一类二氢吡喃并嘧啶衍生物及其医药应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及具有式（I）结构的一类二氢吡喃并嘧啶类衍生物及其（或其）药学上可接受的盐，以及这些化合物作为Hedgehog信号传导抑制剂的医药用途。
【专利说明】—类二氢吡喃并嘧啶衍生物及其医药应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类具有式(I)结构的二氢吡喃并嘧啶的衍生物，及这些化合物作为Hedgehog信号通路抑制剂的医药用途。
【背景技术】
[0002]Hedgehog (Hh)信号通路是哺乳动物体内一条非常重要的通路，控制着细胞的生长和存活。在胚胎发育过程中，Hh通路对细胞分化增殖、器官形成等具有重要作用；在成人体内，Hh通路则与组织创伤修复、干细胞的维系等密切相关。
[0003]Hh信号转导通路主要由分泌型糖蛋白配体Hh、跨膜蛋白受体Patched-l(Ptchl)、跨膜蛋白Smoothened (Smo)、核转录因子Gli蛋白组成。Hh信号转导是一个非常复杂的过程:在没有Hh信号时，Ptchl与Smo结合，抑制Smo的活性，转录因子Gli被剪切修饰，抑制下游目的基因效应；当Hh配体存在时，Hh能与Ptchl结合，解除Ptchl对受体Smo的抑制作用，释放转录因子Gli，从而激活靶基因的表达。
[0004]研究发现，Hh信号转导与多种肿瘤的产生、侵袭、转移相关，Hh信号通路与肿瘤的发生发展存在三种可能的机制:(I)基因突变。当Hh信号通路中的PTCHl、SMO、SuFu等基因发生突变，即会导致肿瘤发生，例如在临床基底细胞癌、髓母细胞瘤中检测到PTCH1、SM0、SuFu等基因突变。(2)配体依赖方式。当Hh信号通路中的相关配体过量时，及使得对SMO的抑制作用减弱，从而刺激靶基因的过量表达，诱导肿瘤发生、促进肿瘤发展。有报道发现Hh信号分子过度表达存在于横纹肌肉瘤、胰腺癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病等肿瘤。(3)肿瘤干细胞学说。近年有大量研究表明Hh信号通路参与到肿瘤细胞的自我更新(self-renewal)过程，与癌症的肿瘤干细胞相关。
[0005]这些肿瘤细胞的增殖常常出现Hh的活化，阻断Hh信号通路能抑制肿瘤的增殖。目前Hh信号通路抑制剂用于治疗多种肿瘤的研发处于迅速上升阶段。2012年I月30日，FDA批准了 Genentech (Roche)的小分子Hh抑制剂Vismodegib,用于治疗不适于手术性的晚期基底细胞癌。目前在各大公司的研发管线中有多个小分子Hh抑制剂药物处于不同研发阶段，所涉及临床适应症也种类繁多。其中Novartis公司开发的Erismodegib、Lilly公司的LY-2940680、BMS公司开发的BMS-833923在临床II期进展均较为顺利，此外，Pfizer公司的PF-04449913，Novartis公司的LEQ-506和日本武田公司的TAK-441正处于临床I期研究中。虽然已研究出了这些及其他化合物，但是Hh抑制剂的巨大医药价值并未被完全开发，目前仅有适应症较为狭窄，且报道过可能会产生耐药性问题，因此仍然需要Hh信号传导途径的有效抑制剂。
[0006] 另外，除了与癌症相关，Hh信号通路还在正常组织的平衡和再生中发挥重要作用。例如在小鼠实验中，当视网膜、毛囊、胆管、骨骼、中枢神经系统、肺部、前列腺受损后，常见Hh通路被活化。除此之外，在良性前列腺增生(BPH)和湿性黄斑变形(AMD)中亦有Hh通路活化。因此，Hh信号通路抑制剂不仅用于针对肿瘤，还可用于治疗神经元增殖性疾病、良性前列腺增生、湿性黄斑变性、银屑病、骨髓增生性、白血病、骨硬化症和脱发等。因此Hedgehog通路抑制剂在相关疾病的治疗中有用。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新的Hedgehog抑制剂、或其药学上可接受的盐，这些化合物具有通式(I):
[0008]
【权利要求】
1.式(I)所示的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物具有式II:
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中: Z1 SN或 CH; R4为取代苯基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述R4任选被1，2，3个R5取代基所取代； R3为氢或者氟；当R5存在时，各R5独立地选自氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、二氣甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、异戍基、叔戍基、新戍基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基；二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二环己胺基；甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丙胺基、甲基异丁氨基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基或者四氢异喹啉基； R6独立地选自甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、取代苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1，2，3个R7取代基所取代； 当R7存在时，各R7独立地选自-CH2NR9aR' -0R9\ -CONR9aR'氟、氯、溴、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戍氧基、异戍氧基、叔戍氧基、新戊氧基、己氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、叔戊氨基、新戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、二叔戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、二环己胺基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氣基、甲基异丙胺基、甲基异丁氣基；吗琳基、硫代吗琳基、批略烷基、喊唳基、喊唳丽基、轻基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基；苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喷哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲酰基、甲酰基、乙酰基、丙酸基、丁酸基、环丙基酸基或者氣基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、擬基、烷基擬基、环烷基擬基、氣基、烧氣基、烷基烷基氣基、杂环烷基氣基、芳基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷氨基、C3-C8环烷基C3-C8环烷基氨基、C5-C8杂环烷基、C5-C8杂环烷氧基、C5-C8杂环烷氨基、C5-C8杂环烷基C5-C8杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-Cltl芳氧基、C6-Cltl芳氨基、C6-Cltl芳基C6-C10芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-Cltl杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-Cltl杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基C1-C6烷基、C6-Cltl芳基C「C6烷氧基、C6-Cltl芳基C1-C6烷氨基或者C5-Cltl杂芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代； R9a和R9b各自独立的是氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨C2-C6烷基、甲氨C2-C6烷基、乙氨C2-C6烷基、丙氨C2-C6烷基、异丙氨C2-C6烷基、丁氨C2-C6烷基、异丁氨C2-C6烷基、仲丁氨C2-C6烷基、叔丁氨C2-C6烷基、戍氨C2-C6烷基、异戊氨C2-C6烷基、叔戊氨C2-C6烷基、新戊氨C2-C6烷基、己氨C2-C6烷基；二甲氨C2-C6烷基、二乙胺C2-C6烷基、二丙胺C2-C6烷基、二异丙胺C2-C6烷基、二丁胺C2-C6烷基、二异丁氨C2-C6烷基、二仲丁氨C2-C6烷基、二叔丁氨C2-C6烷基、二戊氨C2-C6烷基、二异戊氨C2-C6烷基、二叔戍氨C2-C6烷基、二新戍氨C2-C6烷基、二己氨C2-C6烷基、二环己胺C2-C6烷基、甲基乙基氨C2-C6烷基、甲基丙基氨C2-C6烷基、甲基丁基氨C2-C6烷基、甲基异丙胺C2-C6烷基、甲基异丁氨C2-C6烷基；苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、呋喃甲基、噻吩甲基、吡咯甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、吡唑甲基、咪唑甲基、噁唑甲基、异噁唑甲基、噻唑甲基、三唑甲基、哒嗪甲基、吡嗪甲基、吲哚甲基、萘甲基、喹啉甲基、异喹啉甲基、苯并呋喃甲基、苯并咪唑甲基、苯并噁唑甲基、苯基、C1-C4烷基取代苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、羰基、氨基甲酰基、酯基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、四氢喹啉基或者四氧异喧琳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、擬基、烷基擬基、氣烷基、烧氨基烷基、苯基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基X1-C6烧氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷氨基、C3-C8环烷基C3-C8环烷基氨基、C5-C8杂环烷基、C5-C8杂环烷氧基、C5-C8杂环烷氨基、C5-C8杂环烷基C5-C8杂环烷基氨基、C6-Cltl芳基、C6-Cltl芳氧基、C6-Cltl芳氨基、C6-Cltl芳基C6-Cltl芳基氨基、C5-C10杂芳基、C5-Cltl杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-Cltl杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷氧基、C6-Cltl芳基C1-C6烷氨基、C5-Cltl杂芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代； 或者R9a、R9b与他们相连的N—起形成4至8元单杂环基，所述单杂环基包括并不限于吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吡咯烷取代的吡咯烷基、四氢吡咯甲基吡咯烷基、二甲氧基吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二甲基吗啉基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、甲基哌啶基、二甲基哌啶基、四甲基哌啶基、对哌啶基哌啶基、哌啶酮基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪酮基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基或者四氮唑基，或者R9a、R9b与他们相连的N —起形成8至12元双杂或螺杂环基，所述双杂或螺杂环基包括并不限于苯并四氢吡咯基、噻吩并四氢吡咯基、吡咯并四氢吡咯基、呋喃并四氢吡咯基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、吡咯并哌啶基、呋喃并哌啶基、苯并哌嗪基、噻吩并哌嗪基、吡咯并哌嗪基、呋喃并哌嗪基、八氢环戊烷并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3，3]庚烷基或者2-氧杂-6-氮杂-螺[3，5]壬烷基； 所述的4至8元单环基或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C8杂环烷基、苯基、苯甲基、呋喃基、批咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、环丙基甲酰基或者环丙基C1-C6烷基的取代基所取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中: