肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统的制作方法

专利名称：肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及肿瘤治疗技术的改进，具体涉及一种肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统，属于生物医学技术领域。
背景技术：
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的多发疾病，是人类在21世纪期待攻克的主要难题之一。传统的肿瘤治疗方法(外科手术、放射疗法、化学疗法等)均存在较大的缺点，例如手术仅能切除肉眼可见的瘤体，不能切除不可见的亚临床病灶和已通过血液循环系 统、淋巴系统转移或直接浸润到周围正常组织的肿瘤细胞；放疗法是局部照射，不能杀灭非照射部位的肿瘤，对一些不敏感的肿瘤细胞也无能为力；化疗法虽是全身治疗的方法，但对肿瘤细胞的选择性抑制不强，对休眠期的肿瘤细胞更无效果，存在较严重的毒副反应和耐药性。光动力疗法(Photodynamic Therapy, I3DT)是自20世纪70年代末兴起并不断发展的新技术，其原理是利用光敏剂选择性聚积、滞留于肿瘤组织内，并能在特定波长的光照下，通过光化学或光生物学反应对细胞组织产生杀伤效应，从而达到局部治疗肿瘤的目的。与传统疗法相比，PDT治疗具有操作简便、对健康组织损伤较小、毒副作用少、在杀伤肿瘤细胞的同时不危及正常组织等优点，越来越受到人们的重视，并于1993年由加拿大卫生部首次正式批准应用于临床。尽管如此，目前在PDT治疗中也仍然存在着一些问题，例如PDT光敏剂在肿瘤组织中的特异选择性不高、富集能力有限、低浓度模式下治疗效果有待提高等，主要是因为治疗大多是利用靶组织与正常组织之间存在的生理差异通过被动靶向作用使光敏剂有限度聚集于靶组织，这就意味着在现阶段光动力治疗中病灶周围正常组织的损伤不可避免。因此，针对提高光敏剂特异选择性和治疗效果等问题，探索研究一种更为安全、疗效更高、对机体毒副作用更小的理想治疗方法一直是科学工作者的目标。肿瘤协同疗法是近年来提出的一种兼具各种治疗方法优点的高效肿瘤治疗方法。越来越多的研究表明，在肿瘤治疗中同时应用两种及以上单模式疗法得到的结果会更加令人满意，其中简单易行的光动力疗法与其他传统治疗方法的协同作用备受关注。Bencokova等将PDT和放疗法结合起来，利用具有特定发光性质的纳米粒子修饰的光敏剂和X射线的协同作用，同时实现和提高了 PDT及X射线治疗的效果，降低X射线的辐射剂量，并且以被激发的发光粒子作为光源，在实施PDT过程中不再需要光源。Ladewig等在临床研究中将PDT和化疗法结合起来在肿瘤新生血管年龄相关性黄斑变性的治疗中取得了很好的疗效。虽然基于I3DT的协同疗法有利于在PDT单模式的基础上提高治疗效果，但是目前的研究仅仅是为了提高疗效而将PDT和其他疗法简单机械地重叠起来，所以在治疗过程中也会存在单模式疗法中出现的特异选择性不高及不良反应等问题。基于此，如何根据当前肿瘤治疗中的热点研究和发展方向，有机地结合PDT和其他疗法并针对癌变细胞特异性分子靶点对光敏剂进行改进，对开发具有主动靶向功能的协同治疗系统，实现高效安全的肿瘤协同治疗具有及其关键作用和重要意义。
一方面，为了增强光敏剂的特异选择性，需要将传统的光敏剂与能表征肿瘤组织或细胞增殖、血管生成或代谢相关的特异性因子(肿瘤细胞表面抗原、表皮生长因子受体、血清蛋白、多肽等)结合起来，以提高光敏剂的主动靶向作用。例如将光敏剂与特定肿瘤细胞的单克隆抗体结合起来，使之对肿瘤细胞表面的抗原具有靶向作用；表皮生长因子受体(EGFR)的异常高表达常见于头颈部的口腔癌和早期肿瘤，并与肿瘤细胞的恶性生物学行为密切相关，因此与EGFR单克隆抗体结合起来，光敏剂可以被特异性地靶向癌细胞；将光敏剂和血清蛋白(如LDL)、多肽(如胰岛素和转铁蛋白)等结合也可提高肿瘤细胞对光敏剂的特异性吸收，提高光敏剂的靶向。