专利名称：作为hsp90抑制剂的苯甲酰胺衍生物及其应用的制作方法
作为HSP90抑制剂的苯甲酰胺衍生物及其应用本发明涉及一系列氨基酸衍生物、包含所述衍生物的组合物、其制备工艺和其在医学中作为HSP90抑制剂的应用。所述化合物也用于治疗由异常HSP90活性调节的细胞增殖疾病如癌症，以及炎性和免疫疾病如类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮，和与血管新生有关的疾病如衰老相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病和子宫内膜异位。所述化合物也用于保护正常细胞免受细胞毒性剂的作用。
背景技术：
细胞通过增加合成大量分子伴侣来响应惹激(stress):促进蛋白折叠的细胞机制。热激蛋白(Hsp)是甚至在正常条件下帮助普通蛋白折叠和防止非功能副反应(如错折叠或未折叠蛋白的非特异性聚集)的分子伴侣。其占据未应激细胞总蛋白的1_2%。然而，其细胞内表达的水平响应蛋白变性惹激源(stressor)如温度改变而增加，作为恢复所述正常蛋白折叠环境和增强细胞存活的进化上保守反应。在肿瘤发生中破坏了 Hsp的重要伴侣功能以使恶性转化成为可能和帮助快速体进化(evolution)。细胞中表达丰度最高的蛋白之一 Hsp90(热激蛋白90kDa)是热激蛋白家族的成员，在响应惹激中上调。鉴定其为癌细胞存活的重要调节物。Hsp90结合多种靶标或“客户(client)”蛋白，其中有很多留体激素受体、蛋白激酶和转录因子。其通过促进客户蛋白的稳定和活化或通过指导其蛋白酶体降解来与客户蛋白相互作用。由于其影响信号转导、染色质重建和表观遗传学调节、发育和形态学进化的多方面能力，认为其是用于癌症治疗的有前景靶标。所述Hsp90蛋白包含三个明确的结构域,在所述蛋白功能中各起关键作用。所述ATP结合位点即N末端结构域也是特异靶定Hsp90的安莎霉素药物代表格尔德霉素的结合位点。所述中间结构域与ATP酶位点竞争并且结合客户蛋白。最终，在C末端二聚结构域，Hsp90形成同二聚体，其中所述亚基之间的接触位点位于二聚体开放构象的C末端。ATP酶循环中，所述Hsp90的三个结构域从无ATP的“开放”状态移到ATP结合的“关闭”状态。所述N末端也与二聚体的关闭构象接触。Hsp90的功能包含辅助蛋白折叠、细胞信号转导和肿瘤抑制。在未应激细胞中，Hsp90有很多重要作用，包含辅助折叠、胞内运输、维持和蛋白降解以及帮助细胞信号。大部分已知Hsp90抑制剂如属于安莎霉素或根赤壳菌素家族或合成嘌呤的天然产物结合N末端结构域的ATP位点，造成客户蛋白的失活、去稳定和降解。然而，报道了化合物如新生霉素和顺钼结合Hsp90的C末端结构域，也产生抗癌症效果。Hsp90抑制也能是通过翻译后修饰(通常是乙酰化或泛素化)失活的结果。当抑制Hsp90时，破坏了其调节功能。因为Hsp90参与调节很多相关肿瘤蛋白，提示Hsp90抑制会产生广泛生物活性，因此所述Hsp侣伴分子是癌症的有吸引力靶标。癌细胞过量表达很多蛋白，包含PI3K和AKT，并且抑制这两个蛋白引起细胞凋亡。由于Hsp90稳定PI3K和AKT蛋白，Hsp90抑制似乎通过抑制PI3K/AKT信号通路诱导了细胞凋亡。与其辅助伴侣分子(co-chaperone)—起，Hsp90通过对AKT、肿瘤坏死因 子受体(TNFR)和核因子-k B (NF-k B)功能的效果介导肿瘤细胞凋亡。最终，Hsp90参与很多肿瘤发生中的关键过程，如生长信号的自足性、突变蛋白的稳定、血管发生和转移。近期研究显示了 Hsp90也在调节促炎信号通路中起重要作用。例如，报道了刺激NO生成的激动剂激活了将Hsp90聚集到eNOS的机制。Hsp90和eNOS之间的相互作用增强了细胞和完整血管中的酶活性，引起NO生成。根据这个发现，已知的Hsp90天然抑制剂格尔德霉素显示为体内抗炎性。格尔德霉素治疗也显示诱导了 IKK蛋白水平的显著下降。IKK磷酸化I K B，标记其以用于随后的蛋白酶体降解。因此其是NF-k B通路的关键调节剂，在炎症和癌症中有重要作用。显示了 Hsp90抑制剂延长存活、降低或消除系统和肺部炎症，并且在败血症的鼠模型中恢复正常的肺功能。败血症与促炎调节剂的活化有关，所述促炎调节剂包含NF- K B，其是调节对扩大炎性损伤关键的数个促炎细胞因子和趋化因子(如肿瘤坏死因子a (TNF- a )、IL-6、IL-8和IL-1 ^ )表达上调的重要促炎转录因子。Hsp90与糖皮质激素受体(GR)复合对使GR维持能结合激素的构型是必需的。激素与GR的结合造成了复合物的构型改变，导致Hsp90和GR之间的相互作用被破坏所述受体然后从胞质移位到核中，二聚化并且结合DNA以激活靶基因的转录。数个其他甾体受体的合适功能也需要Hsp90，所述留体受体包含负责结合醛固酮、雄激素、雌激素和孕酮的那些。HSP90也参与很多其他病症，如病毒感染和阿尔茨海默病。现在鉴定了一组化合物，所述化合物是HSP90以及其同种型和剪接变体的潜在和选择性抑制剂。所述化合物的特性为存在由细胞内羧酸酯酶可水解的氨基酸基序或氨基酸酯基序的分子。有亲脂性氨基酸酯基序的本发明化合物穿过细胞膜，并且由所述羧酸酯酶水解成酸。由于不容易穿过细胞膜，所述极性水解产物在细胞中积聚，并且因此所述化合物的Hsp90抑制活性被延长和增强。本发明的化合物涉及W02006/109075、W02006/109085和W02006/117669公开所包含的HSP90抑制剂，但是差异在于本化合物有上述氨基酸基序。所述化合物因此可用于医学应用，如治疗HSP90不合适作用可能参与的多种增殖疾病状态如癌症、炎性和免疫疾病如类风湿性关节炎、C0PD、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮和与血管新生有关的疾病如衰老相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病和子宫内膜异位。Hsp90抑制剂可用于治疗炎症。炎症受多种可溶因子调节，包含一组已知为细胞因子的分泌多肽。调节急性炎症的那些包含IL-l、TNF-a、IL-6、IL-ll、IL-8、G-CSF和M-CSF。参与慢性炎症的细胞因子能再分成调节体液反应的细胞因子如IL-4、IL-5、IL-6、IL-7和IL-13，调节细胞反应的那些如 IL-U IL-2、IL-3、IL-4、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、干扰素、转化生长因子b以及肿瘤坏死因子a和b。一些细胞因子如IL-1对急性和慢性炎症有显著作用。所述化合物也可以用于保护正常细胞免于细胞毒性剂的作用或控制病毒感染或阿尔茨海默病。发明概述本发明提供了一种化合物，所述化合物是(a)式(I)所示苯基酰胺衍生物或其互变异构体，或(b)其药学可 接受盐、N氧化物、水合物、前药或溶剂合物
