N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了新颖的N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物，其由式I所示:其中环C，D1-D4，Q1，Q2，R5为本文所定义。式I的化合物是hedgehog通路抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗对hedgehog活性的抑制响应的临床疾病，例如癌症。
【专利说明】N-(3-杂芳基芳基）-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为 Hedgehog通路抑制剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及N-(3-杂芳基芳基）-4-芳基芳基甲 酰胺和类似物，及其作为治疗上有效的hedgehog通路抑制剂，和抗癌药物的应用。
【背景技术】
[0002] Hedgehog蛋白最初是在果蝇中发现的一个高度保守的蛋白家族，其在胚胎发育中 起着至关重要的作用。与人类相关的研究最多的哺乳动物同源hedgehog蛋白包括三个基 因 ，Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog 和 Desert hedgehog。其中 Shh 不仅在胚胎发 育中至关重要，许多证据显示它在包括基底细胞癌等一些癌症的致癌机制上也有重要的作 用（Caro, I?和 Low, J.A.，Clin Cancer Res, 2010, 16 (13): 3335-9)。Shh 首先由体内合成 一个分子量为45kDa的前体蛋白，通过自切除产生一个分子量为20kDa的N-端片断，这个 N-端片断具备了体内所知的Shh的所有生物活性。虽然Shh的致癌机制并不是非常清楚，但 它的功能包括激活细胞内的hedgehog信息通路，其通路主要成员包括patched (PTCH)，类G 蛋白偶和受体致癌smoothened(SMO)以及转录因子Gli等（Bale，A.E.和Yu，K.P. ,Hum Mol Genet，2001，10 (7) : 757-62)。基底细胞癌hedgehog信息通路的变异分析结果显示大多数 变异发生在 PTCH-I 和 SMO上（Von Hoff, D.D.;等，N Engl J Med, 2009, 361 (12): 1164-72)。 PTCH-I是个有着12次穿膜结构的膜蛋白，它是Shh的直接作用受体。在没有Shh的情况 下PTCH-I与SMO相作用并抑制SMO的生物活力。Shh与PTCH-I的结合导致PTCH-I脱 离SM0,使SMO摆脱受抑制状态。Gli转录因子受控于SM0,它起着基因转录的开关作用， 其中主要的成员包括Glil、Gli2和Gli3。整个Hedgehog通路对胚胎正常发育起着至 关重要的作用。扰乱了这一信息通路将会导致严重的畸形，比如天然致畸化合物环杷明 (cyclopamine)就是一个hedgehog通路抑制剂。在通常条件下，成人体内hedgehog蛋白 的浓度非常低。在hedgehog蛋白浓度很低的情况下，PTCH-I与SMO相结合并抑制其生 物活力，因而整个通路处于没有活力，或活力很低的状态。当细胞分泌hedgehog蛋白后， hedgehog蛋白与PTCH-I受体的结合使其脱离SM0,从而失去对SMO的抑制作用。SMO进一 步激活转录因子Gli-I从而调控基因转录和细胞生长。越来越多的证据表明，大部分基底 细胞癌的病因是由于突变或其他原因导致过高的hedgehog信息传导通路活力。因此抑制 过高的hedgehog信息传导通路的活力，可能抑制癌细胞的生长从而达到治疗基底细胞癌 或由相同机制引起的其他癌症。一系列科学和临床试验结果显示hedgehog通路抑制剂能 有效地治疗多种癌症。最新临床试验数据显示hedgehog通路抑制剂⑶C-0449能有效地治 疗基底细胞癌和髓母细胞癌（Lorusso, P.M.;等，Clin Cancer Res，2011，17(8):2502-ll)， 或由相同机制引起的其他癌症，例如基底细胞痣综合征（BCNS) (Goldberg，L.H.;等，Arch Dermatol, 2011，147(7) :839-41)。2012 年 3 月美国 FDA 批准了⑶C-0449 作为治疗基底细 胞癌的靶标型抗癌新药，从而证实了 hedgehog通路抑制剂可作为抗癌新药。生物化学研究 表明⑶C-0449的抑制点是在SMO上，抑制了 SMO的活力就抑制了整个hedgehog通路的活 力，从而达到抗癌的目的。除了基底细胞癌和髓母细胞癌两种癌症，还有许多其他癌症也和 hedgehog信息传导通路的超高活力有关系，包括胰腺癌、肠胃癌、直肠癌、卵巢癌及前列腺 癌，还有部分血癌等（De Smaele, E?等，Curr Opin Investig Drugs, 2010, 11 (6): 707-18)。 因此研发hedgehog通路抑制剂作为新型抗癌药物的前景非常广泛。
[0003] Hedgehog信号通路对小鼠间充质干细胞C3H10T1/2诱导分化成成骨细胞至 关重要。C3H10T1/2分化成成骨细胞的同时细胞内碱性磷酸酶的活力极大地增强。抑 制hedgehog通路的活力则导致细胞内碱性磷酸酶的活力降低。因此通过激活hedgehog 信号通路诱导C3H10T1/2分化成成骨细胞，检测细胞内碱性磷酸酶的活力可被用于筛 选和测定 hedgehog 通路抑制剂的活性（Peukert, S?和 Miller-Moslin, K.，Chem Med Chem, 2010, 5 (4) : 500-12 ;Tremblay，M. R.;等，J Med Chem, 2009, 52 (14) : 4400-18)。
[0004] 102011010013公开化合物1[1^3独立为氢，卤素，羟基，氟烷基等 ；￥=单环或多环 杂芳基，NHCOR6, CONHR6, NHC0NHR6;R 6 =烷基，可取代的单环或多环杂芳基，芳基等；R 4_5独立 为氢，卤素，烷氧基，烷硫基，硝基等]，例如化合物II，作为hedgehog通路抑制剂。
【权利要求】
1. 式I的化合物，或其可药用盐或前药： 其中，环C为可被取代的含氮杂芳基；
D1SN或CR6;D2为N或CR7;D3为N或CR8;D4为N或CR9; QJPQ2独立为可被取代的芳基，杂芳基，羰环基或杂环基； R6-R9独立为氧、1?素、可被取代的氣基、烧氧基、CHtl烧基、C3_8环烧基、1?烧基、芳基、碳 环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基 链稀基、杂芳基块基、碳环烧基、杂环烧基、轻基烧基、轻基烧氧基、胺基烧基、胺基烧氧基、 羧基烷基、羧基烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、氨基羰基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟 基醜胺基、烧基横醜基、胺基横醜基、-取代烧基胺基横醜基、烧基亚横醜基，或烧硫基； R5为氢或CHtl烷基，或R5与所连接的氮、C( = 0)中的碳以及Qi中的原子形成一个杂 环基团。
2. 权利要求1的化合物，其中环C为可被取代的吡啶基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、 噻吩并咪唑基。
3. 式IIa和IIb的化合物，或其可药用盐或前药：
其中，D1-DjPQ2的定义如权利要求1所定义； A1SN或CR1;A2为N或CR2;A3为N或CR3;A4为N或CR4; B1S0,S，CR1(|或NR14;B2为 0,S，CRn或NR15;B3为 0,S，CR12或NR16;B4为 0,S，CR13或 NR17; R1-R4和R1(|-1?13独立为氢、卤素、可被取代的氨基、烷氧基、Cη。烷基、卤烷基、可被取代 的芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷 基、杂芳基链稀基、杂芳基块基、碳环烧基、杂环烧基、轻基烧基、轻基烧氧基、胺基烧基、胺 基烷氧基、羧基烷基、羧基烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、氨基羰基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮 基、羧基、羟基酰胺基、烷基磺酰基、胺基磺酰基、酰基、二取代烷基胺基磺酰基、烷基亚磺酰 基，或烧硫基； R5为氢、CHtl烷基，或R5与RR4连同所连接的氮和C( = 0)中的碳形成一个杂环基 团； R14-R17独立为氢、CHtl烷基、卤烷基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基 烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷 基、羟基烷基、胺基烷基、羧基烷基；或 '或R14与Rn*R15,R11或R15与R12或R16,R12或R16与R13或R17，连同所接触的碳或 氮，形成一个5元或6元芳基或杂芳基。
4. 权利要求3的化合物，其中Q2为可被取代的苯基，吡啶基，吗啉基，哌嗪基或哌啶基。
5. 式IIIa和IIIb的化合物，或其可药用盐或前药：
其中，A1-A4, D1-D4, B1-BJP R5的定义如权利要求1或3所定义； E1SN或CR18;Ε2为N或CR19;Ε3为N或CR2Q;E4为N或CR21;Ε5为N或CR 22; R18-R22独立为氢、齒素、可被取代的氨基、烷氧基、C_烧基、齒烷基、芳基、碳环基、杂环 基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂 芳基块基、碳环烧基、杂环烧基、轻基烧基、轻基烧氧基、胺基烧基、胺基烧氧基、竣基烧基、 竣基烧氧基、硝基、氛基、醜胺基、氣基撰基、轻基、疏基、醜氧基、置氣基、竣基、轻基醜胺基、 烧基横醜基、胺基横醜基、-取代烧基胺基横醜基、醜基、烧基亚横醜基，或烧硫基。