Z1 SN或 CH; R4为取代苯基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或者苯并噁唑基，其中所述R4任选被1，2，3个R5取代基所取代； R3为氢或者氟； 当R5存在时，各R5独立地选自氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、氟甲基、二氟甲基、二氣甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、异戍基、叔戍基、新戍基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戍氧基、异戍氧基、叔戍氧基、新戍氧基、己氧基或者环丙基氧基； R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、异戍基、叔戍基、新戊基、己基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或者吡啶基；其中所述烷基、环烷基、苯基和吡啶基任选被1，2，3个R7取代基所取代； 当R7存在时，各R7独立地选自-CH2NR9aR' -0R9\ -CONR9aR'氟、甲基、氟甲基、二氟甲基、二氣甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、异戍基、叔戍基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、哌啶哌啶基、吗啉哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、苯基、吡唑基或者甲基吡唑基； R9a和R9b各自独立的是氧、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨C2-C6烷基、甲氨C2-C6烷基、乙氨C2-C6烷基、丙氨C2-C6烷基、异丙氨C2-C6烷基、丁氨C2-C6烷基、异丁氨C2-C6烧基、仲丁氨C2-C6烷基、叔丁氨C2-C6烷基、戍氨C2-C6烷基、异戍氨C2-C6烷基、叔戍氨C2-C6烷基、新戊氨C2-C6烷基、己氨C2-C6烷基、二甲氨C2-C6烷基、二乙胺C2-C6烷基、二丙胺C2-C6烷基、二异丙胺C2-C6烷基、二丁胺C2-C6烷基、二异丁氨C2-C6烷基、二仲丁氨C2-C6烷基、二叔丁氨C2-C6烷基、二戊氨C2-C6烷基、二异戊氨C2-C6烷基、二叔戊氨C2-C6烷基、二新戊氨C2-C6烷基、二己氨C2-C6烷基、二环己胺C2-C6烷基、甲基乙基氨C2-C6烷基、甲基丙基氨C2-C6烷基、甲基丁基氨C2-C6烷基、甲基异丙胺C2-C6烷基、甲基异丁氨C2-C6烷基；苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基或者萘基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、烷基羰基、氨烷基、烷氨基烷基、苯基或者杂芳基，可选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羰基X1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基X1-C6烷氨基、C1-C6烷基C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷氨基、C3-C8环烷基C3-C8环烷基氨基、C5-C8杂环烷基、C5-C8杂环烷氧基、C5-C8杂环烷氨基、C5-C8杂环烷基C5-C8杂环烷基氨基、C6-C10芳基、C6-Cltl芳氧基、C6-Cltl芳氨基、C6-Cltl芳基C6-Cltl芳基氨基、C5-Cltl杂芳基、C5-Cltl杂芳氧基、C5-C10杂芳氨基、C5-C10杂芳基C5-Cltl杂芳基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基C1-C6烷基、C6-Cltl芳基C1-C6烷氧基、C6-Cltl芳基C1-C6烧氨基或者C5-Cltl杂芳基C1-C6烷基氨基的取代基所取代； 或者R9a、R9b与他们相连的N—起形成4至8元单杂环基，所述单杂环基包括并不限于吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吡咯烷取代的吡咯烷基、四氢吡咯甲基吡咯烷基、二甲氧基吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二甲基吗啉基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、甲基哌啶基、二甲基哌啶基、四甲基哌啶基、对哌啶基哌啶基、哌啶酮基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪酮基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基或者四氮唑基；或者Rlla、Rllb与他们相连的N —起形成8至12元双杂或螺杂环，所述双杂或螺杂环环包括并不限于苯并四氢吡咯基、噻吩并四氢吡咯基、吡咯并四氢吡咯基、呋喃并四氢吡咯基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、吡咯并哌啶基、呋喃并哌啶基、苯并哌嗪基、噻吩并哌嗪基、吡咯并哌嗪基、呋喃并哌嗪基、八氢环戊烷并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3，3]庚烷基或者2-氧杂-6-氮杂-螺[3，5]壬烷基； 所述的4至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C5-C8杂环烷基、苯基、苯甲基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、环丙基甲酰基或者环丙基C1-C6烷基的取代基所取代。