专利名称：治疗非酒精性脂肪肝的二甲双胍和依折麦布联合的组合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有双胍类降糖药物、胆固醇抑制剂依折麦布和可药用载体的药物组合物。该药物组合物用于预防和治疗非酒精性脂肪肝，本发明属于药学领域。
背景技术：
非酒精性脂肪肝(NAFLD)的疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化，通常情况下它被认为是一种良性及静止的病变，但也可在较短期内发展为不可逆的肝损害，最终导致肝功能衰竭。随着人们生活水平的提高，NAFLD发病率逐年增加，已成为仅次于病毒性肝炎的第2大肝病；在普通人群中患病率是10% 24%，2型糖尿病患者中患病率为28% 55%，而在高血压和肥胖患者中患病率更是高达27% 92%和60% 95%。 此外，NAFLD在肥胖儿童和青少年人群中患病率也逐年增加，小型流行病学研究发现肥胖儿童中NAFLD的患病率是2. 6% 25%。非酒精性脂肪肝的病因还未完全清楚，目前认为与肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症等代谢综合征有关。现代研究认为，几乎所有的NAFLD均有外周组织及肝组织的胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是NAFLD发生发展的基础，其严重程度与 NAFLD的病情进展有关。NAFLD的发生与胰岛素抵抗及其相关的代谢紊乱症侯群，如2型糖尿病、中心性肥胖、高血脂、高血压、高尿酸血症、动脉粥样硬化和多囊卵巢综合征等密切相关。NAFLD的治疗包括生活方式干预和药物治疗，这些药物通过增加胰岛素敏感性、改善炎症和肝脏纤维化达到治疗目的。
双胍类药物(包括二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍等)是治疗糖尿病的基本药物，能通过增加脂肪酸在脂肪组织中的氧化改善周围组织的胰岛素敏感性。其作用的分子机制与肝脏激酶BI (liver kinaseBl, LKB1)的磷酸化有关关。LKBl是有激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)的作用。AMPK是体内一种能量代谢的调节器，可以刺激导致ATP产生的能量降解途径(糖酵解、脂肪酸氧化、线粒体生物合成)和抑制消耗ATP的能量合成过程(糖异生作用、肝糖、脂肪酸、蛋白质合成)。 当机体需要能量时，肌肉中AMPK通过诱导已糖激酶II表达、促进葡萄糖转运蛋白4(GLU4) 表达和向细胞膜转位，增加肌肉细胞葡萄糖的摄取。在肝脏，AMPK通过诱导CREB结合蛋白 (CREB-bindingprotein, CBP ；cAMP-response elem entbinding protein, CREB)憐酸化使糖异生酶(CREB-CBP-T0RC2)转录复合体解离导致肝糖异生减少。二甲双胍激活AMPK对脂质代谢也有有益的作用。通过磷酸化，AMPK使乙酰辅酶A羧化酶和HMG-CoA还原酶灭活， 从而减少脂肪酸合成酶的表达、激活丙二酰辅酶A羧化酶，导致脂肪酸以及胆固醇合成减少。AMPK还具有抑制与脂肪酸合成有关基因的转录因子SREBP-1c的作用。而在NAFLD患者，SREBP-1c活性明显增加。最近一些研究还显示，二甲双胍的作用不仅通过直接抑制脂肪合成，同时也通过调节脂肪细胞因子的合成和分泌拮抗脂肪组织的增加。由于二甲双胍改善胰岛素抵抗的 特性和可靠的安全性，在NAFLD尤其是伴有代谢综合征患者的治疗中是不可替代并有发展前景的药物。
由于高血脂症是脂肪肝发生的重要血清学基础，并存的血脂紊乱又是NAFLD进展以及发生心脑血管事件的重要危险因素。因此，改善血脂异常就成为脂肪肝治疗的重要课题之一。
依折麦布(ezetmiibe, EZ,商品名Zetia)是一种新的调血脂药物,为选择性胆固醇吸收抑制剂，可抑制胆固醇从小肠吸收。EZ由先灵葆雅制药公司研制和开发，FDA于2002 年10月批准其片剂在美国上市。EZ的化学名为1- (4-氟苯基)-3 (R) - [3- (4-氟苯基)-3 (S) 羟丙基]-4 (S)-(4-羟苯基)-2-唑酮，分子式为C24H21F2NO3，相对分子质量409. 4。EZ通过选择性地抑制胆固醇和相关植物留醇类(phytosterols)在小肠部位的吸收,进而降低血中总胆固醇(totalC)和甘油三酯(TG)水平。EZ可降低高脂血症患者的totalC，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，载脂蛋白B (apoIipopiOte in B, A po B)和TG水平，并增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。EZ还可作为纯合子家族性谷留醇血症患者降低高谷留醇和菜油甾醇(capesteiOl)水平的饮食治疗的辅助手段。
