具有包含氧化镓的表面的医疗装置制造方法

具有包含氧化镓的表面的医疗装置制造方法
【专利摘要】用于与活组织接触的医疗装置包括具有表面的基底，所述表面包括包含氧化镓的层。包含氧化镓的层已被证明抑制医疗装置的表面上的生物膜形成，这可以降低例如牙植入物周围的感染的风险。制备所述医疗装置的方法包括：a)提供具有表面的基底；和将镓化合物涂覆到所述表面上以形成层，优选使用薄膜沉积技术。
【专利说明】具有包含氧化镓的表面的医疗装置 发明领域
[0001] 本发明涉及具有包含氧化镓的表面层的医疗装置，和制备此种装置的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 对于任何类型的意在用于与活组织接触的医疗装置，生物相容性是关键问题。尤 其必需解决和最小化异物反应、血块形成和感染的风险以避免不良反应（局部的以及全身 性的），否则所述不良反应可能损害患者的健康和/或导致装置故障。对于永久性植入物尤 其是这样。
[0004] 植入物周围的组织的愈合或再生通常是至关重要的以便保证植入物及其长期功 能性。这对于承载负荷的植入物如牙科或整形外科植入物尤其重要。
[0005] 牙植入物系统被广泛用于替换受损或缺失的天然牙齿。在此种植入物系统中，通 常由钛或钛合金制成的牙夹具（螺钉）被置于患者的颚骨中以代替天然的齿根。然后将桥 基结构固定至夹具以便为从骨组织中突出、通过软的齿龈组织并进入患者口中的牙修复体 的部分建立核。在所述桥基上，修复体或牙冠可以最后被安装。
[0006] 对于牙科夹具，骨组织和植入物之间的强固定是必需的。对于意在用于与软组 织接触的植入物，如要被部分地置于软的齿龈组织中的桥基，与软组织的相容性对于总体 植入物功能性也是至关重要的。典型地，在植入牙植入物系统后，桥基部分或完全被齿龈 组织包围。出于医疗和美观原因两者，理想的是，齿龈组织应当在植入物周围快速且稳 固地愈合。口腔粘膜和牙植入物之间的紧密的密封充当针对口腔微生物环境的屏障并 且对于植入物成功是关键的。这对具有不良口腔卫生和/或不适当的骨或粘膜质量的 患者尤其重要。软组织和植入物之间不良的愈合或不良的连接增加感染和植入物周炎 (peri-implantitis)的风险，感染和植入物周炎可能最终导致骨再吸收和植入物失败。
[0007] 存在若干策略用于增加医疗装置成功植入的机会，例如提高新组织形成的速率和 /或，在需要组织-植入物粘合的情况中，提高组织附着到植入物表面的速率，或通过降低 感染的风险。增强新组织形成可以例如通过多种表面修饰和/或在表面上沉积生物活性剂 实现。
[0008] 目前，与牙植入物有关的感染的风险主要通过预防性措施如保持良好的口腔卫生 来解决。一旦在牙植入物的表面上形成生物膜后，难以通过施用抗菌剂将其除去。在牙植 入物周围的骨或软组织中的感染（植入物周炎）的情况中，机械清除是基本要素，有时候结 合抗生素、防腐剂和/或超声或激光治疗。
[0009] 发明概沭
[0010] 本发明的一个目的是克服该问题，并且提供一种医疗装置，如植入物，其具有表 面，所述表面降低医疗装置与活组织接触后感染的风险。
[0011] 根据本发明的第一方面，该目的及其他目的通过意在用于与活组织接触的医疗装 置实现，所述医疗装置包括具有表面层的基底，所述表面层包含氧化镓，尤其是Ga 203。包含 的层的镓的原子浓度（at%)可以为至少5at%。在本发明的实施方案中，所述层中的镓浓 度为至少l〇at%，更优选地为至少15at%，并且甚至更优选地为至少20at%。所述层的镓 含量可以至多40at%。
[0012] 具有掺入了氧化镓的层的医疗装置表面已被证明针对多种细菌菌株是有效的，并 且被证明在体外抑制生物膜形成。根据本发明的医疗装置也可以有效地针对其他微生物， 如真菌。
[0013] 在本发明的实施方案中所述活组织是软组织。备选地，所述活组织可以是软骨或 骨组织。