权利要求
1.一种化合物，所述化合物是(a)式(I)所示苯基酰胺衍生物或其互变异构体，或(b)其药学上可接受盐、N氧化物、水合物、前药或溶剂合物
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是羟基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R2、R3、R4和R5相同或不同，并且表示氢或卤素原子或羟基、未取代的Cu烷基或未取代的Cu烷氧基。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，或者 (i)R6表示-CH3,R7表示-CR8R9-A,其中R8和R9相同或不同，并且表示氢或卤素原子或者未取代的Cu烧基或Cu烧氧基,和A表不用基团W取代的苯环；或者 (ii)R6和R7与其结合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或异二氢吲哚基，所述吡咯烷基、哌啶基或异二氢吲哚基用基团W取代并且可选用I或2种相同或不同且选自下面的基团取代齒素原子和未取代的CV4烧基、Cu烧氧基、轻基、Cu齒代烧基、Cu齒代烧氧基、CV4羟基烷基、氰基、硝基、-SR'和-NR' R"基团，其中R'和R"相同或不同，并且表示氢或未取代Cm烷基。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，Alk1表示键、未取代的Cy亚烷基或未取代的-(Cm亚烷基)-NH- (Cm亚烷基)_。
6.如前面权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，或者 (iii)R12和R13相同或不同，并且表示氢、CV6烷基、C3_7碳环基、C6_1Q芳基、-((^4烷基)-(C6_10芳基)或-((V4烷基)-(C3_7碳环基)；或者 (iv)R12和R13与其结合的碳原子一起形成C3_7碳环基， 其中，所述烧基基团和部分未取代或由I或2种选自未取代Cu烧基、Cp4烧氧基、轻基和-NR' R"基团的取代基取代，其中R'和R"相同或不同，并且表示氢或未取代的Cm烷基，和其中所述芳基和碳环基基团和部分未取代或由I或2种选自下面的取代基取代卤素原子和未取代的q_4烷基、Cy烷氧基、羟基、C1^4齒代烷基、C1^4齒代烷氧基、C1^4羟基烷基、氰基、硝基、-SR'和-NR' R"基团，其中R'和R"相同或不同，并且表示氢或未取代的CV2烧基。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，或者 (i)R12和R13相同或不同，并且表示氢原子或选自下面的未取代基团(V4烷基、C3_7碳环基、苯基、-羟基-(Ch)烷基、-((V4)烷氧基-(C^4)烷基、-(C1^2)烷基-苯基或_ (C1J烧基_(C3_7)碳环基；或者 (ii)R12和R13与其结合的碳原子一起形成未取代的C3_7碳环基。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R表示式(X)所示基团并且Rki表不氢原子。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R11选自-COOH和-COOR2ci，其中R2ci表不未取代的Cp4烧基或C3_7碳环基。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(a)式(IA)所示苯基酰胺衍生物或其互变异构体，或(b)其药学上可接受盐、N氧化物、水合物、前药或溶剂合物
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，R4表示异丙基。
12.如权利要求10或11所述的化合物，其特征在于， -R6表示-CH3, R7表示-CH2-苯基，其中所述苯环用单个基团W取代；或者-R6和R7与其结合的氮原子一起形成用单个基团W取代的吡咯烷基、哌啶基或异二氢口引噪基。
13.如权利要求10-12中任一项所述的化合物，其特征在于，R12和R13之一是氢或未取代的Ci_2烧基，并且R12和R13的另一个是选自下面的未取代基团Ci_4烧基、C3_7碳环基、苯基、-羟基-(Ch)烷基、-(Ch)烷氧基-(Ch)烷基、-(C1J烷基-苯基或_ (C1J烷基_(C3_7)碳环基。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自 N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-亮氨酸环戊基酯； N-(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙氨酸环戊基酷； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-缬氨酸环戊基酯；(2S) - [ (1- {[2，4- 二轻基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌唆-4-基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸环戊基酯； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-亮氨酸叔丁基酯； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)-L-亮氨酸环戊基酯； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸叔丁基酯； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸环戊酯； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-正亮氨酸环戊基酯； 0-叔丁基-N- (1- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸叔丁基酯； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-D-亮氨酸环戊基酯；3-环己基-N-(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸环戊基酯； (2S)-环己基-[(1-{[2，4_ 