6.式IVa和IVb的化合物，或其可药用盐或前药：
其中，A1-A4, D1-D4, B1-BJP R5的定义如权利要求1或3所定义； W为0, S，CR31R32*NR33; R23-R32独立为氢、齒素、可被取代的氨基、烷氧基、C_烧基、齒烷基、芳基、碳环基、杂环 基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂 芳基块基、碳环烧基、杂环烧基、轻基烧基、轻基烧氧基、胺基烧基、胺基烧氧基、竣基烧基、 竣基烧氧基、硝基、氛基、醜胺基、氣基撰基、轻基、疏基、醜氧基、置氣基、竣基、轻基醜胺基、 烧基横醜基、胺基横醜基、醜基、-取代烧基胺基横醜基、烧基亚横醜基，或烧硫基； R33为可被取代的CKtl烧基、齒烧基、环烧基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、链稀基、块 基、酰基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环 烷基、杂环烷基、羟基烷基、胺基烷基、羧基烷基、烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基 撰基、杂环基撰基、胺基撰基、烧基横醜基、环烧基横醜基，或胺基横醜基。
7. 权利要求6的化合物，其中含W的杂环为可被取代的吗啉基、哌嗪基或哌啶基。
8. 权利要求1、3、5或6所述的化合物，其中所述化合物选自： N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基联苯-4-甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4'-甲氧基联苯-4-甲酰 胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4氟联苯-4-甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4'-甲磺酰基联苯-4-甲酰 胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4氰基联苯-4-甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4'-硝基联苯-4-甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4'-氯联苯-4-甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4'-乙酰基联苯-4-甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-3'-氟联苯-4-甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-3'-氰基联苯-4-甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-4'-氟联苯-4-甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3' -氟联苯-4-甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲氧基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-羟基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-氟-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-氯-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-硝基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3, 5-二甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲 酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）联苯-4-甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4'-氨基联苯-4-甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-氨基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； 3-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-7-(4-三氟甲基苯基）喹唑 啉-2,4(1H，3H)-二酮； 3-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-7-(4-三氟甲基苯基）喹唑 啉-4 (3H)-酮； 3-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-7-(4-三氟甲基苯基）-2H-苯并[e] [1，3]恶嗪-4(3H)_ 酮； 2- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-6-苯基-3, 4-二氢异喹啉-I(2H)-酮； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-吗啉苯甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-(哌啶-1-基）苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-((2S, 6R)-2, 6-二甲基吗啉 基）苯甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氨基-4-((2S, 6R)-2, 6-二甲基吗啉 基）苯甲酰胺； 3- (3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-7-((2S, 6R)-2, 6-二甲基吗啉基）喹唑 啉-4 (3H)-酮； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-6-((2S，6R)-2, 6-二甲基吗啉基）烟酰 胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-4-氯-6-( (2S，6R)-2, 6-二甲基吗啉 基）烟酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-6- ((2S, 6R) -2, 6-二甲基吗啉基）-5-甲 基烟酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-6- ((2S, 6R) -2, 6-二甲基吗啉基）-2-甲 基烟酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基）苯 甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-(吡啶-3-基）苯甲酰胺；N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-(呋喃-3-基）苯甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-(噻吩-3-基）苯甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-(嘧啶-5-基）苯甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-4-苯基环己烷甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-甲基苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； N-(3-(l-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联 苯-4-甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-N，3-二甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲 酰胺； N-(3-(1H-咪唑[4, 5-c]吡啶-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲 酰胺； N- (3- (5-苯基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4' -三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； N-(3-(5-(批啶-3-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联 苯-4-甲酰胺； N-(3-([l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联 苯-4-甲酰胺； N-(3-([l，2,4]三唑[4,3-a]嘧啶-3-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联 