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中: Z1 SN或 CH; R4为苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基或者吡啶基；其中所述R4任选被1，2，3个R5取代基所取代； R3为氢或者氟； 当R5存在时，各R5独立地选自氟、氯、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或者环丙基氧基；R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或者吡啶基；其中所述烷基、环烷基、苯基和吡啶基任选被1，2，3个R7取代基所取代；当R7存在时，各R7独立地选自-CH2NR9aR'-0R9a、-CONR9aR'氟、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环己基、吗琳基、硫代吗琳基、批略烷基、喊淀基、羟基喊淀基、哌啶哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡唑基或者甲基吡唑基； 俨和俨各自独立的是氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、甲氨甲基、乙氨乙基、丙氨乙基、异丙氨乙基、二甲氨乙基、二乙胺乙基、二丙胺乙基、二异丙胺乙基、二乙胺丙基、甲基乙基氨基乙基基、甲基丙基氣基乙基、苯甲基、咲喃基、吡略基、唾吩基或者吡唑基；其中所述甲基、乙基、二乙胺乙基 、二乙胺丙基或者苯甲基，可选进一步被一个或多个选自羟基、氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基或者环丙基甲酰基哌嗪基的取代基所取代； 或者R9a、R9b与他们相连的N—起形成4至8元单杂环基，所述单杂环基包括并不限于吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吡咯烷取代的吡咯烷基、四氢吡咯甲基吡咯烷基、二甲氧基吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二甲基吗啉基、哌啶基、哌啶酮基、羟基哌啶基、甲基哌啶基、二甲基哌啶基、四甲基哌啶基、对哌啶基哌啶基、哌啶酮基、四甲基哌啶酮基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌嗪酮基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基或者四氮唑基；或者Rlla、Rllb与他们相连的N —起形成8至12元双杂或螺杂环基，所述双杂或螺杂环环包括并不限于苯并四氢吡咯基、噻吩并四氢吡咯基、吡咯并四氢吡咯基、呋喃并四氢吡咯基、苯并哌啶基、噻吩并哌啶基、吡咯并哌啶基、呋喃并哌啶基、苯并哌嗪基、噻吩并哌嗪基、吡咯并哌嗪基、呋喃并哌嗪基、八氢环戊烷并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3，3]庚烷基或者2-氧杂-6-氮杂-螺[3，5]壬烷基； 所述的4至8元单环或者8至12元双杂或螺杂环可选地被一个或多个选自羟基、C1-C6烷基、环丙基甲基或者环丙基甲酰基的取代基所取代。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中: Z1 SN或 CH; R4为苯基、吡唑基或者吡啶基，其中此处所述的苯基、吡唑基或者吡啶基任选被I个R5取代基所取代； R3为氢或者氟； 当R5存在时，各R5独立地选自氟、氰基、甲基、甲氧基或者三氟甲氧基； R6为异丙基、环己基、苯基或者吡啶基，其中所述苯基任选被1，2，3个R7取代基所取代； 当R7存在时，各R7独立地选自-CH2NR9aR' -0R9\ -CONR9aR'甲基、羰基、吡唑基、甲基吡唑基或者吗啉基； R9a和R9b各自独立的是氢、甲基、乙基、羟乙基、二乙胺乙基、二乙胺丙基、苯甲基、其中所述甲基、乙基、二乙胺乙基、二乙胺丙基或者苯甲基，可选进一步被一个或多个选自羟基、氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基或者环丙基甲酰基哌嗪基的取代基所取代； 或者R9a、R9b与他们相连的N —起形成4至8元单杂环基，所述单杂环基包括并不限于吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、羟基哌啶基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、苯基哌嗪基、苄基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基、环丙基甲酰基哌嗪基或者三氮唑基，或者Rlla、Rllb与他们相连的N —起形成8至12元双杂或螺杂环基，所述双杂或螺杂环环包括并不限于吡咯并哌啶基、吡咯并哌嗪基、八氢环戊烷并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3，3]庚烷基或者2-氧杂-6-氮杂-螺[3，5]壬烷基； 所述的4至8元单环基或者8至12元双杂或螺杂环基可选地被一个或多个选自羟基、 C1-C6烷基、环丙基甲基或者环丙基甲酰基的取代基所取代。
7.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自:
8.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1至7中任意一项所定义的化合物作为活性成分，和/或一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。
9.权利要求1至7中任何一项的化合物、权利要求8中的药物组合物在制备用于抑制Hedgehog信号通路活性的药物中的应用，该药物用于治疗因Hedgehog活性抑制而改善的疾病，这些疾病包括但不限于癌症。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述的癌症选自基底细胞癌、成神经管细胞癌、髓母细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、小细胞肺癌、乳腺癌、横纹肌肉瘤、食道癌、胃癌、胆道癌、多发性骨髓瘤、白血病、脊膜瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤。
【文档编号】C07D491/052GK103910736SQ201310006146
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2013年1月8日 优先权日:2013年1月8日
【发明者】辛敏行, 沈晗, 文珺, 刘肇彧, 涂崇兴, 王梦妤, 赵勇 申请人:江苏先声药物研究有限公司, 江苏先声药业有限公司