用于医疗用途的可生物降解的非织造织物的制作方法

用于医疗用途的可生物降解的非织造织物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及可生物降解的非织造织物，其含有（i)至少一种用于引发初级止血的聚合物，(ii)至少一种非蛋白原低分子量水溶性的次级止血激活剂，和（iii)至少一种非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂。本发明还涉及制造可生物降解的非织造织物的方法，其中（i)将流化的纤维原料任选与添加剂一起放置在容器中，（ii)旋转该容器，（iii)使该流化的纤维原料借助离心力由该容器中排出，由此形成纤维或长丝，和（iv)由该纤维或长丝形成可生物降解的非织造织物。本发明还涉及这种可生物降解的非织造织物作为局部止血剂的用途。
【专利说明】用于医疗用途的可生物降解的非织造织物
[0001] 本发明涉及可生物降解的非织造织物，制造所述可生物降解的非织造织物的方法 以及所述可生物降解的非织造织物作为局部止血剂的用途。
[0002] 外科手术中经常出现不能用常用的止血方法(如直接按压、缝合、夹住或烧灼）止 血的软组织中的局部出血。通过有效止血可以明显减少手术处置中所需输血次数并改善手 术处置位置的可视性并减少手术时间。此外，通过有效止血可降低手术处置期间和之后患 者的死亡率和发病率。因此，胶原、纤维素和/或明胶制成的海绵、薄膜、纱布和粉末已经开 发为局部被动止血剂。
[0003] 尤其在粉末形式的情况中不利的是，它们通常会因静电作用而附着保留在进行手 术的医生的手套和仪器上并因此难以操作。这种海绵以及薄膜和纱布的止血效果取决于 在制成这些材料的蛋白质或纤维素的表面上的血小板聚集。由此能够形成血栓并有效地 闭塞损伤。在胶原止血剂的情况中，需要考虑的是总人口的2%至4%对牛胶原过敏[A. K. Lynn, I. V. Yannas, ff. Bonfield ；Antigenicity and immunogenicity of collagen ； J Biomed Mater Res B Appl Biomater· 2004; 71(2) ;343-354]。纤维素基产品含有再 生的氧化纤维素。在文献中表明，这些材料的吸收不如胶原和明胶基产品那么好。一些案 例研究显示，在再次手术中（bei erneuter Operation)能识别到氧化纤维素残余物[Y. Tomizawa ；Clinical benefits and risk analysis of topical hemostats: a review ；J. Artif. Organs. 2005 ;8(3);137-142]。明胶的性质允许其在形成不规则的伤口几何形状 的情况中使用。将这种止血剂固定在出血位置时，该材料适应于伤口并溶胀，由此在限定的 空间中产生止血塞作用。溶胀的明胶减少了血液流动，并形成稳定基质，在该基质附近通过 接触活化形成血栓。基本上，明胶基产品存在来自牛和猪来源的。
[0004] 在手术处置期间在操作方面的缺点是浸透鲜血的产品对手术器械的高粘性[S. Srinath ；Topical hemostatic agents in surgery: A surgeon' s perspective ；Aorn Journal. 2008 ;88 (3) 2-11]。通常通过冷冻干燥并还通过特殊的发泡工艺来制造海绵。 但是，这是不利的，因为在伤口愈合范围内成纤维细胞仅能困难地或根本无法迁移到海绵 和溶胀的粉末中。通常，在这种基于胶原、明胶和特别是纤维素的纯粹被动止血剂的情况 中，在使用量过大时观察到并发症。产品残余物会在使用位置处引发异物反应、慢性炎症 和/或感染，它们又有利于肉芽肿的形成，并阻止了最佳的愈合。在纯粹被动止血剂的情 况中，已经在非常多的使用位置处观察到肉芽肿[Η. E. Achneck，B. Sileshi，R. M. Jamiolkowski, D. A. Albala, M. L. Shapiro, J. H. Lawson ；A comprehensive review of topical hemostatic agents: Efficacy and recommendations for use ；Annals of Surgery. 2010 ;251 (2). 217-228]。
