药学活性的二取代的吡啶衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及二取代的吡啶衍生物和/或其药学上可接受的盐，这些衍生物作为药学活性试剂的用途，特别是用于预防和/或治疗感染性疾病，包括机会性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、细胞增殖性疾病、炎症、勃起功能障碍和中风，以及含有至少一种所述二取代的吡啶衍生物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。另外，本发明涉及所述二取代的吡啶衍生物作为蛋白质激酶抑制剂的用途。
【专利说明】药学活性的二取代的吡啶衍生物
发明领域
[0001]本发明涉及二取代的吡啶衍生物和/或其药学上可接受的盐，这些衍生物作为药学活性试剂的用途，特别是用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病、炎性和免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病。另外，本发明涉及药物组合物，其含有至少一种二取代的吡啶衍生物和/或其药学上可接受的盐。
[0002]发明背景
[0003]触发通过细胞周期的通道的细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)家族成员被视为有吸引力的治疗靶标，特别是癌的治疗靶标。控制其它过程比如转录和RNA处理的CDK家族成员目前不太受到注意，但是它们牵涉于不同病理学过程中的实验证据正在浮现。作为转录的一般调节剂，⑶K9是治疗疾病比如炎症、病毒复制比如HIV、EBV和HCV复制，癌症和心脏肥大的治疗靶标。
[0004]⑶K9通过磷酸化RNA聚合酶II以及其它调节因子来调节转录，由此使得转录的有效延伸成为可能。基因的某些亚组，特别是用快速翻转来编码RNAs或蛋白的基因，比如炎性反应的直接早期基因，NF-kappaB 活化基因(Brasier2008，Cell Cycle7:17，2661-2666，Hargreaves et al.(2009)Celll38, 129-145);和抗细胞凋亡基因比如MCL-1 和Bcl_2家族成员显得对CDK9抑制特别敏感。
[0005]此外，已报告心肌细胞的肥大生长涉及⑶K9活化。另外，病毒比如人类免疫缺陷病毒主动募集⑶K9至初生RNA转录，从而便于其复制。抗细胞凋亡基因的表达对于⑶K9活性的依赖性,使得其成为各种形式的白血病比如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)和急性成淋巴细胞白血病，和实体肿瘤比如前列腺癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌和胰腺癌的有吸引力的治疗靶标。此外，CDK9抑制剂在中风模型中是活性的(0suga2000，PNAS97(18):10254-10259)。`
[0006]可以参见Wang, 2009 (Trends in Pharmacological Sciences29:6, 302-313),和Kohoutek，2009 (Cell Division2009,4:19)的综述。
[0007]发明背景
[0008]目前的文献公开了提供用于调节蛋白质激酶类的活性的化合物的数种尝试。Barsanti等人于2010年7月26日提交的发明US2011 / 028492A1提供联吡啶化合物和衍生物本身以及作为药物化合物用于医药领域。公开的结构包含吡啶基_、吡嗪基-和三嗪基-吡啶:[0009]
【权利要求】
1.具有通式(I)的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1 代表
3.根据权利要求1或2的化合物，其中取代基
-L-R3 代表-NO2, -NH2, -SO2R22, -CONR23R24, -NR25COR22, -NR25SO2NR23R24, -NR25SO2R22, -NR25CONR23R24, -SO2NR23R24, -SO (NR26) R22，-NR23R24, -CH2-NO2, -CH2-NH2, -CH2-SO2R22, -CH2-CONR23R24, -CH2-NR25COR22, -CH2-NR25SO2NR23R24, -CH2-NR25SO2R22, -CH2-NR25CONR23R24, -CH2-SO2NR23R24, -CH2-SO (NR26)R22，-CH2-NR23R24, -CH2CH2-NO2, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2-SO2R22, -CH2CH2-CONR23R24, -CH2CH2-NR25COR
4.根据权利要求1的化合物，具有通式(III)
5.根据权利要求1、2、3或4的化合物，其中取代基