研究表明降脂药物在NAFLD的治疗中拥有广阔美好的前景，其效果及安全性已经在国际上的大量临床试验及研究中取得了较好的结论。因此，双胍类药物和依折麦布配伍具有一定的药理学依据，二者发挥协同作用，对非酒精性脂肪肝治疗比各有效成分单独用药有明显促进作用。发明内容
本发明提供了包含双胍类药物或其药用盐、胆固醇吸收抑制剂依折麦布组合物， 二者具有协同效应，其对非酒精性脂肪肝有非常好的疗效，比各有效成分单独应用有更好治疗作用。因此，该组合物可作为药物，用于治疗非酒精性脂肪肝、高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、肥胖症及相关疾病。特别优选于非酒精性脂肪肝预防或治疗。
具体实施例方式
根据本发明，双胍类药物可以以其一种药学上可接受的盐的形式施用，盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、羟乙酸盐、门冬氨酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、glycoxylate、谷氨酸`盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡糖磷酸、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐或；磷酸盐。其中优选的盐形式是盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。
双胍类药物的药学上可接受的盐以本身已知的方式通过双胍类药物对应的酸进行作用而获得。二甲双胍的每天一次的量通常为250mg/天 1500mg/天，最为常见的组合物包含500mg/天 850mg/天的二甲双胍。苯乙双胍含量为25mg/天 200mg/天。丁二胍含量为IOOmg/天 200mg/天。依折麦布每天的服用量为IOmg/次，I次/d。双胍类药物的量和依折麦布的量一起提供足以组成有效组合量的组合剂量，以便于各组分的优选量以例如单剂量、单注射或单胶囊或通过多达两次或两次以上的单剂量形式提供。每天服用两次或三次本发明的药物组合物含有治疗有效量的各种活性成分，因此，双胍类药物和依折麦布的用量比值相应地变化。
根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，一种为双胍类降糖药包括二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍，一种为胆固醇吸收抑制剂依折麦布。当口服给药时， 本发明组合物的剂型包括但不仅限于片剂、舌下含片、泡腾片、包衣片、糖衣片、分散片、肠溶片、颗粒剂、明胶胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、口服液。特别指出的是含有双胍和依折麦布的药物组合物制成片剂或胶囊。当非肠道给药时，本发明组合物是用于慢速静脉输注的包装在管形瓶或瓶中的注射溶液和悬浮液形式。本发明组合物更优选非肠道给药，或者更优选口服给药。将该组合药物制成口服制剂药剂学上可接受的载体包括填充剂 (如淀粉、乳糖、纤维素、微晶纤维素、无机盐类、磷酸氢钙)；粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、藻酸、羧甲基纤维素、糊精、藻酸钠、乙基纤维素、淀粉、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糖糊精、硅酸铝镁、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素)崩解剂(藻酸、羧甲基纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素、硅酸铝镁、聚乙烯吡咯烷酮、预交化淀粉、瓜尔胶)； 矫味剂(可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉等)；润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸单甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、硬脂酸锌、滑石粉、蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸、己二酸、硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL白氨酸；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸镁等月桂酸硫酸盐； 硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物。)；稳定剂(例如对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇类；苯扎氯胺；苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢乙酸以及山梨酸)。