[0005] 血液凝固细分为初级止血和次级止血。初级止血的本质步骤是血小板聚集，这导 致出血的初始闭塞。次级止血是复杂的级联过程，在其结束时，通过蛋白酶凝血酶并从纤维 蛋白原中释放纤维蛋白，其相互交联形成稳定的纤维蛋白网。次级止血尤其可以通过钙离 子，第四因子来触发。
[0006] 已经提出了多种基于含有凝血酶的胶原海绵的活性止血剂，以在接触血液时激活 由纤维蛋白原形成纤维蛋白。这种活性止血剂显示出生物活性并直接介入复杂的级联过程 后期，以在出血位置处引发血栓。意在由此实现快速止住出血。用凝血酶有效止血的前提 条件是在患者血液中存在纤维蛋白原，因此该方法对具有低纤维蛋白原血的患者无效。但 是，应视为关键的是，尤其在使用人凝血酶时，必须对其进行处理，以能安全地排除病毒如 HIV和HCV的传染。此外，已经观察到牛和人凝血酶引发抗体的潜力（在多达94%的案例 中）[H. Seyedejad, M. Imani, T. Jamieson, A. M. Seifalian ；Topical haemostatic agents ;British Journal of Surgery ;2008;95;1197_1225]。尽管许多患者在抗体开发后 并未显示出临床异常，但在凝血试验中观察到了异常，在特殊情况(过敏反应，凝血功能障 碍）中甚至产生致命后果[Y. Wai, V. Tsui, Z. Peng, R. Richardson, D. Oreopoulos, S. M. Tarlo ；Anaphylaxis from topical bovine thrombin during haemodialysis and evaluation of sensitization among dialysis population ；Clin Exp Allergy ；2003 ； 33 ; 1730-1734 ;M. Pope, K. ff. Johnston ；Anaphylaxis after thrombin injection of a femoral pseudoaneurysm: recommendations for prevention ；J Vase Surg ；2000 ；32 ； 190-191 ;和 K. Tadokoro, T. Ohtoshi, S. Takafui ji, K. Nakajima, S. Suzuki, K. Yamamoto等人；Topical thrombin-induced IgE-mediated anaphylaxis: RAST analysis and skin-test studies ；J Allergy Clin Immunol 1991 ;88 ;620_629]。此外，在牛凝血 酶的情况中，在人体中使用时已经观察到严重的免疫防御反应。
[0007] 在人体中存在蛋白酶纤维蛋白溶酶作为用于次级止血的拮抗剂。纤维蛋白溶酶将 纤维蛋白网裂解为小的碎片。该纤维蛋白溶解过程抵消了次级止血。
[0008] 迄今已知的止血非织造织物的缺点在于，在某些情况下止血不够快速和有效。具 体而言，现有技术中的止血非织造织物的缺点在于次级止血效果被身体本身的蛋白酶纤维 蛋白溶酶降低，并由此限制了止血非织造织物的止血效果。
[0009] 本发明的目的因此是提供优选克服前述的缺点的改善的可生物降解的非织造织 物。特别地，意在优选提供具有比到目前为止的止血非织造织物更强的止血效果的可生物 降解的非织造织物。同时，该可生物降解的非织造织物应易于使用并尽可能廉价地制造。 [0010] 具体地，要开发激活初级和次级止血的非织造织物，并且其中额外稳定化所产生 的纤维蛋白网。此外，该非织造织物应具有使得人成纤维细胞可以迁移到该非织造织物中， 以便可以在伤口愈合过程中形成结缔组织的性质。该非织造织物应尽可能不含从人血液中 分离的蛋白质，以避免感染性病原体特别是人病毒的传染。
[0011] 另一目标是优选如此设计该非织造织物，使得该非织造织物的pH-值稳定在生理 中性pH-范围内，以使得伤口愈合不会受到pH值变化的不利影响。
[0012] 此外，该非织造织物应当能够用抗感染剂改性，由此可实现该非织造织物对微生 物定殖的局部防护。
[0013] 所述目的通过提供根据权利要求1所述的可生物降解的非织造织物得以实现。
[0014] 因此，本发明提供可生物降解的非织造织物，其含有（i)至少一种用于引发初级止 血的聚合物，（ii)至少一种非蛋白原低分子量水溶性的次级止血激活剂，和（iii)至少一种 非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂。