Hamblin等报道了在光敏剂Chlorin6上链接针对HT29的1701A抗体，照射24小时后，瘤体内的光敏剂比单独使用的高出2倍，其阴离子型制剂在HT29荷瘤裸鼠的肝转移瘤和正常肝组织的滞留比例为2. 5，而目前其它光敏剂的滞留比例都没有超过I。Reddi等以MS-2纤维肉瘤的老鼠为研究模型，研究了脂质体包裹的光敏剂ZnPc (DPPC-ZnPc)及用人LDL复合的光敏剂ZnPc (LDL-ZnPc)的药代学，发现在LDL-ZnPc (O. 55ug/g tissue)注射24小时后，肿瘤吸收最大药物浓度是DPPC-ZnPc的2倍，相同剂量(O. 12mg/kg)的ZnPc，药物注射24小时后，LDL和DPPC复合ZnPc的肿瘤/周围正常组织比率分别为5. 7和3. 7。卟啉类光敏剂是目前为止研究最多，也是相对来说最成熟的一类光敏剂。现临床使用的血卩卜啉衍生物(Photofrin I )和双血卩卜啉醚(Photofrin II )类药物能选择性地消灭局部浅表性的原发和复发肿瘤，但是仍有很多的不足之处它们都是成分复杂的卟啉混合物，组成不定，结构尚有争议；对波长大于600nm的红光的吸收较差，组织穿透能力也较差；给药至光照的时间间隔长；排泄缓慢，易发生光毒反应，用药前需进行皮试，用药后需避光4周以上，否则可至日光皮炎，严重者可见剥脱性皮炎，因此应用受到限制。近年来，在第二、三代光敏剂研究中，合成和开发单态氧产率高、在红光区或近红光区有强吸收、主动靶向性强的卟啉类光敏剂已成为研究的热点。顾瑛等对血卟啉单甲醚进行了临床前研究，结果表明该衍生物是一种纯化的单体卟啉，激发波长为630nm，选择性光动力作用明显，体内代谢清除速度快，具有良好的临床应用前景。Gradl等研究的卟啉化合物具有良好的钾通道表面识别功能，能起到很好的祀向作用。Gottumukkala等研究的硼烧P卜啉中由于硼中子的存在，使得此类化合物主要在癌细胞上富集，从而大大减少了毒副作用。甲氨蝶呤是一种通过抗叶酸素而抑制细胞分裂周期的抗肿瘤药，由于不易被肿瘤细胞吸收而易产生耐药性，将其与卟啉衍生物连接有望解决此问题。另一方面，超分子化学药物在肿瘤治疗领域也有较广泛的应用。超分子化学的诞生使化学的发展进入了革命性的新时代，而超分子药物化学则是超分子化学在药学领域的新发展，更是一个充满活力的新兴交叉学科领域。超分子药物可定义为两个或两个以上分子通过非共价键形成的药物。例如无机化合物PtCl2和NH3均不是抗癌药物，但它们通过非共价键形成的顺钼超分子则是在临床广泛使用的抗癌药物。超分子药物由于具有良好的安全性、低毒性、不良反应少、高生物利用度、药物靶向性强、多药耐药性小、生物相容性好、高疗效以及其开发成本低、周期短、成功可能性大等诸多优点而成为研究热点。目前已有多种超分子药物用于临床，更多的超分子体系正在作为候选药物进行临床研究开发。其中，有机大环化合物环糊精(Cyclodextrn，⑶)及其衍生物由于廉价易得、生物相容性好、无毒副作用、化学性质稳定和与客体分子包合机理简单等优点，被用作主体分子包结药物分子来制备超分子药物，不仅可改变原来药物的水溶性、控制药物在体内的释放速度、消除药物的异味，而且还能有效改善药物的药代动力学性质，提高生物利用度和疗效等。抗癌药阿霉素与β -⑶在水溶液中形成主-客体I: I的包结络合物I，此包结络合物超分子增大了阿霉素的水溶性，从而提高了其药效；反式钼类络合物二氯二吡啶钼(DDP)与β-CD的包结络合物是一种新型的水溶性抗癌超分子2，该超分子的抗癌活性显著优于顺钼，对结肠癌细胞株CT26和黑素瘤细胞株B16F10的生长抑制分别比顺钼高4. 6和6. I倍。总之，现有技术中虽然存在协同治疗方案，但目前的研究仅仅是为了提高疗效而将PDT和其他疗法简单机械地重叠起来，协同性差，所以在治疗过程中也会存在单模式疗法中出现的各种问题。而且在协同治疗中，光敏剂特异性选择性低，普通化学药物水溶性和主动靶向能力不强。

