专利名称：用升高的剂量的熊去氧胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法
技术领域：
本发明涉及通过向需要其的患者施用升高剂量的熊去氧胆酸(UDCA)治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。
背景技术：
肝是人体内最大的器官，位于右上腹部的上部。这一器官是高度复杂的和专门的， 并且执行许多重要的生化功能。重要的肝功能包括从身体除去毒素和制造与能量储存和血液凝固相关的蛋白。肝也涉及储存矿物、维生素和糖原形式的葡萄糖，其以大的量被代谢以提供能量，并且也在血流中血红细胞代谢和某些代谢副产物的分解中起作用。NASH是通常以纤维化为特征的慢性肝疾病的一种形式。NASH有时发展成肝硬化和肝细胞癌，并且在一些患者中可能需要肝移植。患有NASH的患者通常经受脂肪沉着、组织变性、炎症、细胞变性、肝硬化、游离脂肪酸的升高和其它这样的异常情况。NASH涉及肝中组织学变化的发展，其与受过量的酒精摄入但不存在酗酒诱导的那些相当。大泡性脂肪变性和/或小泡性脂肪变性、小叶和肝门炎症和有时具有纤维化和肝硬化的马洛里小体是 NASH的特征。NASH也通常与高脂血症、高血糖症、肥胖症和II型糖尿病关联。肥胖症是最常见的生理学病况，其伴随NASH，约70%或更多的NASH患者显示临床诊断的肥胖症。NASH 患者中肥胖症的程度一般与脂肪变性的量相关并与非胰岛素依赖性糖尿病无关。然而，非胰岛素依赖性糖尿病增加脂肪性肝炎的患病率，尤其是在需要胰岛素的患者中。死亡之前患者的体重减轻似乎不减轻脂肪变性并且有时反而在死亡之前体重减轻的肥胖患实际上可能具有更高的脂肪性肝炎发病率。疾病在30岁以下的任何患者中很少发生，但是在患者 50多岁和60多岁时是特别普遍的。以脂肪性肝炎和炎症为特征的其它临床病况包括过度禁食、空肠改道术、全胃肠外营养、慢性肝炎C、Wilson疾病和不良药物影响如来自皮质激素、钙通道阻断剂、高剂量合成雌激素、甲氨蝶呤和胺碘酮的那些。NASH的发病机制是未知的，但是脂肪变性程度与纤维化程度之间似乎存在关系。 参见，例如，Wanless等人，Hepatology, 12,1106 (1990) 另外，NASH可能起因于许多不同基因和生活方式因素的相互作用。线粒体损伤、氧化应激和代谢失调都已经牵涉到脂肪性肝炎的致病。当存在时，疑似NASH的患者的最初评价是疲劳和右上腹部不舒服。肝肿大在百分之90的病例中见到。超声检查法目前是用于检测肝的脂肪浸润的最好方法。升高的肝细胞游离脂肪酸可以引起膜损伤与继发炎症，可能的胆汁淤积和亚细胞器功能障碍。细胞死亡和纤维化跟随持续的炎症，并且如果损伤继续，则肝硬化发生。脂肪性肝炎现在被认为是晚期肝疾病的重要原因并且可能是未知数目的隐源性肝硬化病例的原因。参见Powell 等人，Hepatology, 11,74(1990).不幸地，在肝硬化确定之后，可获得的治疗性模式仅是原位肝移植。NASH患者特有地具有正常至高水平的血清转氨酶，如天冬氨酸转氨酶(ASAT或 AST)和丙氨酸转氨酶(ALAT或ALT)水平。在NASH患者中ASAT水平可以高于ALAT水平。 在NASH患者中Y-谷氨酰转肽酶(Y-GT)水平也通常升高。因为与NASH-关联的疾病(例如，肥胖症和II型糖尿病)的患病率在增长，NASH 的患病率也预期增长。因此，这一疾病已经成为美国以及其它国家新出现的公共问题。目前，对于NASH不存在证实的治疗。因为这一疾病通常影响肥胖患者或患有代谢疾病或糖尿病的患者，对体重控制和糖尿病的治疗已经被用于尝试治疗NASH并且已经在改进肝病况中显示一些短期的功效。然而，这些治疗不是没有与它们的使用关联的副作用或困难。因此，对于具有优良的安全特征的药理学治疗仍存在未满足的需求，该治疗提供长期肝保护性治疗。UDCA (也称为熊去氧胆酸)是天然存在的亲水性胆汁酸。UDCA小量存在于人胆汁中，并且大量存在于某些种类的熊中。其是苦味的白色粉末，包含实际上不溶于水但更溶于肠液的晶体颗粒。UDCA易溶解于乙醇和冰乙酸，微溶于氯仿，略溶于乙醚并特别不溶于水。 UDCA在商业上在商标URSO 250 和URSO Forte 下销售用于患有原发性胆肝硬化的患者的治疗。UDCA在商业上也在商标Actigall 下销售用于患有胆囊结石的患者或用于在经历快速体重减轻的肥胖患者中预防胆囊结石形成。已知UDCA的肝保护特征(抗凋亡、抗氧化、细胞膜的稳定剂)和免疫调节特征。 