所述有效量可以是血糖或血脂异常或疾病的抑制性治疗量或足以实现预防的量。 欲对患者施用的剂量或有效量和对受试者的施用频率可以由本领域普通技术人员通过采用已知的技术和通过观测在类似条件下获得的结果而容易地进行确定。在确定的有效量或剂量中，要考虑的因素包括但不限于所使用化合物的效力和作用持续时间，待治疗的疾病的性质和严重性，以及待治疗的患者的性别、年龄、体重、总体健康状况和个体反应以及其他相关的情况。
本发明中双胍类或其药用盐和依折麦布的给药量及给药比率可随患者的症状、年龄、体重等各种条件而大幅变化，一般而言，其成人用量(mg药量/次)分别大约为二甲双胍或其药用盐(500mg/次 850mg/次)、苯乙双胍或其药用盐为25mg/次 200mg/次、丁二胍或其药用盐为IOOmg/次 200mg/次。依折麦布(IOmg/次)。二甲双胍或其药用盐与依折麦布的重量比为(25 150) 1，优选比为(50 100)，最优选为(50 85) I。 苯乙双胍或其药用盐与依折麦布的重量比为(I 20) 1，优选比为(2. 5 10) 1，最优选为5 I。丁二胍或其药用盐与依折麦布的重量比为(5 25) 1，优选比为(10 20) 1，最优选为20 I。一日一次至多次根据症状选药。规定的日剂量可以随给药的方式变化。
具体实施方式
下面，给出实施例，作为对本发明更为详细的说明，双胍类药物以二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍为代表，研究复方组合药物对非酒精性脂肪肝的作用，但本发明的范围并不限于此。
制剂部分
1、不同含量配比的双胍类药物、依折麦布的复方片剂的制备
表1实施例1 6依折麦布二甲双胍片剂处方组成(1000片)
权利要求
1.一种治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物，其特征在于含有双胍类降糖药或其药用盐、胆固醇吸收抑制依折麦布和可药用载体。
2.根据权利要求1的所述的药物组合物，其中所述的双胍类选自以下形式的盐盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基こ酸盐。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的双胍类降糖药为ニ甲双胍、苯こ双胍、丁ニ胍。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述的双胍类降糖药为ニ甲双胍。
5.根据权利要求1-4任一所述的药物组合物，其特征在于单位剂量含ニ甲双胍或其药用盐含量为250mg 1500mg ;苯こ双胍或其药用盐含量为25mg 200mg ;或丁ニ胍或其药用盐含量为IOOmg 200mg。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的ニ甲双胍或其药用盐含量为500mg IOOOmg ;苯こ双胍或其药用盐含量为50mg IOOmg ;丁ニ胍或其药用盐的含量为IOOmg 150mg。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的ニ甲双胍或其药用盐含量为500mg ;苯こ双胍或其药用盐含量为50mg ;丁ニ胍或其药用盐含量为150mg。
8.根据权利要求1-7任一所述的药物组合物，其特征在于单位剂量含有IOmg的依折麦布。
9.根据权利要求3-8任一所述的药物组合物，其特征在于含有ニ甲双胍或其药用盐与依折麦布的重量比为(5 150) 1，苯こ双胍或其药用盐与依折麦布的重量比为(I 20) I ;或丁ニ胍或其药用盐与依折麦布的重量比为(5 25) I。
10.根据权利要求9任一所述的药物组合物，其特征在于含有ニ甲双胍或其药用盐与依折麦布的重量比为(50 100) 1，苯こ双胍或其药用盐与依折麦布的重量比为(2. 5 10) 1，或丁ニ胍或其药用盐与依折麦布的重量比为(10 20) I。
11.根据权利要求10任一所述的药物组合物，其特征在于含有ニ甲双胍或其药用盐与依折麦布的重量比为最优选为(50 85) 1，苯こ双胍或其药用盐与依折麦布的重量比为5 1，或丁ニ胍或其药用盐与依折麦布的重量比为20 I。
12.根据权利要求1-11任一所述的药物组合物，其特征在于其剂型为任ー适合口服的剂型。
13.根据权利要求1-12任一所述的药物组合物用于制备预防和治疗非酒精性脂肪肝的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含二甲双胍类降糖药，选择性地为一种其药学上可接受的盐形式；胆固醇吸收抑制依折麦布以及药用载体。所述药物组合物适用于治疗非酒精性脂肪肝。
文档编号A61P3/06GK103041390SQ201210555539
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月6日 优先权日2012年12月6日
发明者李刚, 徐俊梅, 郭敏, 马慧, 尹若熙 申请人:内蒙古医科大学