发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统，本给药系统解决了目前基于光动力疗法和化学疗法的简单肿瘤协同治疗中光敏剂特异选择性低、普通化学药物水溶性和主动靶向能力不强等技术问题。本发明实现上述目的的技术解决方案如下
肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统，通过如下步骤制得
I)口卜啉衍生物或金属η卜啉衍生物的制备；所述η卜啉为四苯基η卜啉，通过官能基团取代，得到四苯基卟啉衍生物；所述官能基团为羧基、羟基或卤素基团。将四苯基卟啉衍生物和金属离子相配合，得到四苯基卟啉金属离子衍生物。2)环糊精衍生物的制备；所述环糊精为天然环糊精，其衍生物的制备是先由环糊精在特定位置进行取代生成中间体环糊精磺酸酯，再将所需要的官能基团引入到特定位置上；具体为通过6位单修饰环糊精磺酸酯与亲核试剂发生取代反应，再在天然β-环糊精上引入各种相应的官能基团，得到所需的系列环糊精衍生物。3)卟啉一环糊精衍生物联合体系的制备由前两步制备得到的卟啉衍生物或者金属卟啉衍生物与环糊精衍生物发生缩合或亲核取代反应而得到卟啉一环糊精衍生物联合体系；其中卟啉衍生物或金属卟啉衍生物与环糊精衍生物的摩尔比为1:1-1:4 ；
4)卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系的制备将卟啉一环糊精衍生物联合体系与抗癌药物进行包结，使抗癌药物包结于环糊精衍生物体系内，从而制备得到卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系；其中环糊精衍生物与抗癌药物的摩尔比为1:1-1:2 ;
5)药物剂型的制备通过载体材料对第4)步所得的卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系进行包覆，制备得到所需剂型的卟啉一环糊精衍生物超分子纳米药物体系；
6)卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系的功能配体修饰根据病变细胞的生理和病理特征，选用过量的能表征肿瘤组织或细胞增殖、血管生成或代谢相关的特异性因子对第5)步得到的所需剂型的卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系进行配体修饰，使特异性因子附着在载体材料表面，从而提高光敏剂卟啉的主动靶向作用，最终完成具有对肿瘤细胞特异性识别功能的超分子纳米给药系统的制备。其中第4)步卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系的制备中，通过调节卟啉一环糊精耦合位点及卟啉中心金属类型和周边基团构型来强化对化学药物的包结和控释能力。所述抗癌药物为紫杉醇(Paclitaxel)、阿霉素(Doxorubicin)、多西他赛(Docetaxel )、甲氨蝶呤(methotrexate)>5-氟尿卩密 P定(5-Fluorouracil)或伊马替尼(imatinib)。本发明将卟啉类光敏剂和环糊精超分子化学药物有机结合起来，通过特异性配体修饰后构建具有肿瘤主动靶向功能的新型超分子纳米给药系统。相比现有技术，其有益效果为
I.本发明制备基于有机大环化合物环糊精及其衍生物的超分子纳米药物体系，并将其与卟啉衍生物及金属卟啉衍生物进行键联，构建具有协同光疗和化疗功能的超分子纳米给药系统，避免了单一疗法的局限性。2.本发明通过调节环糊精衍生物与卟啉衍生物的耦合位点及卟啉中心金属类型 和周边基团构型来实现对化学药物的包结和控制释放，构建卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系，强化肿瘤协同治疗中抗癌药物的效果。3.