已经证明UDCA在某些慢性肝疾病中是有效的，其中其显示改进肝功能(Festi等人，Curr Clin Pharmacol 2(2) :155-77 (May 2007))，并且显示产生疏水性的和可能地毒性的胆酸的减少(Angulo，Cur Gastroenterol Rep 4(1) :37-44(2002 年 2 月))。在接受一年的13-15mg/kg/天的UDCA治疗的NASH患者的小的试点研究中，发现 UDCA改进肝酶和脂肪变性水平，但不改变纤维化或炎症(Laurin等人，!tepatology 23(6) 1464-67 (1996年6月))。在另一研究中，在患有NASH的患者中以随机的安慰剂对照的试验评价13-15mg/kg/天UDCA治疗的两年的功效。Lindor等人，H印atology 39(3) 770-7W2004年3月)。Lindor研究未显示UDCA治疗组与安慰剂组之间的任何差异。最近， Georgescu ^P Georgescu, J Gastrointestin Liver Dis 16(1) :39-46 0007 年 3 月)的开放性研究评估己酮可可碱、氯沙坦、阿托伐他汀和UDCA在NASH患者中的功效并发现15mg/ kg/天的UDCA治疗组显示ALAT和γ -GT水平的显著的降低，但是在脂肪变性、炎症坏死或纤维化方面无改进。所有上面提到的研究以13_15mg/kg/天的剂量进行，并且它们中无一确定UDCA为对NASH的适当的有效的治疗。已经报道剂量应答与在患有原发性胆肝硬化(van Hoogstraten等人， Aliment Pharmacol Therl2(19) :965-71 (1998 年 10 月))、原发性硬化性胆管炎(PSC) (Harnois 等人，Am J Gastroenterol 96(5) :1558-62(2001 年 5 月)；Mitchell 等人， Gastroenterology 121(4) :900-07(2001 年 10 月))和良心肝内妊娠胆汁淤积(Mazzella 等人，H印atology 33(3) :504-08 (Mar 2001))以及胆囊纤维化(van de Meeberg 等人， Scand J Gastroenterol 32(4) :369-73 (Apr 1997))的患者中的 UDCA 存在关系。然而，进行评估UDCA对患者结局和存活率的影响的在成人PSC患者中^-30mg/kg/天的UDCA的更新完成的研究断定，UDCA可能与严重的不良事件的更高的发生率和较差的总结局相关，其可能因此优于在PSC中用UDCA获得的生物学改进。在这一研究中，患有PSC的成人患者登记了在七个不同的美国药物中心的 28-30mg/kg/天的UDCA对安慰剂的随机双盲对照试验。更特定地，150位PSC成人患者在 2002年和2005年被登记并且用UDCA或安慰剂治疗达6年。在治疗前和在第5年患者进行肝脏活组织检查和胆管造影术。每3个月进行常规肝试验。患者每年被评估，并且在第 2年和第5年进行内窥镜检查。主要结局指标是肝功能代偿不全、胆管癌、肝移植或死亡的发展。由于无用和对不良影响的考虑在数据安全和监测委员会的推荐之后终止研究。在登记时，UDCA(n = 76)和安慰剂(n = 74)组在性别、年龄、疾病持续时间、血清ASAT和碱性磷酸酶(AP)水平、肝组织和Mayo风险评分方面是相似的。在治疗期间，ASAT和AP水平下降；对于UDCA组下降的量比安慰剂组更大(ρ < 0. 01)。在研究结束时，UDCA中的28位患者(37% )对安慰剂中的仅17位患者(23% )到达预确立的临床终末点之一。当为基线分层特征调整之后(Mayo风险评分，胃食管血管曲张的存在和组织学阶段)，主要的终末点的风险(即，死亡、肝移植、用于肝移植的最低列表标准、肝硬化、食管和/或胃静脉曲张或胆管癌)对于UDCA患者比对于安慰剂患者大2. 2倍(ρ = 0. 011)；对于死亡或移植，调节的相关风险是3. 3(p = 0. 029)。到达主要终末点的风险不被年龄差异、性别或大肠炎的存在修改。严重的不良事件在UDCA中比安慰剂处理组中更普遍(61% vs. 43% :p = 0. 03)。 基线Mayo风险评分与较差的结局强烈相关，因为起始活组织检查上肝硬化的存在，但是这些影响在治疗组之间无不同。这一研究的结论是28-30mg/kg/天的UDCA治疗与PSC中血清肝试验中的改进相关联，但是长期治疗不改进存活率，并且可能相反与更高比率的严重不良事件和较差的结局关联。本发明为NASH患者提供新的治疗方案。发明概述本发明涉及一种用于治疗NASH的方法，其通过向需要其的受治疗者施用每天每 kg体重约^_35mg的剂量的熊去氧胆酸(UDCA)或其药学上可接受的盐。在一种实施方式中，与治疗前水平相比，该方法降低患者的纤维化水平和/或肝炎水平。在另一实施方式中，患者的血糖指数在治疗期间基本上是稳定的。适合的治疗期间可以包括3个月、6个月、 9个月、12个月、2年、3年、4年、5年等以及更长。在一种实施方式中，患者还患有II型糖尿病。在另一种实施方式中，该方法进一步包括施用抗糖尿病药物如噻唑烷二酮。附图简述
