多卤代苯腈喹唑啉酮化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供了具有如下式（I）结构的多卤代苯腈喹唑啉酮类化合物。式中：R1代表H原子或者烷基烃，R2代表烷烃或者芳香烃，X1~X3代表卤素，本发明还提供了此类化合物的制备方法。该类化合物经多种菌株进行活性测定，证明对多种菌株具有活性，可在革兰氏阴、阳性菌感染而引起疾病的药物中应用。
【专利说明】多卤代苯腈喹唑啉酮化合物及其制备方法和用途【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学、化学治疗学领域，具体涉及多卤代苯腈喹唑啉酮化合物作为治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物。
【背景技术】
[0002]30年代发现磺胺药物，40年代初使用青霉素，随即发现氨基糖苷、氯霉素、四环素、大环内酯，续而又有半合成青霉素、头孢菌素、新型beta-内酰胺、全合成喹诺酮等一大批抗菌药广泛应用，使人类几乎可以轻松治疗各种细菌感染性疾病，甚至在20世纪70-80年代人们普遍认为人类已彻底战胜了细菌。然而，随着抗生素的广泛使用和滥用，耐多种抗生素的多药耐药菌已对人类健康构成了新的文献。(Swartz, Μ.N.Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.1994，91，2420)尤其是近二十年来革兰氏阳性菌耐药性快速增加，世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄菌(MRSA)、表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)、特别是耐万古霉素肠球菌(VRE)已成为当前临床抗感染治疗十分棘手的问题。尤其是耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现，突破了严重感染患者治疗的“最后手段”。开发新型抗菌药已迫在眉睫，目前世界许多制药公司都在积极寻找能对付多药耐药菌的新型药物。
[0003]喹唑啉 类化合物是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物，其在农药和医药等领域有着广泛的应用，如杀菌、杀虫、抗病毒、抗炎等。部分喹唑啉类化合物目前已成功开发为商品化的药物，如杀菌剂氟喹唑、杀螨剂喹螨醚和抗癌药物易瑞沙等(Liu，F等.J.Med.Chem.2010，53，5844 ;Lockman，J.W 等.J.Med.Chem.2010，53，8734 ;Beria，I 等.J.Meal Chem.2010，53，3532.)。同时，含卤素的化合物物在生理和药理学上都有广泛地应用，如百菌清，化学名称为2，4，5，6-四氯-1，3-苯二甲腈，是一种保护性茎叶喷洒取代苯类杀菌剂，属于低毒杀菌剂，有多种剂型可广泛用于防治蔬菜、果树、豆类、水稻、小麦等多种作物病害，在农业生产中也可以有效控制真菌病害(邓欢等.化工与材料，2012，(4)，26-27.)。我们通过化合物药效团片段组合法，设计合成了多卤代苯腈取代的喹唑啉酮类化合物，通过抗菌活性测试，发现它们是具有良好抗菌活性的小分子药物分子。
【发明内容】
[0004]本发明的技术方案是提供一类具有抗菌活性的多卤代苯腈喹唑啉酮类化合物。本发明的技术方案是提供一类多卤代苯腈喹唑啉酮化合物的制备方法及用途。
[0005]本发明提供的一类多卤代苯腈喹唑啉酮化合物，具有如下结构(I)
【权利要求】
1.一类结构式如(I)式的多卤代本腈喹唑啉酮化合物:
2.权利要求1所述的多卤代苯腈喹唑啉酮化合物，其特征在于:所述的化合物为:
3.权利要求1或2所述的多卤代苯腈喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于:将式(II)化合物及式(III)化合物在溶剂中，加入碱发生亲核取代反应而制备得到式(I)化合
4.根据权利要求3所述的多卤代苯腈喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于:所使用的溶剂为:甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，4- 二氧六环、N, N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜及其以上两种或多种溶剂的混合。
5.根据权利要求3所述的多卤代苯腈喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于:所使用的碱为:碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠。
6.根据权利要求3所述的多卤代苯腈喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于:反应温度为20-150°C。
7.权利要求1或2所述的多卤代苯腈喹唑啉酮化合物在制备预防、治疗由革兰氏阴、阳性菌感染而引起疾病的药物应用。
【文档编号】A61P31/04GK103554038SQ201310242148
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年6月19日 优先权日:2013年6月19日
【发明者】金毅, 林军, 施丽萍 申请人:云南大学