[0015] 此外，本发明提供制造这种可生物降解的非织造织物的方法，其中（i )将流化的纤 维原料任选与添加剂一起放置在容器中，（ii)旋转该容器，（iii)使该流化的纤维原料通过 离心力由该容器中排出，由此形成纤维（1)或长丝（1 )，和（iv)由纤维（1)或长丝（1)形成 可生物降解的非织造织物。
[0016] 此外，本发明提供这种可生物降解的非织造织物作为局部止血剂的用途。
[0017] 目前，将可生物降解材料理解为是指降解并在体内被吸收的材料，特别是聚合物， 以及组分。该材料在此经由天然代谢途径消除。这可以通过降解产物的简单过滤方法或按 照其代谢进行。
[0018] 该可生物降解的非织造织物含有（i)用于引发初级止血的聚合物。
[0019] 所述用于引发初级止血的聚合物优选选自胶原、明胶、羧甲基纤维素、氧化纤维 素、羧甲基葡聚糖及其混合物。这些聚合物容易获得，并特别适于构造该止血非织造织物和 /或用于该止血非织造织物的纤维。该非织造织物含有至少一种非蛋白原低分子量水溶性 的次级止血激活剂。
[0020] 如果该止血激活剂不包含α -氨基酸、不包含肽和不包含寡肽，优选根本不包含 肽，则该止血激活剂是非蛋白原的。
[0021] 如果该激活剂的摩尔质量小于1，000克/摩尔，则该激活剂是低分子量的。优选 地，该激活剂具有小于800克/摩尔、更优选小于500克/摩尔和特别优选小于200克/摩 尔的摩尔质量。
[0022] 如果该次级止血激活剂在25°C的温度下在水中的溶解度为至少100毫克/升、更 优选至少500毫克/升、还更优选至少1，000毫克/升且特别优选至少2, 000毫克/升，则 该次级止血激活剂在水中优选是可溶的。
[0023] 所述次级止血激活剂优选起止血作用，即其非常适合医疗对抗患者出血。优选地， 该次级止血激活剂促进身体自身止血，以使其更快速地停止出血。
[0024] 根据一个优选实施方案，该次级止血激活剂是至少一种钙盐。所述至少一种钙盐 优选具有在25°C的温度下超过2克/升的在水中的溶解度。优选地，该至少一种钙盐选自 氯化钙、乙酸钙、二水合硫酸钙、乳酸钙及其混合物。钙盐可以特别容易地用于构造本发明 的非织造织物。此外，它们可以容易地为患者的有机体转化。
[0025] 基于该非织造织物的重量计，所述次级止血激活剂的比例优选在0. 1至20重量％ 的范围、更优选在0. 5至15重量％的范围和还更优选在1至10重量％的范围。
[0026] 根据本发明，该非织造织物含有非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制 剂。
[0027] 如果该纤维蛋白溶解抑制剂不包含α-氨基酸、不包含肽和不包含寡肽，优选根 本不包含肽，则该纤维蛋白溶解抑制剂是非蛋白原的。
[0028] 如果该纤维蛋白溶解抑制剂的摩尔质量小于1，000克/摩尔，则该纤维蛋白溶解 抑制剂是低分子量的。优选地，该纤维蛋白溶解抑制剂具有小于800克/摩尔、更优选小于 500克/摩尔和特别优选小于200克/摩尔的摩尔质量。
[0029] 如果该纤维蛋白溶解抑制剂在25 °C的温度下在水中的溶解度为至少100毫克/ 升、更优选至少500毫克/升、还更优选至少1，000毫克/升且特别优选至少2, 000毫克/ 升，则该纤维蛋白溶解抑制剂在水中优选是可溶的。
[0030] 根据本发明的一个优选实施方案，该非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑 制剂是赖氨酸类似物。优选地，该非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂是两性 氨基羧酸。优选地，该非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂是α-氨基羧酸。 根据一个优选实施方案，该α -氨基羧酸的氨基和羧基之间具有至少五个碳原子和更优选 恰好五个碳原子。该至少一种非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂优选选自 6_氨基己酸、4-氨基甲基苯甲酸、反式-4-氨基甲基环己基甲酸及其混合物。所述物质已 经证实特别适合于制造该止血非织造织物和/或用于制造用于该止血非织造织物的纤维。 此外，所述物质从医学角度来看对患者是无害的，因此可用于医疗设备。