图1是显示如实施例2中所描述接受30mg/kg/天的UDCA持续一年的NASH患者中平均ALAT水平(IU/L)对时间的图。图2是显示如实施例2中所描述接受30mg/kg/天的UDCA持续一年的NASH患者中ALAT水平的平均变化对基线的图。图3是显示如实施例2中所描述接受30mg/kg/天的UDCA持续一年的NASH患者中平均ASAT水平(IU/L)对时间的图。图4是显示如实施例2中所描述接受30mg/kg/天的UDCA持续一年的NASH患者中ASAT水平的平均变化对基线的图。
图5是显示如实施例2中所描述接受30mg/kg/天的UDCA持续一年的NASH患者中平均Y-GT水平(IU/L)对时间的图。图6是显示如实施例2中所描述接受30mg/kg/天的UDCA持续一年的NASH患者中Y -GT水平的平均变化对基线的图。发明详述本发明提供通过施用^_35mg/kg/天的UDCA治疗NASH的方法。这一方法对患者提供显著的益处，包括例如，转氨酶水平的降低(例如，ALAT和ASAT)，Y-GT水平的降低， 减少的纤维化和减少的炎症。另外地，28-35mg/kg/天的UDCA向通过这一方法治疗的NASH 患者提供显著地改进的血糖指数。具体地，根据本发明用28-35mg/kg/天的UDCA治疗的 NASH患者经历稳定水平的血糖过多、胰岛素血症和HbAlc，而用安慰剂处理的NASH患者随着时间流逝具有升高的水平的血糖过多、胰岛素血症和HbAlc。这是本发明的令人惊奇的和非常有益的效果。UDCA的化学名称是3 α，7 β - 二羟基_5 β -胆留烷_24_酸)。UDCA具有以下分子结构
权利要求
1.一种治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，包括向需要其的受治疗者施用每天每kg体重约^-35mg的剂量的熊去氧胆酸(UDCA)或其药学上可接受的盐，其中与治疗前水平相比所述方法降低患者的纤维化水平和/或肝炎水平。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量是约^_30mg/kg/天。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量以单次日剂量被施用。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量以每天2-4个分剂量被施用。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者的血糖指数在治疗期间基本上保持稳定。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗被提供持续至少6个月的时间。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述治疗被提供持续至少12个月的时间。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述UDCA与食物一起施用。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述UDCA每日在早晨和晚上被施用。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述患者患有II型糖尿病。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，还包括施用抗糖尿病药物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗糖尿病药物是噻唑烷二酮。
全文摘要
本发明涉及用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，该方法通过向需要这些治疗的患者施用升高的剂量的熊去氧胆酸(UDCA)或其药学上可接受的盐，其中患者在治疗中显示显著地改进的血糖特征。
文档编号A61K31/425GK102361642SQ201080011992
公开日2012年2月22日 申请日期2010年3月16日 优先权日2009年3月17日
发明者吉恩·斯佩纳德, 弗拉德·拉奇, 马克·里维埃尔 申请人:爱克森医药公司