专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，其中不溶于水或微溶于水的化合物的溶解度或稳定性 得到改善，并提供了用来改善所述化合物的溶解性和稳定性的方法。
背景技术：
W02007/044779 和 US2007/0117816 描述了下式表示的化合物
权利要求
1.药物组合物，其包含i)下式⑴表示的化合物或其盐或它们的前药
2.权利要求1所述的组合物，其中在权利要求1中所述的由式⑴表示的所述化合物 为5-(3-(乙基磺酰基)苯基)_3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H_吡啶并[2， 3-b]吲哚-7-甲酰胺。
3.权利要求1所述的组合物，其用作可注射组合物。
4.权利要求1所述的组合物，其为非乳化的组合物。
5.权利要求1所述的组合物，其还包含选自增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、局部 麻醉剂和pH调节剂中的至少一种药学可接受的物质。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的pH为2至5。
7.权利要求1所述的组合物，相对于每Imol权利要求1中所述的式⑴化合物，其 包含约0.01-约IOmol的所述环糊精衍生物。
8.权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精衍生物为选自羟烃基环糊精、葡糖基环 糊精、麦芽糖基环糊精和磺烃基醚环糊精中的至少一种。
9.权利要求1的所述组合物，其中所述环糊精衍生物为选自羟烃基环糊精、葡糖基环 糊精、麦芽糖基环糊精和磺烃基醚环糊精，和它们的盐中的至少一种。
10.权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精衍生物为磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
11.权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精衍生物在所述药物组合物中的含量为 约 0.01-约 90w/v%。
12.权利要求1所述的组合物，其是用于预防或治疗如下疾病的药物癌、炎症、 炎性肠疾病、牛皮癣、移植排斥、肌萎缩性侧索硬化、皮质基底节变性、唐氏综合征、 亨廷顿氏病、帕金森氏病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼 曼-皮克氏病、脑卒中、头部损伤及其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障 碍、抑郁症、精神分裂症、认知紊乱、脱发、药物避孕、轻度认知障碍、增龄相关记忆 障碍、年龄相关认知能力衰退、非痴呆认知障碍、轻度认知能力衰退、轻度神经认知衰 退、老年健忘症、记忆障碍、认知障碍、雄激素性脱发、痴呆相关疾病、阿尔茨海默氏 病或与激酶有关的状态。
13.药物组合物，其包含i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)_3，8-二甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)-9H_吡啶并 [2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，ii)磺丁基醚_β _环糊精或其盐，和iii)水。
14.药物组合物，其包含i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)_3，8-二甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，ii)磺丁基醚_β _环糊精或其盐，iii)水，和iv)柠檬酸，该组合物为具有pH为约2-约4的可注射组合物。
15.权利要求14所述的组合物，其由包含如下步骤的方法制得i)将a)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)_3，8-二甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)-9H_ 口比 啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，b)磺丁基醚- β -环糊精或其盐和C)柠檬酸，溶 解在水中以得到溶液，和ii)将所述溶液的pH调节到约2-约4。
16.药物组合物，其包含i)5至40mg/mL的5_(3_(乙基磺酰基)苯基)_3，8-二甲基-N_(l-甲基哌 啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，ii)2至30w/v%的磺丁基醚-β -环糊精或其盐，iii)水，和iv)10至100mmol/L的柠檬酸，该组合物为具有pH为约2-约4的可注射组合物。
17.权利要求13-16中任一项所述的组合物，其中所述磺丁基醚-β_环糊精或其盐为 磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
18.药物组合物，其包含i)式⑴表示的化合物或其盐或它们的前药
19.药物组合物，其包含i) 5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)-9H_吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，和ii)磺丁基醚- β _环糊精或其盐。
20.药物组合物，其包含i)5-(3-(乙基磺酰基)苯基)_3，8-二甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)-9H_吡啶并 [2，3-b]吲哚-7-甲酰胺或其盐，和ii)磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
21.预防或治疗下述疾病的方法，所述疾病包括癌、炎症、炎性肠疾病、牛皮癣、 移植排斥、肌萎缩性侧索硬化、皮质基底节变性、唐氏综合征、亨廷顿氏病、帕金森氏 病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、脑卒中、 头部外伤及其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂 症、认知紊乱、脱发、药物避孕、轻度认知障碍、增龄相关记忆障碍、年龄相关认知能 力衰退、非痴呆认知障碍、轻度认知能力衰退、轻度神经认知衰退、老年健忘症、记忆 障碍、认知障碍、雄激素性脱发、痴呆相关疾病、阿尔茨海默氏病或与激酶有关的状态 的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1所述的组合物给药到需要它的哺乳动物物 种。
22.改善权利要求1所述的式⑴化合物、其盐或它们的前药在水中的溶解度的方法， 该方法包括将所述式⑴化合物、其盐或它们的前药与至少一种环糊精衍生物结合。
23.改善权利要求1所述的式⑴化合物、其盐或它们的前药在水中的稳定性的方法， 其包含将所述式⑴化合物、其盐或它们的前药与至少一种环糊精衍生物组合。
全文摘要
本发明提供了药物组合物，其中通过与环糊精衍生物的组合，改善了式(I)所表示的不溶于水或微溶于水的化合物的溶解度和稳定性，以及本发明还提供了用于改善上述化合物的溶解度、稳定性等的方法，其中每个符号如说明书中所定义。
文档编号A61K47/48GK102014901SQ20098011512
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月28日
发明者中井慎一郎, 布莎·李, 布藤智康, 瑞纳多·L·帝琼, 罗纳多·J·克莉斯多佛 申请人:武田药品工业株式会社