本发明得到的超分子纳米给药系统的细胞体外肿瘤协同治疗效果显示，与对照组、单独化学药物组、单独光动力疗法组的治疗效果相比，经联合给药系统组处理后的肿瘤细胞出现典型的凋亡形态学改变，细胞凋亡程度最高，具有非常好的体外抑瘤效果。4.本发明得到的超分子纳米给药系统体内肿瘤协同治疗效果显示，对照组的小鼠体内肿瘤体积不受控制，不断增长，单独化学药物组和单独光动力疗法组的小鼠体内肿瘤体积增长率分别有一定程度的减小，而超分子纳米给药系统组的小鼠体内的肿瘤体积增长抑制效果最为显著，具有非常好的体内抑瘤效果。5.本发明得到的超分子纳米给药系统，经过肿瘤细胞具有特异性识别的配体功能化修饰之后，具有较好的主动靶向功能，治疗效果优于仅仅依靠纳米尺度而被人体巨噬细胞吞噬被动靶向于肝、肾和骨髓等器官的传统纳米给药系统。


图I-四苯基卟啉结构示意图。图2-四苯基卟啉衍生物生成路线图。图3-天然β -环糊精结构示意图。图4-天然β -环糊精衍生物生成路线如图。图5-卟啉一环糊精衍生物联合体系结构示意图。图6-超分子纳米靶向给药系统体外肿瘤协同治疗效果评价图(Α.对照组；Β.单独化学药物组；C.单独光动力疗法组；D.超分子纳米给药系统组)。图7-超分子纳米靶向给药系统体内肿瘤协同治疗效果评价图。图8-超分子纳米靶向给药系统主动靶向效果评价图。
具体实施例方式本发明针对目前基于光动力疗法和化学疗法的简单肿瘤协同治疗中光敏剂特异选择性低、普通化学药物水溶性和控释能力不强等不足，提出以卟啉化合物材料作为光敏剂键联具有抗癌作用的环糊精超分子纳米药物，并对整个体系进行特异性配体功能化修饰，构建具有主动靶向功能的给药系统，实现高效安全的肿瘤细胞光疗和化疗的协同治疗作用。迄今为止，将卟啉和环糊精等主体分子结合起来的报道大多关注于研究两者之间的包结作用关系、引入环糊精改进金属卟啉材料的亲水性、两者形成分子缔合物对特定有机小分子进行识别及其复合体系用于模拟酶仿生催化，而对于将卟啉化合物作为光敏剂结合到环糊精超分子纳米药物中并进一步构建配体修饰的主动祀向给药系统的研究在国内外却尚未见报道，而这也正是肿瘤协同治疗研究中一条颇具发展潜力的新道路。本发明超分子纳米给药系统具体实现方案为
I.卟啉衍生物或者金属卟啉衍生物的制备 本项目中以四苯基卟啉为原料，通过特殊官能基团取代，得到系列四苯基卟啉衍生物及其金属离子配合物。四苯基卟啉的结构示意图如图I所示，其中R为取代基;M为金属离子，它是以卟吩环为母体的一类大环化合物，叶吩是由4个吡咯环和4个次甲基桥联起来的大π共轭体系，其分子中有4个吡咯环，8个β - (2，3，7，8，12，13，17，18)位和4个meso- (5，10, 15，20)位均可被其它特性基团所取代，生成各种各样的衍生物，具体路线如图2所示。2.环糊精衍生物的制备
本发明环糊精原料为天然β_环糊精，其结构示意图如图3所示，它是由7个D-(+)_吡喃葡萄糖单元通过α -I, 4糖苷键首尾相连而成，是继冠醚分子之后，超分子化学研究的第二代主体化合物。迄今，天然环糊精最常用的化学修饰路线是从其羟基入手引入修饰基团。由于环糊精羟基的反应活性较弱，直接在羟基上引入所需的官能团十分困难，所以较常用的方法是先由环糊精在特定位置进行取代生成中间体环糊精磺酸酯，再将所需要的官能团引入到特定位置上。本项目中通过6位单修饰环糊精磺酸酯与亲核试剂(如叠氮离子、卤素原子、硫醇类、胺等)发生取代反应，在天然环糊精上引入各种相应的功能基团，得到多种的环糊精衍生物。具体路线如图4所示。3.卟啉一环糊精衍生物联合体系的制备
卟啉一环糊精衍生物联合体系结构示意图如图5所示，它是由前两步修饰改性得到的(四苯基)卟啉衍生物或者其金属离子配合物或者两者的混合物与环糊精衍生物发生缩合或亲核取代反应而成。本发明中将6位单修饰环糊精磺酸酯与卤素基团取代的四苯基卟啉衍生物发生反应，合成制备卟啉一环糊精衍生物体系，并且可以通过调节卟啉周边基团构型得到系列产品。其中卟啉衍生物或金属卟啉衍生物与环糊精衍生物的摩尔比为1:1-1: 4。4.卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系的制备