苯-4-甲酰胺； N-(3-([l，2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联 苯-4-甲酰胺； N-(3-(咪唑[1，2-a]嘧啶-2-基）苯基）-3-甲基-4' -三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N-(3-(咪唑[1，2-a]吡啶-2-基）苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N-(3-(咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基）苯基）-6-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉基）烟酰 胺； N-(3-([1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡嗪-3-基）-4-氯苯基）-6-((2S，6R)-2, 6-二甲基吗啉 基）烟酰胺； N- (4-氯-3-(吡啶-2-基）苯基）-3-甲基-4' -三氟甲基联苯-4-甲酰胺； N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡啶-3-基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； N-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡啶-2-基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-5-三氟甲基苯基）-3-甲基-4' -三氟甲基联苯-4-甲 酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-5-氯苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-2-氯苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-2-甲基苯基）-6-((2S, 6R)-2, 6-二甲基吗啉基）烟 酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基）苯 甲酰胺； N-(3-(咪唑[1，2-a]吡啶-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； N- (3- (5-(噻吩-2-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4' -三氟甲基联 苯-4-甲酰胺； N- (5- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-6-氯吡啶-3-基）-3-甲基-4' -三氟甲基联苯-4-甲 酰胺； N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-6-氯吡啶-3-基）-3-甲基-4'-氰基联苯-4-甲酰 胺； Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-6-甲基吡啶-3-基）-3-甲基-4'-三氟甲基联 苯-4-甲酰胺； N-(6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡啶-2-基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； N-(3-([1，2, 4]三唑[1，5-a]吡啶-2-基）苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲 酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氟苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-溴苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲酰 胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-甲氧基苯基）-3-甲基-4'-三氟甲基联苯-4-甲 酰胺； N- (3- (5- (4-甲苯基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4' -三氟甲基联苯-4-甲 酰胺； N- (3- (5- (4-氟苯基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4' -三氟甲基联苯-4-甲 酰胺； N-(3-(5-(呋喃-2-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4' -三氟甲基联 苯-4-甲酰胺； N- (3- (5- (4-甲苯基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((2S, 6R) -2, 6-二甲 基吗啉基）苯甲酰胺； N- (3- (5-(噻吩-2-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-(噻吩-2-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-6-氯吡啶-3-基）-2-甲基-4-((2S, 6R)-2, 6-二甲 基吗啉基）苯甲酰胺； N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-6-氯吡啶-3-基）-2-甲基-6-((2S, 6R)-2, 6-二甲 基吗啉基）烟酰胺； N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-6-氯吡啶-3-基）-4-甲基-6-((2S, 6R)-2, 6-二甲 基吗啉基）烟酰胺； N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-6-氯吡啶-3-基）-6-( (3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）烟酰胺； N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-6-氯吡啶-3-基）-2-甲基-4-((3S, 5R)-3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (5- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-6-甲基吡啶-3-基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (5- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-6-甲基吡啶-3-基）-3-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-6-甲基吡啶-3-基）-6-( (3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）烟酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-4-甲基-6-((2S, 6R)-2, 6-二甲基吗啉 基）烟酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯甲 酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-( (3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4-((3S，5R)-3,4,5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氟-4-((3S，5R)-3,4,5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (6-氯-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲 基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (6-氯-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (6-氟-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (6-氟-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲 基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -4-乙基-3, 5-二 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-((3S，5R)-4-异丙基-3, 5-二 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-甲基苯基）-2-氯-4-( (3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-6-(4-甲基哌嗪-1-基）烟酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-6-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基） 