专利名称：二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗剂的制作方法
二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗剂本发明涉及Hedgehog通路拮抗剂，更具体地讲，涉及新的二取代的酞嗪及其治疗 用途。Hedgehog(Hh)信号通路通过指示细胞分化和增殖在胚胎图案形成和成人组织维持中 起着重要作用。Hedgehog(Hh)蛋白家族包括Sonic Hedgehog(Shh)、Indian Hedgehog(Ihh) 和Desert Hedgehog(Dhh)，它们是分泌的糖蛋白，经翻译后的修饰(包括自催化切割和 胆固醇与氨基末端肽的偶联)形成具有信号传导活性的片段。Hh结合到12次跨膜蛋白 Ptch (Ptchl和Ptch2)上，由此减弱Ptch-介导的Smoothened(Smo)的抑制。Smo活化引起 一系列细胞内的事件，事件的终点是Gli转录因子(Gli 1、Gli2和Gli3)的稳定和Gli-依 赖性基因的表达，它们负责细胞增殖、细胞存活、血管形成和侵入。已发现Shh信号传导的异常活化导致各种肿瘤例如胰腺癌、成神经管细胞瘤、基 底细胞癌、小细胞肺癌和前列腺癌的形成，在此基础上，Hh信号传导最近引起了相当大的兴 趣。在现有技术中已报道了数种Hh拮抗剂，例如留族生物碱化合物IP-609 ；氨基脯氨酸 化合物CUR61414 ；和2，4- 二取代的噻唑化合物JK18。W02005033288公开了某些宣称是 Hedgehog拮抗剂的1，4_ 二取代的酞嗪化合物。仍然需要有效的Hedgehog通路抑制剂、特别是那些具有所需的药效学、药动学和 毒理学特性的抑制剂。本发明提供了新的1，4_ 二取代的酞嗪类化合物，该化合物是该通路 的有效的拮抗剂。本发明提供了式I化合物或其可药用盐
权利要求
1.下式化合物或其可药用盐 ^
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是氢。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是氟。
4.权利要求1-3中的任何一项所述的化合物或其可药用盐，其中R2是甲基。
5.权利要求1-3中的任何一项所述的化合物或其可药用盐，其中R2是氢。
6.权利要求1-5中的任何一项所述的化合物或其可药用盐，其中R3是氯、氟、三氟甲基 或三氟甲氧基。
7.权利要求1-6中的任何一项所述的化合物或其可药用盐，其中R5是氟、三氟甲氧基或三氟甲基。
8.权利要求1-7中的任何一项所述的化合物或其可药用盐，所述化合物是 4-氟-N- (1- (4- (4-氟苯基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰 胺。
9.包含与可药用载体、稀释剂或赋形剂相混合的权利要求1-8中的任何一项所述的化 合物或其可药用盐的药物组合物。
10.在哺乳动物中治疗成神经管细胞瘤、基底细胞癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、前 列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结直肠 癌、肝癌、肾癌或黑瘤的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的权利要 求1-8中的任何一项所述的化合物或其可药用盐。
11.用作药物的权利要求1-8中的任何一项所述的化合物或其可药用盐。
12.用于治疗癌症的权利要求1-8中的任何一项所述的化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明提供了用于治疗癌症的新的1，4-二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗剂。
文档编号A61K31/502GK102066353SQ200980115208
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月1日 优先权日2008年4月29日
发明者P·A·希普斯金德, T·威尔逊 申请人:伊莱利利公司