将口卜啉一环糊精衍生物体系与抗癌药物(如紫杉醇Paclitaxel、阿霉素doxorubicin、多西他赛Docetaxel、甲氨蝶呤methotrexate、5_氟尿卩密唳5-Fluorouracil及伊马替尼imatinib)进行包结，使抗癌药物包结于环糊精衍生物体系内，利用紫外可见光谱和荧光光谱考察包结常数，通过调节卟啉一环糊精耦合位点及卟啉中心金属类型和周边基团构型来强化对化学药物的包结和控释能力，并对其药物包封率、药物稳定性和药物释放率进行评价。其中环糊精衍生物与抗癌药物的摩尔比为1:1-1:2。5.药物剂型的制备通过载体材料对第4步所得的卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系进行包覆，制备得到所需剂型的卟啉一环糊精衍生物超分子纳米药物体系；
6.卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系的功能配体修饰
根据病变细胞的生理和病理特征，选用过量的能表征肿瘤组织或细胞增殖、血管生成或代谢相关的特异性因子对第5步得到的所需剂型的卟啉一环糊精衍生物超分子纳米药物体系进行配体修饰，使特异性因子附着在载体材料表面，从而提高光敏剂卟啉的主动靶向作用，最终完成具有对肿瘤细胞特异性识别功能的超分子纳米给药系统的制备。具体实施例中，根据体外实验采用的乳腺癌细胞的生理和病理特征，选用表皮生长因子(EGFR)单克隆抗体C225以肽段为桥链，或者低密度脂蛋白LDL通过碳二亚胺催化作用，对卟啉一环糊精衍生物超分子纳米药物体系进行配体修饰，使药物系统具有对特定肿瘤细胞特异性识别功能。超分子纳米靶向给药系统细胞体外肿瘤协同治疗效果评价对小鼠乳腺癌细胞 4T1进行组织培养，取样后于暗室按预定时间加入含给药系统的培养液再孵育，使用半导体激光仪垂直照射培养孔，然后将细胞置培养箱中继续培养到实验设计时间。加入荧光探针，通过显微镜全自动活细胞图象平台观察施药及光疗处理前后的细胞状态，考察超分子纳米靶向给药系统的体外抑瘤效果及其对正常细胞的毒性。施药及光疗处理前后的荧光显微镜下观察细胞状态如图6所示，从图中可以看出，对照组(A)呈现弥散均匀的荧光；而单独化学药物组(B)、单独光动力疗法组(C)和超分子纳米给药系统组(D)的细胞则出现典型的凋亡形态学改变，染色质高度凝集，细胞核固缩，细胞内出现浓缩的颗粒状荧光，甚至可见明显的核裂解及凋亡小体，并且从细胞凋亡的程度上看，联合给药系统组(D)对小鼠乳腺癌细胞4T1的致死效果最好。超分子纳米靶向给药系统动物实验肿瘤协同治疗效果评价采用移植了乳腺癌细胞4T1的小鼠做动物实验，当肿瘤组织扩增至一定体积时，注射给药后进行光疗处理，对比未注射药物或未经光疗的小鼠治疗结果，考察超分子纳米靶向给药系统的体内抑瘤效果。治疗效果如图7所示，从图中可以看出，经治疗处理后，对照组的小鼠体内肿瘤体积不受控制，不断增长，单独化学药物组和单独光动力疗法组的小鼠体内肿瘤体积增长率分别有一定程度的减小，而超分子纳米给药系统组的小鼠体内的肿瘤体积增长抑制效果最为显著。超分子纳米靶向给药系统主动靶向效果评价采用移植了乳腺癌细胞4T1的小鼠做动物实验，当肿瘤组织扩增至一定体积时，对比未经配体修饰的给药系统和靶向给药系统的小鼠治疗结果，考察超分子纳米靶向给药系统的主动靶向效果。治疗效果如图8所示，从图中可以看出，经超分子纳米靶向给药系统治疗处理后，小鼠体内肿瘤体积受抑制作用效果比未经配体修饰的给药系统治疗处理后的抑制作用更为显著，本发明提出的超分子纳米靶向给药系统的主动靶向效果更好。最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
权利要求