烟酰胺； ^(3-(1!1-苯并[(1]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-6-((35,51〇-4-乙基-3,5-二甲基哌 嗪-1-基）烟酰胺； N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-6-氯吡啶-3-基）-6-( (2S，6R)-2, 6-二甲基吗啉 基）烟酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-4-甲基-6-( (3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）烟酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-(哌嗪-1-基）苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (6-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (6-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (6-氯-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-4-甲基苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(6-氟-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4-((3S，5R)-4-乙 基-3, 5-二甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (6-氟-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-4-甲基苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-6-( (3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）烟酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-6-((3S，5R)-3,4,5-三甲基哌 嗪-1-基）烟酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基） 苯甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-三氟甲基-4-( (3S，5R)-3, 4, 5-三甲 基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-氯-4-((3S，5R)-3,4,5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-甲基-4-( (3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-3-氟-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-5-氟-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲 基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -4-乙基-3, 5-二甲 基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -4-异丙基-3, 5-二 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； (S) -N- (3- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- (3, 4-二甲基哌嗪-1-基） 苯甲酰胺； N- (5- (1H-苯并[d]咪唑-2-基）-6-氯吡啶-3-基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲 基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-6-氯吡啶-3-基）-2-氯-4-((2S，6R)-2, 6-二甲基 吗啡啉）苯甲酰胺； N-(5-(6 -氟-IH-苯 并 [d] 咪 唑-2 -基）-6-氯 批 啶-3-基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(5-(6 -氯-IH-苯 并 [d] 咪 唑-2 -基）-6-氯 批 啶-3-基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (6-氟-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲 基哌嗪-1-基）苯甲酰胺二盐酸盐； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4-((3S，5R)-3,4,5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺二盐酸盐； Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-3-氯-4-((3S，5R)-3,4,5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺二盐酸盐； N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氰基-4-( (3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺二盐酸盐； N-(3-(5-(4-甲基噻吩-2-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲 基-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(5-(4-甲基噻吩-2-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯 基）-2-氯-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(5-(5-氯噻吩-2-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯 基）-3_氯-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(5-(5-氯噻吩-2-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯 基）-2-氯-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-(噻吩-3-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-(噻吩-3-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(5-(噻吩-3-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲 基-3-氟-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(5-(噻吩-3-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯 基）-2-氯-5-氟-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(4-甲基-5-(噻吩-2-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲 基-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-(呋喃-2-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-(呋喃-2-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(5-(呋喃-2-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-三氟甲 基-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-(呋喃-2-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氰基-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(5-(呋喃-2-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲 基-3-氟-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(5-(呋 喃-2-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯 基）-2-氯-5-氟-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-(呋喃-2-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -4-乙 基-3, 5-二甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(5-(-5-甲基呋喃-2-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯 基）-2-氯-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(5-(-5-甲基呋喃-2-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲 基-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-(噻唑-2-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-(噻唑-2-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(5-(噻吩-2-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-三氟甲 基-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(5-(噻吩-2-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲 基-3-氟-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(5-(噻吩-2-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯 基）-2-氯-5-氟-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-(噻吩-2-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S, 5R) -4-乙 基-3, 5二甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-(噻吩-2-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -4-异丙 基-3, 5-二甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-(噻吩-2-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4-(甲磺酰基）苯甲酰 胺； N-(3-(5-(1-甲基-IH-吡咯-2-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲 基-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(5-(1-甲基-IH-吡咯-2-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯 基）-2-氯-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(5-(噻吩-3-基）-1Η-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-三氟甲 基-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺二盐酸盐； N- (3- (5-(噻吩-3-基）-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S, 5R) -4-乙 基-3, 5-二甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺二盐酸盐； N- (3- (1H-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基） 苯甲酰胺； N- (3- (5-乙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-三氟甲基-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲 基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-乙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-3-氟-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-乙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-5-氟-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲 基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-乙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S, 5R) -4-乙基-3, 5-二甲 基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-异丙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三甲基 哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-异丙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-三氟甲基-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-正丙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三甲基 哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-正丙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-叔丁基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三甲基 哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-叔丁基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-环丙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-环丙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三甲基 哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-环丙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-三氟甲基-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-环丙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-3-氟-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-环丁基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-环丁基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三甲基 哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-环戊基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-环戊基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三甲基 哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-环己基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-环己基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三甲基 哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (5-甲基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺二盐酸盐； N- (3- (5-乙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S, 