[0031] 根据本发明还可以提供，如此选择非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制 剂的量，使其在可生物降解的非织造织物的表面范围内具有稳定pH-值的缓冲效果，由此 该抑制剂优选缓冲该pH值在6至8之间的范围内。
[0032] 通过纤维蛋白溶解抑制剂产生的缓冲作用是特别有利的，因为这样就不必向该可 生物降解的非织造织物中引入额外的物质作为缓冲剂。
[0033] 基于该非织造织物的重量计，纤维蛋白溶解抑制剂的比例优选在0. 1至20重量％ 的范围、更优选在0.5至15重量％的范围和还更优选在1至10重量％的范围。在纤维蛋 白溶解抑制剂的该比例下足够抑制纤维蛋白溶解并将pH值保持在对止血而言优选的范围 内。
[0034] 根据一个优选实施方案，该可生物降解的非织造织物的纤维包含（i)用于引发初 级止血的聚合物，（ii)非蛋白原低分子量水溶性的次级止血激活剂，和/或（iii)非蛋白原 低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂。在此优选的是（i)用于引发初级止血的聚合物， (ii)非蛋白原低分子量水溶性的次级止血激活剂，和/或（iii)非蛋白原低分子量水溶性 的纤维蛋白溶解抑制剂均匀分布在该非织造织物的纤维中。
[0035] 该纤维可特别优选已用次级止血激活剂和纤维蛋白溶解抑制剂来制造。由此节约 了构建该非织造织物时的成本，并获得易于构建的均匀止血非织造织物。
[0036] 此外可提供，该止血非织造织物具有至少一种抗感染活性物质。
[0037] 优选地，所述至少一种抗感染活性物质是抗生素。
[0038] 优选地，所述至少一种抗感染活性物质存在于该可生物降解的非织造织物的纤维 中。在此也可将所述至少一种抗感染活性物质布置在该非织造织物表面上。
[0039] 优选地，所述至少一种抗感染活性物质可溶于水。如果该至少一种抗感染活性物 质在25°C的温度下在水中的溶解度优选为至少100毫克/升、更优选至少500毫克/升、还 更优选至少1，〇〇〇毫克/升且特别优选至少2, 000毫克/升，则优选该抗感染活性物质在 水中是可溶的。
[0040] 优选地，所述至少一种抗感染活性物质以药学有效量存在于该非织造织物中。
[0041] 如果所述至少一种抗感染活性物质在该可生物降解的非织造织物的制造过程中 共同并入到该非织造织物中是特别有利的。例如，该至少一种抗感染活性物质在这种情况 下可以被吸收到用于制造该可生物降解的非织造织物的纤维材料中。这种非织造织物额外 起到消炎作用并对抗患者感染。
[0042] 根据本发明还可以提供，该可生物降解的非织造织物包含在水中溶解度小的缓冲 物质。所述缓冲物质可以例如含于该非织造织物的纤维中，并在那里任选均匀分布。
[0043] 优选地，如果该缓冲物质在25°C的温度下在水中的溶解度为小于10克且更优选 小于5克，则缓冲物质在水中溶解度小。该缓冲物质在25°C的温度下在水中的溶解度优选 在1晕克/升至1克/升的范围，更优选在5晕克/升至500晕克/升的范围。
[0044] 根据一个优选实施方案，该缓冲物质选自碳酸钙、碳酸镁、碱式碳酸镁及其混合 物。
[0045] 额外的缓冲物质有助于在紧邻放入伤口中的可生物降解的非织造织物的患者血 液中调节适于止血的pH值。
[0046] 本发明的另一实施方式可以提供，该可生物降解的非织造织物包含pH-指示剂。 在这种情况下，特别是该非织造织物的纤维可以包含pH-指示剂。
[0047] 所述pH-指示剂优选具有在小于pH 7. 4的pH值下的转变点。该pH-指示剂优选 是溴甲酚紫或溴百里酚蓝。
[0048] 该pH-指示剂可目视检查伤口位置处的状况如何或是否应进行进一步的治疗措 施以实现快速止血。
[0049] 根据本发明的一个特别优选的实施方式，干燥的非织造织物的纤维之间的平均网 眼宽度为至少50微米。在干燥的非织造织物的纤维之间的平均网眼宽度优选在50微米至 500微米的范围，和更优选在100微米至200微米的范围。
[0050] 通过该范围内的网眼宽度使得成纤维细胞的向内生长变得容易。这导致在使用本 发明的可生物降解的非织造织物时更快的伤口愈合。
[0051] 根据本发明还可以提供，该可生物降解的非织造织物的纤维具有在0.5微米至 500微米范围的、优选在2微米至300微米范围的且更优选在5微米至200微米范围的平均 纤维直径。
[0052] 该纤维直径足够牢固，以防止单根纤维断裂并提供足够的可生物降解的非织造织 物的表面积，以分配足够浓度的活性物质。
