一种新型粒径可控的聚酯硬壳微泡体系的制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新颖的聚酯类硬壳载气微泡体系(图示)，以及一种构建粒径可控的聚酯类硬壳载气微泡体系的制备新工艺。其中气核为空气；聚酯壳材料为聚丙烯酸正丁酯；微泡直径可控于3.03微米、2.43微米及341.4纳米等不同粒径。以丙烯酸正丁酯单体为制备起始物，在稳定剂(聚乙二醇辛基苯基醚)溶液及高纯水反应体系中常温高速搅拌60分钟完成反应，后经分液静置、稳定剂溶液洗涤得到粗产物，再经低速离心、合并浓集、重新分散至稳定剂溶液中保存，即可以较高产率得到纯净的聚酯硬壳载气微泡体系。本发明的制备工艺绿色温和，不产生噪音辐射等污染，分离提纯操作简便，易实现产业化生产，所得微泡体系粒径可控，具有良好的生物医学应用前景。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新颖的构建粒径可控的聚酯硬壳载气微泡体系的制备新工艺。 一种新型粒径可控的聚酯硬壳微泡体系的制备工艺
【背景技术】
[0002] 早在1968年，载气微泡就已得知可用做超声造影剂用来提高成像的对比度和分 辨率。载气微泡内包藏气体与体内组织声波阻抗的差异导致载气微泡对于超声波的反射能 力增强，同时组成微泡壳体材料的可压缩性造成了超声波非线性反射，基于这一原理，超声 微泡做为医学造影剂已成为临床诊断的常用试剂，用以提高造影的对比效果，增强诊断与 治疗的准确性。在人们日益关注健康医疗与疾病早期诊断的今天，应用不同的生医材料和 制备工艺构建新型的超声对比剂，在保证体内相容性与使用安全性的同时，实现最佳的显 影效果已成为这一领域研发的重点和热点。
[0003] 以往文献报道的载气微泡的构建策略多采用磷脂、白蛋白、糖类等作为微泡壳体 材料，得到的软壳微泡体系存在体内稳定性差、壳体可压缩性不良、超声回波反射能力弱以 及造影周期短等缺点（Feinstein SB，Cheirif J，Tencate FJ，et al. JAm Coll Cardiol 1990 ;16 :316-24.)。对于采用高聚物做为微泡壳体材料的报道并不多（Yang F，Gu A，Chen Z，Gu N，Ji M Materials Letters 2008 ;62 :121-24.),但制备工艺复杂，多采用有毒的有 机溶剂做为反应介质，逐层构建的多步骤合成策略使得产率较低，并不适合构建造影与载 药等多功能诊疗一体化造影剂。因此，选择合适的壳体组成材料，发展新型实用的、高效简 便与绿色的超声微泡制备工艺显得非常重要。
[0004] 载气微泡的粒径决定着其应用的领域与造影效果，微米级微泡常常用于血管造影 以及与此相关的靶向诊断与载药治疗，纳米级微泡则可用于细胞的标记与基因或药物的细 胞转染。因此，不同粒径的微泡制备工艺对于产业化生产有着重要的价值，经由一种制备工 艺而选择性地高效制备不同粒径的微泡体系则对微泡的生物医学应用的广泛适用性有着 重大意义。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种构建与制备不同粒径的聚酯类硬壳微泡体系的新方 法，从而为实验医学中生物成像、个性化的医学影像与临床诊断与治疗等不同应用领域提 供广泛的超声造影剂选择。
[0006] 本发明的制备工艺绿色温和，不产生噪音辐射等污染，分离提纯操作简便，易实现 产业化生产，构成壳体的聚丙烯酸正丁酯具有良好的生物相容性和安全性，所得微泡体系 粒径可控，有望在超声医学造影、靶向药物构建、影像辅助的诊断等研究与临床一体化诊疗 中得到广泛应用，具有良好的生物医学应用前景。
[0007] 本发明涉及新颖的聚酯类硬壳载气微泡体系，其通用结构如图1所示。
[0008] 其中气核为空气；聚酯壳材料为聚丙烯酸正丁酯这一生医材料，微泡直径可控于 3. 03微米、2. 43微米及341. 4纳米等不同粒径。
[0009] 为实现上述目的，本发明提供了构建粒径可控的聚酯类硬壳载气微泡体系的制备 新工艺，即：以丙烯酸正丁酯单体为制备起始物，在稳定剂（聚乙二醇辛基苯基醚）溶液及 高纯水反应体系中常温高速搅拌60分钟完成反应，后经分液静置、稳定剂溶液洗涤得到粗 产物，再经低速离心、合并浓集、重新分散至稳定剂溶液中保存，即可以较高产率得到纯净 的聚酯硬壳载气微泡体系。这一制备反应式与工艺流程（图2)可如下所示：
[0010]
【权利要求】
1. 图1所示通用结构的聚酯类硬壳载气微泡体系： 其中气核为空气；聚酯壳材料为聚丙烯酸正丁酯这一生医材料。
2. 按照权利要求1的载气微泡体系，其中气核为空气；聚酯壳材料为聚丙烯酸正丁酯， 微泡粒径为3. 03 ±0. 98微米。
3. 按照权利要求1的载气微泡体系，其中气核为空气；聚酯壳材料为聚丙烯酸正丁酯， 微泡粒径为2. 43 ±0. 37微米。
4. 按照权利要求1的载气微泡体系，其中气核为空气；聚酯壳材料为聚丙烯酸正丁酯， 微泡粒径为341. 4 ±27. 6纳米。
5. 权利要求2-4的载气微泡体系的制备工艺，该工艺包括以下步骤： a. 将丙烯酸正丁酯、稳定剂（聚乙二醇辛基苯基醚）、高纯水按照1 : 1 : 100投料； b. 待反应体系pH降至弱酸性（约2. 5)时，于室温高速搅拌60分钟； c. 反应终止后将体系转移至分液漏斗静置5小时，弃去底层，保留顶层微泡，以0. 02% 聚乙二醇辛基苯基醚溶液洗涤三次得到粗产物； d. 将微泡产物分至离心管中，纯化离心20分钟； e. 收集离心所得上层微泡产物，重复离心三次，合并上层微泡层，重新分散至0. 02% 聚乙二醇辛基苯基醚稳定剂溶液中保存，得到纯净的聚酯硬壳载气微泡体系。
6. 权利要求5的制备工艺，其特征在于：反应条件温和、工艺绿色简便、无噪音辐射废 弃物污染、产率理想、分离提纯操作简便，易实现产业化生产，所得微泡体系粒径可控，且有 良好的生物医学应用前景。
【文档编号】A61K49/22GK104107440SQ201310161939
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2013年4月17日 优先权日:2013年4月17日
【发明者】刘哲 申请人:刘哲