5R) -3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺二盐酸盐； N- (3- (5-乙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺二盐酸盐； N- (3- (5-异丙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺二盐酸盐； N- (3- (5-异丙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-3-氟-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺二盐酸盐； N- (3- (5-异丙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-5-氟-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺二盐酸盐； N- (3- (5-异丙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -4-乙基-3, 5-二 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺二盐酸盐； N- (3- (5-环丙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-5-氟-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺二盐酸盐； N- (3- (5-环丙基-IH-咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S, 5R) -4-乙基-3, 5-二 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺二盐酸盐； N- (3- (3H-咪唑[4, 5-b]批啶-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基 哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲 基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3- (3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(1H-噻吩并[3, 4-d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-((3S, 5R)-3, 4, 5-三 甲基哌嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(1H-噻吩并[3, 4-d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4-((3S，5R)-3, 4, 5-三甲 基哌嗪-1-基）-苯甲酰胺； N-(3-(1H-噻吩并[3, 4-d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-三氟甲 基-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）-苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲 基-3-氟-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）-苯甲酰胺； Ν-(3-(1Η-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-基）-4-氯苯 基）-2-氯-5-氟-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）-苯甲酰胺； N-(3-(1H-噻吩并[3, 4-d]咪唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4-((3S，5R)-4-乙 基-3, 5-二甲基哌嗪-1-基）-苯甲酰胺； N- (3-(喹喔啉-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基） 苯甲酰胺； N-(3-(咪唑[2,Ι-b]噻唑-6-基）-4-氯苯基）-2-氯-4-( (3S，5R)-3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺； N-(3-(苯并[d]恶唑-2-基）-4-氯苯基）-2-甲基-4-((3S，5R)-3,4,5-三甲基哌 嗪-1-基）苯甲酰胺； N- (3-(苯并[d]噻唑-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌 嗪-1-基）_苯甲酰胺； N- (3-(吡啶-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯 甲酰胺； N- (3-(嘧啶-2-基）-4-氯苯基）-2-氯-4- ((3S，5R) -3, 4, 5-三甲基哌嗪-1-基）苯 甲酰胺； 或其可药用盐或前药。
9. 一种使用权利要求1?8中任一项所述的化合物治疗哺乳动物中对hedgehog活性 的抑制响应的疾病的方法。
10. 权利要求9的方法，其中所述疾病是基底细胞癌、髓母细胞癌、基底细胞痣综合征 (BCNS)、肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发 性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉 瘤、原发性巨球蛋白血症、膀耽癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺 癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨 原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖 系统肿瘤、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红 细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌。
11. 权利要求10的方法，其中所述方法还包括给予至少一种已知的抗癌药物，或所述 抗癌药物的可药用盐。
12. 权利要求11的方法，其中所述化合物选自下组：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷 酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺钼、丝裂霉素C、博莱霉素、卡钼、喜树碱、伊立 替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、 5-氮杂胞普、吉西他滨、5-氟尿啼吮、甲氛蝶吟、5-氟-2' -去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿 糖胞苷、硫鸟嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、 长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、奥法木单抗、阿瓦斯丁、 赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、 达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪酯肽、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、 米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺或来那度胺。
13. 权利要求12的方法，其中所述方法还包括用放射治疗治疗所述哺乳动物。
14. 一种药用组合物，包括权利要求1?8中任一项所述的化合物与可药用载体。
15. 权利要求14的药用组合物，其中所述组合物还含有至少一种已知的抗癌药物，或 所述抗癌药物的可药用盐。
16. 权利要求15的方法，其中，所述组合物还含有至少一种选自下组的抗癌药物：白消 安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺钼、丝裂霉素C、 博莱霉素、卡钼、喜树碱、伊立替康和托泊替康、阿霉素，表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、 甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞普、吉西他滨、5-氟尿啼吮、甲氛蝶吟、5-氟-2'-去 氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、硫鸟嗓吟、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、 秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼 单抗、奥法木单抗、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索 拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪酯肽、 他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多 胺或来那度胺。
【文档编号】A61K31/4402GK104470902SQ201380037645
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年7月19日 优先权日:2012年7月19日
【发明者】蔡遂雄, 田野, 康思顺, 孟正, 顾诚云, 殷峰, 陈圣志, 张扬, 张秀艳, 费洪强, 王冬梅 申请人:南京英派药业有限公司