[0053] 根据本发明的可生物降解的非织造织物可以例如用作局部止血剂。
[0054] 本发明部分基于以下令人惊讶的结果：通过将次级止血激活剂与纤维蛋白溶解抑 制剂结合成为可生物降解的非织造织物的水溶性组分改善了止血效果。
[0055] 如上所述，人的机体中存在将纤维蛋白裂解为小碎片的蛋白酶纤维蛋白溶酶作为 次级止血拮抗剂。
[0056] 纤维蛋白溶解过程因此抵消了次级止血。纤维蛋白溶酶的形成是由纤维蛋白溶酶 原激活剂诱导的。
[0057] 纤维蛋白溶酶可以被氨基酸L-赖氨酸类似物抑制（K. Aktories，U. Forstermann, W. Forth ；Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie ； Elsevier，Urban&Fischer Verlag，第 9 版，2006;547)。对此尤其已知的是 a-氨基 羧酸，其中氨基和羧基之间必须具有五个碳原子。市售的含有抗纤溶物质抑肽酶的抗止血 制剂具有重大缺点。牛抑肽酶会触发过敏反应[R. N. Kaddoum，E. J. Chidiac，Μ. M. Zestos，S. D. Rajan，A. Baraka ；An anaphylactic reaction after primary exposure to an aprotinin test dose in a child with a severe milk allergy ；J. Cardiothorac. ￥&80.八1^8让.；2007;21;243-244]。0.9%至2.6%之间的用牛抑肽酶治疗的患者在重复暴 露时表现出超敏反应[W. Dietrich，A. Ebell，R. Busley，A. Boulesteix ;Aprotinin and anaphylaxis: analysis of 12403 exposures to aprotinin in cardiac surgery ； Ann. Thorac. Surg. ;2007;84;1144_1150]。
[0058] 在本发明的范围内现已令人惊讶地发现，纤维蛋白溶解抑制剂，如赖氨酸类似物 可以用作止血非织造织物的水溶性（由此可溶于血液）组分以改善该非织造织物的止血效 果。
[0059] 本发明还部分基于令人惊讶的效果，即作为低分子量纤维蛋白溶解抑制剂的赖 氨酸类似物在以合适量并入非织造织物的情况下将该非织造织物表面及其紧邻位置的 pH-值缓冲至近中性的生理pH-范围。
[0060] 现有技术中不存在除了诱导初级和次级止血而外同时抑制形成的纤维蛋白网的 纤维蛋白溶解的海绵、机织织物或非织造织物形式的局部止血材料。
[0061] 通过本发明提供激活初级与次级止血并且其中通过抑制纤维蛋白溶解额外稳定 所产生的纤维蛋白网的可生物降解的非织造织物。
[0062] 在现有技术中也不存在针对性地通过添加缓冲液将止血材料紧邻位置的pH值调 节至中性范围并且也因此通过这种措施促进止血的局部止血材料。
[0063] 伤口渗出液的pH值影响伤口愈合过程。对于最佳伤口愈合而言，中性pH值是 有利的（J. Dissemond;Die Bedeutung des pH-Wertes fiir die Wundheilung;HARTMANN wundForum 1/2006;15-19)。因此，根据本发明将pH调节在所需范围内在使用本发明的非 织造织物时也是有利的。为此目的，将可溶性缓冲物质施加到该非织造织物。如果作为缓 冲物质使用本来使用的低分子量纤维蛋白溶解抑制剂，则是特别有利的并实现了特别的组 合效果。为此，仅需将足够量的抑制剂施加到该非织造织物表面上，以使得稳定pH-值的缓 冲效果在紧邻该非织造织物表面的区域中起作用。
[0064] 本发明的可生物降解的非织造织物可以优选通过如本文中所述的制造可生物降 解的非织造织物的方法来制得。
[0065] 在所述方法中，（i)将流化的纤维原料任选与添加剂一起放置在容器中，（ii)旋 转该容器，（iii)使该流化纤维原料通过离心力由该容器中排出，由此形成纤维（1)或长丝 (1 )，和（iv)由纤维（1)或长丝（1)形成可生物降解的非织造织物。优选地，所述流化的纤 维原料任选与添加剂放置于其中的容器是旋转纺纱机（Spinnrotor )。
[0066] 该制造方法可以特别容易和廉价地实现。
[0067] 在此可提供，将离开所述旋转的容器的制成的纤维和长丝收集为平面材料，其中 在该平面材料的大量区域中形成两根或多根纤维之间的连接位点。