[0014] 氧化镓通常被哺乳动物的活组织良好地耐受，并且可以使用薄膜沉积技术沉积在 表面上。氧化镓在本发明中是有用的，尤其可用于牙植入物应用，因为其可以提供在美观方 面理想的表面层，尤其关于颜色。氧化镓如Ga 203可以使用薄膜沉积技术（包括原子层沉 积）沉积。
[0015] 在本发明的实施方案中，包含镓化合物的层还包含镓盐。例如，镓盐可以沉积在包 含第一镓化合物（例如氧化镓）的第一层上。镓盐沉积物可以在与活组织接触后的早期增 加镓自所述表面的释放，因此临时地进一步增强所述层的抗细菌或抗微生物效果。
[0016] 通常，包含镓化合物的层可以具有10nm至1. 5 μ m、优选地10nm至1 μ m、如10nm 至lOOnm的厚度。至少10nm的层可以足以提供所需的抗细菌效果，而出于美学的原因，至 多1 μ m的厚层可以是理想的，其具有适合于例如牙植入物的颜色。
[0017] 在本发明的实施方案中，氧化镓可以是结晶的。在其他实施方案中，氧化镓可以是 无定形的。
[0018] 典型地，在本发明的实施方案中，包含氧化镓的层可以是均质层。所述层也可以是 无孔层。与多孔层相比，无孔层典型地较少地允许细菌生长和生物膜形成。
[0019] 其上设置有包含至少一种镓化合物的层的基底可以包含金属材料，优选地钛或钛 合金。备选地，所述基底可以包含陶瓷材料。在其他实施方案中，基底可以包含聚合材料或 复合材料。
[0020] 本发明的医疗装置典型地是意在用于与活组织长期接触或植入活组织中的植入 物。在一个实施方案中，医疗装置是意在用于至少部分地植入软组织中的植入物。例如，医 疗装置可以是牙植入物，尤其是牙桥基。在另一个实施方案中，医疗装置可以是骨锚定的听 力装置。在本发明的其他实施方案中，医疗装置可以用于与活组织（典型地，软组织）的短 期或延长时间的接触。例如，医疗装置可以是适于插入体腔（如血管、消化道或泌尿系统） 中的导管。
[0021] 在另一个方面中，本发明提供制备如本文中所述的医疗装置的方法，所述方法包 括
[0022] a)提供具有表面的基底；以及
[0023] b)将氧化镓涂覆到所述表面上以形成层。
[0024] 涂覆Ga203可以使用薄膜沉积技术（例如原子层沉积）实现。
[0025] 如上所述的医疗装置可以用于防止生物膜形成和/或周围组织（尤其是软组织） 的细菌感染。特别地，本发明的医疗装置可以用于防止齿龈组织的细菌感染和/或植入物 周炎。
[0026] 注意，本发明涉及权利要求中所列出的特征的所有可能的组合。
[0027] 附图简沭
[0028] 图1是根据本发明的实施方案的医疗装置的侧视图，其中医疗装置是牙桥基。
[0029] 图2显示根据本发明的实施方案的医疗装置的横截面部分，其显示了基底材料和 包含氧化镓的层。
[0030] 发明详沭
[0031] 已经发现，具有包含氧化镓（特别地Ga203)的表面层的医疗装置在降低感染风险、 改善组织愈合和/或美学表现方面提供非常有利的效果。已经证明，具有以氧化镓（Ga 203) 的涂层的形式的掺入镓（Ga)的表面的钛体部可以防止细菌在表面上和周围生长并且因此 可以用于防止例如植入齿銀中的牙桥基周围的有害感染。
[0032] 根据本发明，医疗装置的表面的组织接触表面包含Ga203形式的氧化镓。例如，氧 化镓可以被涂覆至医疗装置作为表面层。
[0033] 至少自1940年代起镓就已经被用于医学中，主要是作为用于医学成像的放射性 试剂。镓的抗细菌性质已经在若干研究中被研究。在Kaneko等（2007)中，确定硝酸镓 (Ga(N0 3)3)抑制分批培养中铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa)的生长。Olakanmi 等（2010)发现68(勵3)3抑制新凶手弗朗西丝氏菌（Francisella novicida)的生长。镓通 过破坏铁代谢发挥作用。可以假定，镓对其他微生物（例如真菌如酵母或霉菌）也是有效 的。