1.肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统，其特征在于，通过如下步骤制得 1)卟啉衍生物或金属卟啉衍生物的制备； 2)环糊精衍生物的制备； 3)卟啉一环糊精衍生物联合体系的制备由前两步制备得到的卟啉衍生物或者金属卟啉衍生物与环糊精衍生物发生缩合或亲核取代反应而得到卟啉一环糊精衍生物联合体系；其中卟啉衍生物或金属卟啉衍生物与环糊精衍生物的摩尔比为1:1-1:4 ； 4)卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系的制备将卟啉一环糊精衍生物联合体系与抗癌药物进行包结，使抗癌药物包结于环糊精衍生物体系内，从而制备得到卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系；其中环糊精衍生物与抗癌药物的摩尔比为1:1-1:2 ; 5)药物剂型的制备通过载体材料对第4)步所得的卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系进行包覆，制备得到所需剂型的卟啉一环糊精衍生物超分子纳米药物体系； 6)卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系的功能配体修饰根据病变细胞的生理和病理特征，选用过量的能表征肿瘤组织或细胞增殖、血管生成或代谢相关的特异性因子对第5)步得到的所需剂型的卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系进行配体修饰，从而提高体系的主动靶向作用，最终完成具有对肿瘤细胞特异性识别功能的超分子纳米给药系统的制备。
2.根据权利要求I所述的肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统，其特征在于所述卟啉为四苯基卟啉，通过官能基团取代，得到四苯基卟啉衍生物或者四苯基卟啉金属离子配合物；所述官能基团为羧基、羟基或卤素基团。
3.根据权利要求I所述的肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统，其特征在于所述环糊精为天然β -环糊精，其衍生物的制备是先由环糊精在特定位置进行取代生成中间体环糊精磺酸酯，再将所需要的官能基团引入到特定位置上；具体为通过6位单修饰环糊精磺酸酯与亲核试剂发生取代反应，再引入各种相应的官能基团，得到所需的系列衍生物。
4.根据权利要求I所述的肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统，其特征在于其中第4)步卟啉一环糊精衍生物超分子药物体系的制备中，通过调节卟啉一环糊精耦合位点及卟啉中心金属类型和周边基团构型来强化对化学药物的包结和控释能力。
5.根据权利要求I所述的肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统，其特征在于所述抗癌药物为紫杉醇、阿霉素、多西他赛、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶或伊马替尼。
全文摘要
本发明公开了一种肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统，通过如下步骤制得1)卟啉衍生物或金属卟啉衍生物的制备；2)环糊精衍生物的制备；3)卟啉－环糊精衍生物联合体系的制备；4)卟啉－环糊精衍生物超分子药物体系的制备；5)药物剂型的制备；6)卟啉－环糊精衍生物超分子药物体系的功能配体修饰。本发明避免了单一疗法的局限性，强化肿瘤协同治疗中抗癌药物的效果，具有非常好的体外、体内抑瘤效果，解决了目前基于光动力疗法和化学疗法的简单肿瘤协同治疗中光敏剂特异选择性低、普通化学药物水溶性和主动靶向能力不强等技术问题。
文档编号A61K45/00GK102961755SQ201210542340
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者杨眉, 侯长军, 徐冬燕, 法焕宝, 霍丹群, 李钰, 罗小刚 申请人:重庆大学