[0068] 这一措施也用于令该制造方法简单和廉价。
[0069] 此外可提供，该非织造织物，特别是该平面材料，在至少一个后处理步骤中用至少 一种液体介质浸透和/或涂覆，其中作为液体介质尤其使用生物可降解聚合物材料和/或 蜡状材料。
[0070] 本发明的可生物降解的非织造织物可以使用旋转纺丝法，例如根据DE 10 2007 011 606 A1、W0 2011/116848 和 DE 10 2007 044 648 A1 以简单和廉价的方式制造。
[0071] 由旋转纺纱机制得的纤维和/或长丝可以通过其中在该平面材料的大量区域中 形成两根或多根纤维之间的连接位点。
[0072] 在任选的后处理步骤中，本发明的平面材料可以以多种性质适应于特定的应用。
[0073] 通过该材料的交联，可以对该可生物降解的非织造织物的机械性质和特别是化学 性质进行改性。例如，可以通过该材料的交联程度预先确定用于医疗应用目的的吸收性。
[0074] 本发明的平面材料可以在后处理步骤中用液体介质浸透和/或涂覆。为此目的， 特别是但是非排它地，可以考虑其它可生物降解的聚合物材料或蜡状材料。
[0075] 借助上述本发明的方法可以以简单的方式制造用于本发明的可生物降解的非织 造织物的纤维-平面材料，所述可生物降解的非织造织物的纤维具有〇. 5微米至500微米 的平均纤维厚度。
[0076] 为了制造在纤维中部分交联的材料，优选向纺丝溶液中添加交联剂。但是，对已经 纺成的纤维也可以和附加地可以通过使其与气体形式或溶液形式的交联剂接触来交联。 [0077] 根据本发明，在已经制成存在的无定向稀松布上可以施以进一步交联，随后确定 平面材料中的纤维的最终交联度，并由此确定其生物降解率。
[0078] 可提供各种方法用于交联，其中酶促法、使用络合剂或化学方法是优选的。
[0079] 在化学交联中，借助一种或多种反应物来进行交联，特别是使用选自甲醛和二醛 的醛类、异氰酸酯、二异氰酸酯、碳二亚胺类、烷基二卤化物。此外，可以使用亲水性二-和 三-环氧乙烷如1，4- 丁二醇二缩水甘油醚、甘油三缩水甘油醚和聚乙二醇衍生物。在这 种情况下，使用聚乙二醇二缩水甘油醚是特别优选的。除交联之外，聚乙二醇衍生物表现 出防止不合意的粘连的有益性质，例如在心脏手术情况中的心包粘连[W. F. Konertz, M. Kostelka, F. ff. Mohr 等人；Reducing the incidence and severity of pericardial adhesions with a sprayable polymeric matrix ；Ann. Thorac. Surg. ；2003 ；76 ； 1270-1274]。
[0080] 特别是对于医疗应用，推荐在交联后从该平面材料和/或无定向稀松布中除去过 量的交联剂。
[0081] 如上所述，优选已经向纺丝溶液中添加交联剂并随后对制成的平面材料，所谓的 在第二阶段中，进行进一步交联直到达到所需交联度。
[0082] 本发明可以提供通过下式给出或计算可生物降解的非织造织物的孔隙率ε :
【权利要求】
1. 可生物降解的非织造织物，其含有： (i) 至少一种用于引发初级止血的聚合物； (ii) 至少一种非蛋白原低分子量水溶性的次级止血激活剂；和 (iii) 至少一种非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂。
2. 根据权利要求1所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物具有 至少一种抗感染活性物质。
3. 根据权利要求1或2所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造织物 具有纤维（1 )，其中所述非织造织物的纤维（1)包含（i )至少一种用于引发初级止血的聚合 物，（ii)非蛋白原低分子量水溶性的次级止血激活剂，（iii)非蛋白原低分子量水溶性的纤 维蛋白溶解抑制剂，和/或任选至少一种抗感染活性物质。
4. 根据权利要求1至3任一项所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织 造织物是干燥的，并且在干燥的所述非织造织物的纤维（1)之间的平均网眼宽度为至少50 微米，且优选在50微米至500微米的范围，和更优选在100微米至200微米的范围。
