专利名称：一种糖肽类抗真菌化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化合物技术领域，具体地说，涉及一种糖肽类抗真菌化合物及其制备方法与应用。
背景技术：
近年来，由于癌症放疗、化疗和器官移植及介入治疗患者人数的增加，临床上广谱抗生素、皮质激素和免疫抑制剂的广泛使用，以及艾滋病的流行，使临床深部真菌感染病例急剧增加，全世界每年诊断出的全身性真菌感染病人近三十万例，在艾滋病患者中，有60%的直接死亡原因是系统性真菌感染(Markus, R. Mucosal and systemic fungalinfections in patients with AIDS: Prophylaxis and treatment. Drugs，2004，64， 1163-1180.)。真菌病严重威胁人类的生命健康。治疗深部真菌感染的药物中，氮唑类化合物应用最为广泛，目前临床上最常见的氟康唑和伊曲康唑就是氮唑类抗真菌药物。但氟康唑日渐严重的耐药性问题严重限制了它的应用。其它抗真菌药物，如多烯类抗生素、烯丙胺类、吗啉类以及氟嘧啶类等，多存在毒、副作用大(如两性霉素B)、抗菌谱窄、易复发(如5-氟胞喃P定)等诸多不足(Owens, J. Antifungal drugs: A helping hand. Nat. Rev.Drug. Discov. 2005，I, 884-885.)。研制高效、广谱、低毒抗深部真菌感染药物已成为一个紧迫的世界性课题，日益引起国内外的重视。上世纪70年代，科学家从烟曲霉菌中提取出一类能够抑制多种真菌生长繁殖的
环妝类化合物-棘球白素(Echinocandins)(Denning, ff. D. Echinocandin antifungal
drugs. Lancet, 2003, 362，1142-1151.)。进一步研究发现,该类化合物的作用机制为通过抑制真菌细胞膜中的卢-1，3_D-葡聚糖合成酶(Wiederhold，N. P.; Lewis, R. E.The echinocandin antifungals: an overview of the pharmacology, spectrum andclinical efficacy. Expert. Opin. Investig. Drugs. 2003, 12, 1313-1333.),使得真菌细胞壁的主要成分-I, 3-D-葡聚糖的合成受阻，并最终导致真菌的细胞骨架无法形成而死亡(见图I )，该类抗真菌化合物与两性霉素B和氮唑类抗真菌药药物无交叉耐药性，由于哺乳类动物细胞不含细胞壁，不产生卢-1，3-D-葡聚糖合成酶，所以此类药物选择性高、作用强大、毒性较低，加上使用方便、耐受性好，具有广阔的应用前景，目前对此类化合物的研究已成为当今寻找新型抗真菌药物的热点和新方向。目前，已经有三个棘球白素类抗真菌药物上市，分别是卡泊芬净(Caspofungin,商品名科赛斯，Cancidas)、米卡芬净和阿尼芬净，该类药物在临床上主要用于治疗难治的侵入性曲霉菌病和念珠菌病(Yalaz, M. ; Akisu, M. ; Hilmioglu, S. ; Calkavur,S. ; Cakmak, B. ; Kultursay, N. Successful caspofungin treatment of multidrugresistant Candida parapsilosis septicaemia in an extremely low birth weightneonate. Mycoses. 2006, 49，242-245.)。其中，卡泊芬净是由默克公司于2001年推出的，是第一个上市的棘白菌素类药物，其化学结构式如下图所示
权利要求
1.一种糖肽类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的糖肽类抗真菌化合物结构通式如下
2.根据权利要求I所述的糖肽类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的n等于3。
3.根据权利要求2所述的糖肽类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R为葡萄糖或麦芽糖。
4.根据权利要求I所述的糖肽类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。
5.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1-4任一所述的糖肽类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用载体。
6.—种如权利要求1-4任一所述的糖肽类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤 a)制备关键中间体糖基活化酷以糖基为起始原料，与醋Ife纳在醋IfeHf中回流反应得到全乙酰保护的糖基；然后在三甲基叠氮硅烷和三氟化硼乙醚存在的条件下发生取代反应，将I-位的乙酰氧基变为叠氮基；叠氮基通过10% Pd-C催化氢化生成氨基后在4-(N，N-二甲氨基)吡啶存在的条件下与相应的酸酐缩合成酰胺；裸露出来的羧基在与N，N- 二环己基碳二亚胺存在的条件下与N-羟基丁二酰亚胺发生酯缩合生成相应的糖基活化酷； b)制备目标化合物Caspofungin糖基衍生物步骤a)制备的关键中间体糖基活化酯与Caspofungin醋酸盐在三乙胺碱性条件下发生缩合生成全乙酰保护的Caspofungin糖基化合物，然后在甲醇钠/甲醇溶液中脱去乙酰基保护即得目标化合物Caspofungin糖基衍生物。
7.如权利要求1-4任一所述的糖肽类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗真菌感染药物中的应用。
全文摘要
本发明提供一种糖肽类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法和用途，以及含有该活性成分的药物组合物，所述糖肽类抗真菌化合物的结构通式如下其中，n等于1，2或3；R为单糖或二糖，所述的单糖为葡萄糖、半乳糖、木糖、鼠李糖、甘露糖、核糖、氨基葡萄糖或乙酰氨基葡萄糖；所述的二糖为麦芽糖或乳糖。本发明化合物与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒、抗菌谱广等优点，因此可用于制备抗真菌药物；本发明的制备方法成功地在Caspofungin的伯氨基上引入了不同的糖基，且工艺简单、产率高。
文档编号A61P31/10GK102766198SQ20121013531
公开日2012年11月7日 申请日期2012年5月4日 优先权日2012年5月4日
发明者吴秋业, 崔洪, 李任武, 李文娟, 田云桃, 胡宏岗, 郭俊香, 郭忠武, 黄生军 申请人:中国人民解放军第二军医大学