-L-R3 代表-NO2, -NH2, -SO2NH2, -SO2-NH-C(CH3)3, -SO2CH3, -CH2-SO2NH2, -CH2-SO2-N (CH3)2，-CH2-CH2-SO2NH2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3，或-CH2-So2-NH(CH2CH2CH3)。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中所述化合物选自包含下述的化合物的组: 4-(2-甲氧基苯基)-N-苯基吡啶-2-胺， 4-(2-甲氧基苯基)-N-(3-硝基苯基)吡啶-2-胺， 4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-硝基苯基)吡啶-2-胺， 3-[(4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基]苯磺酰胺， 4-[(4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基]苯磺酰胺， 4-(2-甲氧基苯基)-N-(3-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-胺， [3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡唳-2-基)氨基)苯基]甲烧磺酰胺， [3-((4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)苯基]甲烷磺酰胺， 2-[3-((4-(2-甲氧基苯基)吡唳-2-基)氨基)苯基]乙烧磺酰胺， N-(叔丁基)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基]苯磺酰胺， 1-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)苯基]-N，N-二甲基-甲烷磺酰胺， N1-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)苯-1，3-二胺， N-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氨基)苯基]甲烷-磺酰胺，和 N-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡唳-2-基)氨基)苯基]乙酰胺。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，用作药学活性试剂。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，用于预防和/或治疗感染性疾病，包括机会性疾病，免疫性疾病，自身免疫性疾病，心血管疾病，细胞增殖性疾病，炎症，勃起功能障碍和中风。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述增殖性疾病选自包含下述或由下述组成的组: 腺癌，脉络膜黑色素瘤，急性白血病，听神经瘤，壶腹癌，肛门癌，星形细胞瘤，基底细胞癌，胰腺癌，硬纤维瘤，膀胱癌，支气管癌，乳腺癌，伯基特淋巴瘤，子宫体癌，CUP-综合征(未知原发癌)，结直肠癌，小肠癌，小肠肿瘤，卵巢癌，子宫内膜癌，室管膜瘤，上皮癌类，尤因肿瘤，胃肠道肿瘤，胃癌，胆囊癌，胆囊癌，子宫癌，子宫颈癌，宫颈，胶质母细胞瘤，妇科学肿瘤，耳、鼻和喉肿瘤，血液学瘤形成，多毛细胞白血病，尿道癌，皮肤癌，皮肤睾丸癌，脑肿瘤(神经胶质瘤)，脑转移，睾丸癌，脑下垂体肿瘤，类癌，卡波西肉瘤，喉癌，胚细胞瘤，骨癌，结直肠癌，头颈肿瘤(耳、鼻和喉区域的肿瘤)，结肠癌，颅咽管瘤，口腔癌(口部区域和唇上的癌)，中枢神经系统癌，肝癌，肝转移，白血病，眼睑肿瘤，肺癌，淋巴结癌(霍奇金/非霍奇金淋巴瘤)，淋巴瘤，胃癌，恶性黑色素瘤，恶性瘤形成，恶性肿瘤胃肠道，乳腺癌，直肠癌，髓母细胞瘤，黑色素瘤，脑膜瘤，霍奇金病，蕈样肉芽肿病，鼻癌，神经鞘瘤，成神经细胞瘤，肾癌，肾细胞癌，非霍奇金淋巴瘤，少突神经神经胶质瘤，食管癌，溶骨癌和成骨癌，骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，阴茎癌，浆细胞瘤，前列腺癌，咽癌，直肠癌，成视网膜细胞瘤，阴道癌，甲状腺癌，Schneeberger病，食管癌，鳞状细胞癌(spinalioms)，T-细胞淋巴瘤(蕈样肉芽肿病)，胸腺瘤，管癌，眼肿瘤，尿道癌，泌尿外科学肿瘤，泌尿道上皮癌，外阴癌，疣出现，软组织肿瘤，软组织肉瘤，维尔姆斯肿瘤，子宫颈癌，舌癌，浸润性导管癌，浸润性小叶癌，原位导管癌，原位小叶癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，支气管腺瘤，胸膜肺母细胞瘤，间皮瘤，脑干神经神经胶质瘤，下丘脑神经神经胶质瘤，小脑星形细胞瘤，大脑星形细胞瘤，神经外胚层肿瘤，松果体肿瘤，子宫肉瘤，涎腺癌，肛腺动物腺癌，肥大细胞肿瘤，骨盆肿瘤，输尿管肿瘤，遗传性乳头状肾癌，散发性乳头状肾癌，眼内黑色素瘤，肝细胞癌(具有或不具有纤维板层变种的肝细胞癌)，胆管上皮癌(肝内胆管癌)，混合型肝细胞胆管上皮癌，鳞状细胞癌，恶性黑色素瘤，默克尔细胞皮肤癌，非黑色素瘤皮肤癌，咽下癌，鼻咽癌，口咽癌，口腔癌，鳞状细胞癌，口部黑色素瘤，AIDS-相关性淋巴瘤，皮肤T-细胞淋巴瘤，中枢神经系统淋巴瘤，恶性纤维组织细胞瘤，淋巴肉瘤，横纹肌肉瘤，恶性组织细胞增多症，纤维肉瘤，血管肉瘤，血管外皮细胞瘤，平滑肌肉瘤，犬乳房癌，和猫乳房癌。
10.药物组合物，包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1至6中任一项的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体，赋形剂和/或稀释剂。
11.根据 权利要求10的药物组合物，还包含一种或多种其它抗肿瘤剂。
【文档编号】A61K31/44GK103562184SQ201280011202
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年3月1日 优先权日:2011年3月2日
【发明者】G·吕特, P·努斯鲍默, A·霍伊达斯, C·舒尔茨-法-德姆雷希特, B·克勒布尔, J·艾克霍夫 申请人:利德探索中心有限公司, 拜尔知识产权有限公司