5. 根据权利要求1至4任一项所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述诱导 初级止血的聚合物选自胶原、明胶、羧甲基纤维素、氧化纤维素、羧甲基葡聚糖及其混合物。
6. 根据权利要求1至5任一项所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述次级 止血激活剂是至少一种钙盐，优选具有在25°C的温度下超过2克/升的在水中的溶解度的 至少一种钙盐，其中所述至少一种钙盐特别优选地选自氯化钙、乙酸钙、二水合硫酸钙、乳 酸钙及其混合物。
7. 根据前述权利要求任一项所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非蛋白 原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂是赖氨酸类似物，其优选选自两性氨基羧酸，且 更优选选自6-氨基己酸、4-氨基甲基苯甲酸和反式-4-氨基甲基环己基甲酸。
8. 根据前述权利要求任一项所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于基于所述非 织造织物的重量计，所述纤维蛋白溶解抑制剂的比例在〇. 1至20重量％的范围、优选在0. 5 至15重量％的范围和更优选在1至10重量％的范围。
9. 根据前述权利要求任一项所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织造 织物包含至少一种难溶于水的缓冲物质，所述缓冲物质具有在25°C的温度下小于10克/L 水且优选小于5克/L水的溶解度，其中所述缓冲物质特别优选地选自碳酸钙、碳酸镁、碱式 碳酸镁及其混合物。
10. 根据前述权利要求任一项所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织 造织物包含pH-指示剂，所述pH-指示剂优选具有在小于pH 7. 4的pH-值下的转变点，其 中所述pH-指示剂特别优选地选自溴甲酚紫或溴百里酚蓝。
11. 根据前述权利要求任一项所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于至少一种 抗感染活性物质，优选至少一种抗生素布置在所述非织造织物的表面，其中所述至少一种 抗感染活性物质优选是可溶于水的。
12. 根据前述权利要求任一项所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于所述非织 造织物具有纤维（1 )，并且所述非织造织物的纤维（1)具有在〇. 5微米至500微米范围的、 优选在2微米至300微米范围的且更优选在5微米至200微米范围的平均纤维直径。
13. 根据前述权利要求任一项所述的可生物降解的非织造织物，其特征在于如此选择 所述非蛋白原低分子量水溶性的纤维蛋白溶解抑制剂的量，使所述抑制剂在所述非织造织 物表面的范围内具有稳定pH-值的缓冲作用，其中所述抑制剂优选在6至8之间的范围内 缓冲pH-值。
14. 制造根据前述权利要求任一项所述的可生物降解的非织造织物的方法，其特征在 于， (i) 将流化的纤维原料任选与添加剂一起放置在容器中； (ii) 旋转所述容器； (iii) 使所述流化的纤维原料通过离心力由所述容器中排出，由此形成纤维（1)或长丝 (1);和 (iv) 由纤维（1)或长丝（1)形成可生物降解的非织造织物。
15. 根据权利要求14所述的方法，其特征在于将离开所述旋转容器的制成的纤维（1) 或长丝（1)收集为平面材料，其中在所述平面材料的大量区域中形成两根或多根纤维（1) 之间的连接位点。
16. 根据权利要求14或15所述的方法，其特征在于所述非织造织物，特别是所述平面 材料，在至少一个后处理步骤中用至少一种液体介质浸透和/或涂覆，其中作为液体介质 尤其使用生物可降解的聚合物材料和/或蜡状材料。
17. 根据权利要求1-13任一项所述的可生物降解的非织造织物作为局部止血剂的用 途。
【文档编号】A61L15/32GK104220101SQ201380008221
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年1月23日 优先权日:2012年2月7日
【发明者】S.福格特, E.科帕纳基, D.格拉法伦德, D.赖贝尔, D.诺伊米勒 申请人:赫罗伊斯医疗有限责任公司, 卡尔.弗罗伊登伯格公司