专利名称：治疗非酒精性脂肪肝的二甲双胍和烟酸的组合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有双胍类降糖药物、烟酸类降脂药和可药用载体的药物组合物。该药物组合物用于预防和治疗非酒精性脂肪肝本发明属于药学领域。
背景技术：
非酒精性脂肪肝(nonalcoholicfatty liver disease, NAFLD)现在被认为是代谢综合征(metabolic syndrome,MS)在肝脏的表现,二者的发生进展均涉及糖脂调节紊乱、胰岛素抵抗、炎症因子、血液粘度改变等病理生理过程。NAFLD患者经常伴随许多有临床意义的病症如肥胖、葡萄糖耐量受损、2型糖尿病、高血压和高血脂等，这些伴随疾病在增加心血管疾病风险的同时有可能进一步加重肝脏的损害。近年来，NAFLD发病率有上升趋势，因此日益受到广泛关注。目前NAFLD的一线治疗包括饮食控制和生活方式的干预。关于NAFLD患者的药物治疗尚未被普遍接受。鉴于胰岛素抵抗在NAFLD发病机制中发挥关键作用，因此，针对NAFLD的治疗，关键在于改善与胰岛素抵抗有关的代谢紊乱。双胍和胰岛素增敏剂是目前常用的两类药物。双胍类降糖药物，其主要作用部位在线粒体，是传统的胰岛素增敏剂，可提高外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制糖原异生和糖原分解，降低脂肪酸氧化率提高葡萄糖的运转能力，改善脂代谢，降低游离脂肪酸，降低TC，TG和LDL，升高和维持HDL。双胍半衰期短，不经肝脏代谢，几乎以原形从肾脏排出，可增加糖在肌肉组织内的无氧酵解，使乳酸产生增多，因此肝肾功能不全或低氧血症的患者在用此药时则要谨慎，防止酸中毒。双胍对血糖正常者无降血糖作用单独应用不引起低血糖。有研究结果表明双胍可以通过激活腺苷酸活化蛋白激酶参与糖脂代谢减少肝内脂肪蓄积，提高肝脏对胰岛素的敏感性，预防NAFLD的发生。临床研究明确显示双胍在NAFLD的治疗中，不仅对改善肝脏血清酶学指标和体重有明确的疗效，同时对肝脏脂肪变性、气球样变和NAFLD活动评分也有一定作用。烟酸属于B族维生素，是一种最早用于治疗血脂异常和动脉粥样硬化的药物。烟酸能提高HDL-C水平，降低甘油三酯和LDL-C水平，具有明显的降脂作用。烟酸的作用机制是基于它对脂蛋白代谢的多重效应。烟酸能降低血浆游离脂肪酸水平，使肝脏合成的TG和极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)减少。也可加快乳糜微粒的主要成分(载脂蛋白B4。)和VLDL的主要成分(载脂蛋白B100)的降解，提高肝脏及肠道对两者的清除以降低TG水平。烟酸速释剂不良反应有颜面潮红、高血糖、高尿酸、上消化道不良等不良反应，缓释剂的不良反应较轻。但要求每日用量不得超过2g。
发明内容
本发明提供了包含双胍类或其药用盐(包括二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍)、烟酸药物组合物，二者具有协同效应，其对非酒精性脂肪肝有非常好的疗效，比各有效成分单独应用有更好治疗作用。因此，该组合物可作为药物，用于治疗非酒精性脂肪肝、高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、肥胖症及相关疾病。特别优选于非酒精性脂肪肝预防或治疗。
具体实施方式
:根据本发明，双胍类药物可以以其一种药学上可接受的盐的形式施用，优选的盐形式是盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。双胍类药物的药学上可接受的盐以本身已知的方式通过二甲双胍对相应的酸进行作用而获得。双胍类药物包括二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍。二甲双胍的每天一次的量通常为250 1500mg/天，最为常见的组合物包含500 850mg/天的二甲双胍。苯乙双胍含量为50 100mg/天 丁二胍含量为100 150mg/天。那么烟酸的量将进行相应的调整。双胍的量和烟酸的量一起提供足以组成有效组合量的组合剂量。所述有效量可以是血糖或血脂异常或疾病的抑制性治疗量或足以实现预防的量。本文所使用的“有效量“是指对患者施用的剂量或有效量。欲对患者施用的剂量或有效量和对受试者的施用频率可以由本领域普通技术人员通过采用已知的技术和通过观测在类似条件下获得的结果而容易地进行确定。在确定的有效量或剂量中，要考虑的因素包括但不限于:所使用化合物的效力和作用持续时间，待治疗的疾病的性质和严重性，以及待治疗的患者的性别、年龄、体重、总体健康状况和个体反应以及其他相关的情况。根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，一种为双胍类降糖药，一种为烟酸。该组合物的剂型包括但不仅限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片齐U、控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、普通胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、口服液、膜剂或贴剂。特别指出的是含有双胍和烟酸的药物组合物制成片剂或胶囊。根据本发明，双胍类药物和烟酸的组合可以依据于本发明范围内的新的治疗组合物的形式提供。