[0034] DireCtiVe2007/47/eC将医疗装置定义为："任何仪器、装置、器具、软件、材料或 其他物品，其被单独使用或组合使用，包括软件，所述软件被其制造者预期特定地用于诊断 和/或治疗目的并且所述软件对于医疗装置的合适施用是必要的，所述医疗装置被制造者 预期用于人类"。在本发明的语境中，仅考虑意在用于与活组织接触的医疗装置，即，具有意 在被施用、插入、植入于身体、身体部分或器官或否则与身体、身体部分或器官接触的物理 特性的任何仪器、装置、器具、材料或其他物品。此外，所述身体、身体部分或器官可以是人 或动物（典型地是哺乳动物）受试者的。然而，优选地，所述医疗装置意在用于人受试者。包 含在以上定义中的医疗装置是例如植入物、导管、分流器、管子、支架、子宫内装置和假体。
[0035] 特别地，所述医疗装置可以是意在用于植入活组织中或插入受试者的身体或身体 部分中（包括插入体腔中）的医疗装置。
[0036] 本发明的医疗装置可以意在用于与活组织短期接触、延长时间的接触或长期接 触。根据在用于医疗装置的生物学评估的IS010993-1中发现的定义，"短期"是指小于24 小时的持续时间。此外，根据相同的标准，"延长时间的"是指24小时至30天的持续时间。 因此，根据相同的标准，"长期"是指超过30天的持续时间。因此，在一些实施方案中，本发 明的医疗装置可以是永久性植入物，其意在在受试者的身体中保持数月、数年或甚至终生。
[0037] 当在本文中使用时，术语"植入物"在其范围内包括任何这样的装置，所述装置的 至少部分意在植入到脊椎动物（尤其是哺乳动物，如人）的身体中。植入物可以被用于代 替解剖结构和/或恢复身体的任何功能。通常，植入物由一种或若干种植入物部件组成。 例如，牙植入物通常包括牙夹具，所述牙夹具连接到二级植入物部件，如桥基和/或修复牙 (restoration tooth)。然而，意在用于植入的任何装置（如牙夹具）可以单独地被称为植 入物，即使其他部件与其相连。
[0038] "生物相容"是指这样的材料，所述材料在与活组织接触后，不会因而引发所述组 织的不利生物反应（例如炎症或其他免疫学反应）。
[0039] "软组织"是指不属于骨或软骨的任何组织类型，尤其是哺乳动物组织类型。所述 医疗装置适用的软组织的实例包括，但不限于，结缔组织，纤维组织，上皮组织，血管组织， 肌肉组织，粘膜，齿龈，和皮肤。
[0040] 当在本文中使用时，"均质层"是指具有在所有方向上（三维）都均匀的化学组成 的层。
[0041] 图1和2显示根据本发明的实施方案，其中医疗装置是牙桥基。牙桥基100包括 覆盖有包含氧化镓的层101的基底材料的体部102。层101形成意在用于在植入后面对并 接触齿龈组织的桥基的表面。
[0042] 本发明的医疗装置可以由任何合适的生物相容性材料制成，例如用于可植入装置 的材料。典型地，所述医疗装置包括具有表面的基底，所述表面包含镓化合物。所述基底可 以例如由包括选自由以下各项组成的组的一种或多种材料在内的生物相容性金属或金属 合金制成：钛，锆，铪，钒，铌，钽，钴和铱，及其合金。备选地，所述医疗装置的基底可以由生 物相容性陶瓷，如氧化锆，二氧化钛，形状记忆金属陶瓷及其组合制成。在医疗装置被用作 或形成部分的牙桥基的实施方案中，基底优选地由金属材料制成。
[0043] 在与氧接触时，金属钛，锆，铪，钽，铌及其合金瞬时反应从而形成惰性氧化物。因 此，这些材料的物品的表面实际上总是覆盖有薄的氧化物层。钛基底的天然氧化物层主要 由二氧化钛（IV) (Ti〇2)组成，并具有少量的Ti203、TiO和Ti30 4。
[0044] 因此，在医疗装置包含钛，锫，铪，钽，铌中的一种或多种或其中任一的合金的实施 方案中，医疗装置典型地具有天然的金属氧化物表面层。此种天然的金属氧化物层又可以 被包含Ga 203的薄膜覆盖。
