周。在治疗开始时，进行基线评估，并将这些基线结果与在治疗研究期间的不同随访期的重复评估进行对比。在基线时接受多检测器(64片冠状动脉)计算机化断层摄影(MDCT)检查的93位患者的子集继续进行药物治疗研究共24周，并接受重复扫描。通过施用2粒在实施例3中制备的胶囊,患者接受每天I次口服给药的25mg、50mg或IOOmg N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲或匹配安慰剂，持续12周或24周。在第2、6和12周，在给药前收集血液样品和尿样品，所述血液样品用于测量离体白三烯B4(LTB4)和高灵敏度C反应蛋白(hsCRP)，所述尿样品用于测量尿白三烯E4(LTE4)水平。通过酶联免疫吸附测定法测定血液样品中的离体LTB4，并通过免疫比浊测定方法测定hsCRP。使用液相色谱法与串联质谱法联用(LC/MS/MS)，测定尿样品中的LTE4。对于继续进行药物治疗研究共24周的那些患者，在基线时和在治疗24周以后，用64-片扫描仪(GE LightSpeed VCT; GE Healthcare,美国)进行增强造影CT检查。预见性地将靶斑块病灶定义为这样的非钙化斑块:其具有〈60HU的可测量的低密度组分，位于左主干动脉、左升动脉前段、左旋动脉或右冠状动脉的近端或中间部分，造成至少20%管腔狭窄。在结果分析之前，由同一个评论员对患者的MDCT检查评价2次，并由第二个评论员也评价2次，用于评价测量结果的观察员内部和观察员之间的变异性。结果如图6所示，在所有剂量在波谷药物水平的N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲显著地减少了离体白三烯LTB4(P〈0.0001)，且呈剂量依赖性的方式，在100- mg组中，在>90%的患者中造成大约80%的抑制。如图7所示，在所有剂量的N- [3- [5- [ (4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲也显著减少了尿白三烯LTE4。就所有剂量的N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲而言，HsCRP水平在基线时不同，但是在12周时降低(表I)。在预定的评估中，在24周时，在100-mg组中，与安慰剂相比，hsCRP下降了 67%(P=0.0002，表I和图8)。在12-24周之间，在N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]_2_噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲IOOmg组内，hsCRP显著下降(P〈0.01)，在相同时段内，在安慰剂组内，hsCRP显著升高(Ρ〈0.02);在24周时降低hsCRP方面，IOOmg组也显著不同于25和50mg治疗组。如图9所示，在24周时的系列MDCT图像中，与安慰剂相比，所有3种剂量的N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲(VIA-2291)都减小了非钙化斑块体积和新斑块病灶。表I
权利要求
1.一种组合物，其包含N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲或其药学有效盐的R-和S-对映异构体，其中所述组合物包含小于2%的S-对映异构体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含小于1%的S-对映异构体。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物由N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲或其药学有效盐的R-和S-对映异构体组成。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述组合物包含小于1%的S-对映异构体。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的组合物，其中所述组合物以用于口服给药的单位剂型形式提供，且其中所述组合物以约25-100mg的量存在。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物以约25、50、75或IOOmg的量存在。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物以约IOOmg的量存在。
8.根据权利要求5-7中的任一项所述的组合物，其中所述单位口服剂型是片剂或胶囊剂。
9.用于在有此需要的受试者中治疗白三烯相关病理学的根据权利要求1-8中的任一项所述的组合物。
10.用于权利要求9所述的用途的组合物，其中所述受试者是人。
11.用于权利要求9或10所述的用途的组合物，其中所述病理学是心脏病发作、中风、周围动脉疾病、心血管疾病、炎性疾病、癌症、缺血诱发的心肌损伤、由中风或蛛网膜下腔出血以后的白三烯形成导致的中枢神经系统病理学、变态反应或纤维化疾病。
12.用于权利要求9或10所述的用途的组合物，其中所述病理学是由粥样硬化斑块造成的心血管疾病。
13.用于权利要求11所述的用途的组合物，其中所述炎性疾病是慢性阻塞性肺疾病(COPD)、眼炎性疾病、哮喘、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、银屑病、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病或内毒素性休克综合征。
14.用于权利要求11所述的用途的组合物，其中所述癌症是黑素瘤、间皮瘤、胰腺癌、肺癌、食管癌、前列腺癌、 结肠癌、白血病或淋巴瘤。
全文摘要
本发明公开了为了治疗白三烯相关病理学而施用N-[3-[5-[(4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基脲来治疗患者的方法，和用于该用途的组合物。
文档编号A61P9/10GK103179969SQ201180037568
公开日2013年6月26日 申请日期2011年7月25日 优先权日2010年7月30日
发明者R.陶布, T.布罗茨, J.弗兰克, L.科恩, H.H.帕特尔, S.R.切姆博卡, D.P.萨威克 申请人:塔利库特制药股份有限公司