治疗组合物中各组分的相对量可以变化并可以为上面所述的量。上述双胍和烟酸可以在治疗组合物中提供，以便于各组分的优选量以例如单剂量、单注射或单胶囊或通过多达两次或两次以上的单剂量形式提供。该组合药物包含药剂学上可接受的载体包括，可制成有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如淀粉、乳糖、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的混合物。药物组合物还包含稳定剂(例如对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇类；苯扎氯胺；苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢乙酸以及山梨酸。)、抗氧化剂、着色剂和稀释剂或任意的药学赋形剂(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖脂等糖衍生物；阿拉伯树胶；葡聚糖；普鲁蓝等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐之类的无机类赋形剂)。
具体实施例方式下面，给出实施例，作为对本发明更为详细的说明，双胍类药物以二甲双胍为代表，研究复方组合药物对非酒精性脂肪肝的作用，但本发明的双胍类药物范围并不限于此，还包括苯乙双胍或其药用盐、丁二胍或其药用盐形式。制剂部分实施例1不同含量配比的双胍类药物、烟酸复方片剂的制备表I实施例1 6烟酸二甲双胍片剂处方组成(1000片)
权利要求
1.一种治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物，其特征在于含有双胍类降糖药或其药用盐、烟酸类降脂药和可药用载体。
2.根据权利要求1的所述的药物组合物，其中所述的双胍类选自以下形式的盐:盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的双胍类降糖药为二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述的双胍类降糖药为其中优选二甲双胍。
5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于所述的二甲双胍或其药用盐含量为250mg 1500mg ;苯乙双胍或其药用盐含量为25mg 200mg ;丁二胍或其药用盐含量为 IOOmg 200mg。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的二甲双胍或其药用盐含量为500mg IOOOmg ;苯乙双胍或其药用盐含量为50mg IOOmg ;丁二胍或其药用盐的含量为IOOmg 150mg。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的二甲双胍或其药用盐含量为500mg ;苯乙双胍或其药用盐含量为50mg ;丁二胍或其药用盐含量为150mg。
8.根据权利要求1-7任一所述的药物组合物，其特征在于所述的烟酸含量为25mg 2000mg。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的烟酸含量为50mg lOOOmg。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述的烟酸含量为500mg。
11.根据权利要求ι- ο所述的药物组合物，其特征在于所述的二甲双胍或其药用盐和烟酸的含量比为(10:1) (3: 4);苯乙双胍或其药用盐和烟酸的含量比为(1:1) (10: I);或丁二胍或其药用盐与烟酸的含量比为(4:1) (1: 10)。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于所述的二甲双胍或其药用盐和烟酸的含量比为(10:1) (1:1);苯乙双胍或其药用盐和烟酸的含量比为10: I ;或丁二胍或其药用盐和烟酸的含量比为(2:1) (3: 20)。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于所述的二甲双胍或其药用盐和烟酸的含量比为1: 1，苯乙双胍或其药用盐和烟酸为10: I ;或丁二胍或其药用盐和烟酸的含量比为3: 10。
14.根据权利要求1-13任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型为普通片剂、缓释片剂、颗粒剂、普通胶囊、缓释胶囊、或控释胶囊。
15.根据权利要求1-14任何一项所述的药物组合物用于制备预防和治疗非酒精性脂肪肝的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含双胍类降糖药包括二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍。选择性地为一种其药学上可接受的盐形式；烟酸类降脂药以及药用载体。所述药物组合物适用于治疗非酒精性脂肪肝。
文档编号A61P3/06GK103070867SQ20121055162
公开日2013年5月1日 申请日期2012年12月6日 优先权日2012年12月6日
发明者李刚, 郭敏, 张斌, 尹若熙, 马慧, 徐俊梅 申请人:内蒙古医科大学