[0045] 在本发明的其他实施方案中，医疗装置，尤其是基底，可以由生物相容性聚合物 制成，所述聚合物典型地选自由以下各项组成的组：聚醚醚酮（PEEK)，聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)，聚乳酸（PLLA)和聚乙醇酸（PGA)及其任何组合和共聚物。
[0046] 在本发明的实施方案中，医疗装置意在用于与活组织短期接触、延长时间接触或 长期接触。例如，本发明的医疗装置可以是典型地意在临时地或永久地替代或恢复身体的 功能或结构的植入物。
[0047] 典型地，所述医疗装置的表面的至少部分意在与软组织接触，并且该软组织接触 表面的至少部分具有包含Ga 203的层。例如，医疗装置可以是意在主要地或唯一地用于与软 组织接触的植入物，例如牙桥基。备选地，医疗装置可以是要被部分地插入到骨中并且部分 地插入到软组织中的植入物。此种植入物的实例包括一体式牙植入物和骨锚定的听力装置 (也被称为骨锚定的助听器）。当仅部分的植入物意在与软组织接触时，优选的是，包含氧 化镓的层被至少设置在软组织接触表面的一部分上。
[0048] 所述医疗装置也可以适合于与软骨接触。
[0049] 在其他实施方案中，所述医疗装置可以用于与骨组织接触，例如哺乳动物（尤其 是人）的颚骨、股骨或头骨。此种医疗装置的实例包括牙夹具和整形外科植入物。
[0050] 根据本发明，表面层包含氧化镓（Ga203)。氧化镓可以无定形或晶体形式存在。氧 化嫁的晶体形式包括 a_Ga203，i3-Ga20 3，Y-Ga203，3_Ga20 3，和e_Ga203。此外，氧化嫁表 面层可以被至少部分地羟基化以形成氢氧化物。
[0051] 不希望受制于任何特定的理论，据信，在与活组织和/或体液接触后，氧化镓的层 显示出镓离子的缓慢、持续的释放。此种释放可以比镓离子从沉淀的镓盐的释放更缓慢和 更持续，并且因此可以提供关于生物膜形成的更长期的效果。此外，使用如在本发明的实施 方案中使用的薄膜沉积方法沉积的表面层可以牢固地粘附至在下面的基底并且因此可以 避免与表面层的剥离和剥落相关的问题。剥离和剥落可能导致周围组织的不利炎症反应， 并且此外还可能破坏表面层的生物膜防护效果。
[0052] 取决于所述医疗装置的预期用途，不同的释放性质可以是理想的。例如，与意在用 于延长时间的或长期的接触的装置相比，镓的较高的释放速率可能更有利于短期用途，即 用于意在用于与活组织短期接触的医疗装置。释放速率可能受多种因素影响，例如氧化镓 的结晶度。任选地，在本发明的实施方案中，医疗装置可以另外地包含选自由以下各项组 成的组的镓盐：乙酸镓，碳酸镓，氯化镓，柠檬酸镓，氟化镓，甲酸镓，碘化镓，乳酸镓，麦芽酚 镓，硝酸镓，草酸镓，磷酸镓，和硫酸镓。这样的镓盐可以被提供为沉积物，例如沉淀在包含 镓化合物的层上。
[0053] 如上所提及的，氧化镓典型地被包含在涂覆的表面层中。在本发明的实施方案中， 氧化镓可以占所述层的主要部分。一起形成氧化镓的元素的原子浓度（at%)占所述层的 至少50at%、优选地所述层的元素的至少70at%并且更优选地至少80at%。镓在所述层 中的原子浓度可以为5at %至40at %，例如至少10at %，至少15at %，至少20at %，至少 30at %或至少35at %，并且至多40at %。
[0054] 使用包含氧化镓（Ga203)的层，镓在所述层中的最大含量为40at%，并且氧在所述 层中的最大含量为60at%。然而，存在的杂质及污染物（例如碳）可以至多20at%。
[0055] 原子浓度可以例如测量至40nm以下的深度，并且优选地不超过层厚度。原子浓度 可以使用X射线光电子光谱法（XPS)测量。
[0056] 如上所提及的，在与活组织接触后，某些镓可以随时间从医疗装置的表面释放。因 此，在植入后，存在于医疗装置表面上的镓以及可能地还有其他材料的含量可以随时间变化。