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]乙酸环戊基酯； (2S)-环己基-[(1-{[2，4_ 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]乙酸叔丁基酯； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸叔丁基酯； O-叔丁基-N- (1- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸环戊基酯； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸环戊基酯； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-D-亮氨酸叔丁基酯； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-L-亮氨酸环戊基酯； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-亮氨酸环戍基酷； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丙氨酸环戍基酷； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-苯丙氨酸环戊基酯； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-亮氨酸叔丁基酯； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-苯丙氨酸叔丁基酯； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丙氨酸叔丁基酯； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-D-亮氨酸叔丁基酯； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-D-亮氨酸环戍基酷； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-缬氨酸环戍基酷； (2S)-环己基{[(1-{[2，4_ 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}乙酸环戊基酯； (2S)-环己基{[(1-{[2，4_ 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}乙酸叔丁基酯；` N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-2-甲基-L-丙氨酸环戊基酯； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸环戍基酷； 0-叔丁基-N-[(l-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸环戊基酯； 0-叔丁基-N-[(l-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸叔丁基酯；(2S)-{[(1_{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}(苯基)乙酸环戊基酯； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸叔丁基酯； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-亮氨酸环戍基酷； N-[2-(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丙氨酸环戊基酯； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-苯丙氨酸环戊基酯； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-苯丙氨酸叔丁基酯； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-亮氨酸叔丁基酯； N-[2-(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丙氨酸叔丁基酯； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-2-甲基丙氨酸环戊基酯； O-叔丁基-N-[2-(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸环戊基酯； N-[2-(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-缬氨酸环戊基酯； N-[2-(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸环戊基酯； (2S)-环己基{[2-(1- {[2, 4- 二轻基_5_ (丙_2_基)苯基]擬基}喊卩定-4-基)乙基]氨基}乙酸环戊基酯； (2S)-环己基{[2-(1- {[2, 4- 二轻基_5_ (丙_2_基)苯基]擬基}喊卩定-4-基)乙基]氨基}乙酸叔丁基酯； (2S) - {[ (1- {[2, 4- 二轻基-5-(丙-2-基)苯基]擬基}哌卩定-4-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸叔丁基酯； (2S) - {[2-(1- {[2, 4- 二轻基-5-(丙-2-基)苯基]擬基}哌卩定-4-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸环戊基酯； N-[2-(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸叔丁基酯； 0-叔丁基-N-[2-(l-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸叔丁基酯； N-[ (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-亮氨酸环戊基酯； N-[ (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-2-甲基丙氨酸环戊基酯； N-[ (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸环戊基酯； N- [ (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸乙基酯； N- [ (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸丙-2-基酯； N-[ (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸环戊基酯；1- {[ (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]氨基}环戊烷羧酸`环戊基酯； N- [2- (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]-L-亮氨酸环戊基酯； N- [2- (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]-L-亮氨酸叔丁基酯；1- {[2- (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]氨基}环戊烷羧酸环戊基酯； N- [3- (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]-L-亮氨酸环戊基酯；1-{[3- (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]氨基}环戊烷羧酸环戊基酯； N- (3- {[ {[2, 4- 二轻基-5-(丙-2-基)苯基]擬基}(甲基)氨基]甲基}节基)-L-売氨酸环戊基酯； N- (3- {[ {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-甲基丙氨酸环戊基酯； 1-(3-{[{[2，4_ 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基]环戊烷羧酸环戊基酯； (2S)-[(3-{[{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯； N-(4-{[{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸环戊基酯； (2S) - [ (4- {[ {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸环戊基酯； N- (4- {[ {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-甲基丙氨酸环戊基酯； ^[2-(4-{[{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苯基)乙基]-2-甲基丙氨酸环戊基酯； N-{[(2R)-1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基}-L-亮氨酸环戊基酯；N- {[ (2S)-1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基} -L-亮氨酸环戊基酯； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-D-亮氨酸环戊基酯； N-(4-{[{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-L-亮氨酸； N-[ (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-亮氨酸； N-[ (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-2-甲基丙氨酸； N- [3- (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]-L-亮氨酸； N- [2- (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]-L-亮氨酸；` N-[ (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸；1- {[ (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基]氨基}环戊烷羧酸； N- (3- {[{[2,4- 二轻基-5-(丙-2-基)苯基]擬基}(甲基)氨基]甲基}节基)-L-売氨酸； (2S) - [ (4- {[ {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸； N-(4-{[{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-甲基丙氨酸； N-(3-{[{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)-2-甲基丙氨酸； 1-[(3-{[{[2，4_ 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基]环戊烷羧酸； (2S)-[(3-{[{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苄基)氨基](苯基)乙酸；1-{[3- (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)丙基]氨基}环戊烷羧酸； N-[2-(4-{[{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苯基)乙基]-2-甲基丙氨酸； N-[2-(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丙氨酸；1-{[2- (2- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)乙基]氨基}环戊烷羧酸； N- {[ (2S)-1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基} -L-亮氨酸； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-L-亮氨酸； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-亮氨酸； N-(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙氨酸； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-缬氨酸； (2S) - [ (1- {[2，4- 二轻基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌唆-4-基)氨基](苯基)乙酸； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸； N-(1-{[2，4- 二羟 基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)-L-亮氨酸； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-亮氨酸； N-[2-(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-亮氨酸； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-正亮氨酸； N-[(l_{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丙氨酸； N-[(l_{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-苯丙氨酸； N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-D-亮氨酸； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-D-亮氨酸； 3-环己基-N-(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸； N-[2-(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-苯丙氨酸； N-[(l_{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-缬氨酸；(2S)-环己基-[(1-{[2，4_ 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]乙酸； N-[2-(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]_2_甲基丙氨酸； O-叔丁基-N-[2-(l-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丝氨酸； (2S)-环己基{[(1-{[2，4_ 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}乙酸； N- [ (1- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-2-甲基丙氨酸； N-[(l_{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丝氨酸；0-叔丁基-N-[(l-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L_丝氨酸； (2S)-{[(1_{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}(苯基)乙酸；N-[2-(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-缬氨酸； O-叔丁基-N-[(1-{[2，4-二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸； (2S)-环己基{[2-(1- {[2, 4- 二轻基_5_ (丙_2_基)苯基]擬基}喊卩定-4-基)乙基]氨基}乙酸； (2S) - {[2-(1- {[2, 4- 二轻基-5-(丙-2-基)苯基]擬基}哌卩定-4-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸； N-(1-{[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丝氨酸； N- {3- [ (1- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]丙基} -L-亮氨酸环戊基酯；和 N- {3- [ (1- {[2，4- 二羟基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]丙基} -L-亮氨酸。
15.如前述权利要求中任一项所定义的化合物用于治疗人或动物机体。
16.一种包含权利要求1 - 14中任一项所定义化合物和药学上可接受运载体或稀释剂的药物组合物。
17.如权利要求1- 14中任一项所述的化合物用于治疗或预防HSP90介导的疾病。
18.如权利要求1- 14中任一项所述的化合物在生产用于治疗或预防HSP90介导疾病的药物中的应用。
19.一种治疗患有或疑似有HSP90介导疾病的方法，其中所述方法包含给予所述患者有效量的如权利要求1 - 14中任一项所定义的化合物。
20.一种如权利要求17-19中任一项所述的化合物、应用或方法，其特征在于，所述HSP90介导的疾病是类风湿性关节炎。
全文摘要
本发明提供了一种化合物，所述化合物是(a)式(I)所示苯基酰胺衍生物或其互变异构体，或(b)其药学上可接受盐、N氧化物、水合物、前药或溶剂合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文所定义。所述化合物用于治疗HSP90介导的疾病。
文档编号A61K31/4035GK103068799SQ201180038937
公开日2013年4月24日 申请日期2011年6月10日 优先权日2010年6月11日
发明者A·D·G·唐纳德, J·麦克德莫特, S·R·佩特尔, D·F·C·莫法特 申请人:色品疗法有限公司