[0057] 此外，包含氧化镓的层可以含有杂质或污染物，例如碳，其量典型地为20at %以 下，并且优选为15at%以下，或10at%以下。此种污染物可以例如来源于包装。可以注意 的是，与表面暴露于一般含有挥发性烃的空气的干包装相比，表面可以被水、乙醇等保护的 湿包装减小碳污染的量。污染物也可以存在于涂覆含有氧化镓的层之前的基底的表面上。 典型地由碳的原子浓度表示的污染物的水平可以通过以下方式减小：在涂覆氧化镓前以及 任选地在涂覆氧化镓后清洁表面和/或在测量元素在表面上的原子浓度前避免进一步污 染表面。
[0058] 所述层中的氧化镓的元素的最大原子浓度可以容易地由组成化学计量确定。
[0059] 表1概述了包含氧化镓的层的可能的原子浓度范围。
[0060] 表1.氧化镓的元素的示例原子浓度。
[0061]
【权利要求】
1. 用于与活组织接触的医疗装置，所述医疗装置包括具有表面层的基底，所述表面层 包含Ga203。
2. 根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述活组织是软组织。
3. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述层的厚度为10nm至1.5 μ m，优选 为 10nm 至 1 μ m〇
4. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述层的镓含量为至少5at%，优选 为至少10at%，更优选为至少20at%。
5. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述层具有至多40at%的镓含量。
6. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述层是均质层。
7. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述层是无孔层。
8. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述基底包含金属材料，优选钛或钛 合金。
9. 根据权利要求1-7中任一项所述的医疗装置，其中所述基底包含陶瓷材料。
10. 根据权利要求1-7中任一项所述的医疗装置，其中所述基底包含聚合材料。
11. 根据权利要求1-7中任一项所述的医疗装置，其中所述基底包含复合材料。
12. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，所述医疗装置是意在用于与活组织长期 接触的植入物。
13. 根据权利要求1-11中任一项所述的医疗装置，所述医疗装置意在用于与活组织延 长时间的接触。
14. 根据权利要求1-11中任一项所述的医疗装置，所述医疗装置意在用于与活组织短 期接触。
15. 根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述植入物是牙植入物。
16. 根据权利要求15所述的医疗装置，其中所述牙植入物是牙桥基。
17. 根据权利要求1-12中任一项所述的医疗装置，其中所述植入物是骨锚定的听力装 置。
18. 根据权利要求1-12中任一项所述的医疗装置，其中所述植入物是整形外科植入 物。
19. 根据权利要求13或14所述的医疗装置，所述医疗装置是用于插入到体腔中的导 管。
20. 制备根据权利要求1-19中任一项所述的医疗装置的方法，所述方法包括 a) 提供具有表面的基底；以及 b) 将Ga203涂覆到所述表面上以形成层，优选地使用薄膜沉积技术。
【文档编号】A61C13/00GK104203294SQ201380017467
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年3月27日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】安娜·阿维德松, 安德斯·约翰松, 马腾·罗特 申请人:登士伯Ih有限公司