一种含有重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子的冻干药物组合物及制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种含有重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子的冻干药物组合物及其制备。本发明所述的药物组合物，包括以下成分：
【专利说明】一种含有重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子的冻干药物组合 物及制备方法 【技术领域】：
[〇〇〇1] 本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种含有重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子的 冻干药物组合物及其制备。 【背景技术】：
[0002] 重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子为一种已经上市的药物，有关该药物的基本情况 如下：
[0003] 1.药理作用：在rhGM-CSF作用下具有刺激造血细胞增殖分化的作用，能特异性刺 激粒系祖细胞及单核巨噬祖细胞的增殖等。
[0004] 2.毒理作用：
[0005] 2. 1急性毒性：选用临床人拟用剂量1000-2000倍的rhGM-CSF在小鼠身上进行观 察7日，结果表明给药（iv和ip)后，动物无死亡，无异常反应。解剖亦未见异常。rhGM-CSF 对小鼠iv的LD50 > 5000μg/kg,ip的LD50 > 1000μg/kg。
[0006] 2. 2长期毒性：
[0007] 2. 2. 1大鼠的长期毒性：给wistar大鼠连续腹腔注射90天rhGM-CSF40 μ KD未 见明显毒性反应，可认为rhGM-CSF40 μ KD是无毒剂量，此量为临床人常用剂量的8倍。 rhGM-CSF80 μ KD可产生轻度毒性反应。rhGM-CSF160 μ KD可引起大鼠食欲减退，体重增长 受抑制。血红蛋白下降，尿液隐血和蛋白阳性，肌酐明显升高，肾和肝脏有较明显的病理变 化，提示rhGM-CSF160yKD是大鼠明显中毒剂量，中毒靶器官为肾和肝脏。上述变化在停药 后30天已经恢复或已见恢复。
[0008] 2. 2. 2犬长期毒性试验：给Beagle犬连续静脉注射30天，rhGM_CSF15μKD未产生 明显毒性反应，可认为是安全剂量。该剂量为临床人拟用剂量和国外同类产品临床常用剂 量的3倍。rhGM-CSF45yKD可产生轻度的毒性反应，其主要表现为部分动物发热，骨髓细 胞抑制，以及对肝脏和肾脏产生较轻的可逆性病理损伤。rhGM-CSF135μKD可产生明显的 毒性反应，表现为间歇性体温升高，食欲减退，心率减慢，骨髓有核细胞数减少，蛋白尿以及 肝、肾组织药物性病理改变。停药后30天，这些药物性损伤基本恢复。提示其毒性作用的 靶器官是其药理作用的效应组织，骨髓、肝脏、肾脏。
[0009] 2. 3过敏试验：结果表明rhGM-CSF无致敏作用。（稳定剂人血白蛋白也未见致敏 作用）。
[〇〇1〇]【药代动力学】
[0011] 用灵敏的免疫实验进行人rhGM-CSF的药代动力学研究，结果ivO^yg/ kgrhGM-CSF在第一时间点最高血清浓度为14 ± 3μg/ml，在120分钟内迅速被清除。 ScO. 3μg/kgrhGM-CSF,最高血药浓度是注射后 1 小时（30pg/ml)。ivlμg/kgrhGM-CSF血 药浓度峰值为54±26ng/ml。1小时降到<5ng/ml，2小时降至lng/ml。同剂量Sc血药浓度 2 小时达峰值为 0. 75±0. 3ng/ml。Sc3yg/kgrhGM-CSF15-30 分钟就检出峰值为lng/ml。 SclOμg/kgrhGM-CSF峰值5ng/ml。然后维持在3ng/ml，血药浓度>lng/ml持续12小时以 上。小鼠Scl25I-GM-CSF后，肾脏含量最高，其次是胃和血中。心和骨中含量较低，大部分 通过尿液排出体外。
[0012] 现有技术中对重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子注射剂有多种报道，本发明发现， 现有重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子注射剂在注射时具有血管刺激性，甚至引发局部疼 痛，不利于药物的使用，为此本发明对配方进行了进一步的研究，发现将缬氨酸和果糖加入 到配方中和重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子一起制备成冻干制剂，血管刺激性大大减轻， 同时可以加快药物的复溶速度，有利于冻干制剂的使用。
[0013] 为此，本发明提供一种含有重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子的冻干药物组合物及 其制备方法，本发明所述的药物包括以下成分：重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子、人血白蛋 白、甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、缬氨酸和果糖。
【发明内容】
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[0014]本发明提供一种含有重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子的冻干药物组合物，其配方 组成如下：
[0015]处方：每 1000 支（lml/支）
[0016]
【权利要求】
1. 一种含有重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子的冻干药物组合物，其特征在于，配方如 下： Ci-CSF ?5mg-I50mg y·露e 28-32g 人血Ο-- 2. 8-3. 2g NaJITO+i 0.653g NaltP04_H20 0.745g 缬氨1酸 4-6g 髮糖 4-6g 记容至 10CKWPH为 6.5- Do
2. -种含有重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子的冻干药物组合物，其特征在于，配方如 下： GM-CSF 75mg ttiSff 30g 人血R蛋R 3g N;a2HP04 0.653g NalWItO 0.745g 缬氨_ 5g 果糖 5g ,,.,.m)ii#S1 〇〇〇mIPHA6.5- 11:m/tj -- ff%-*Q
3. -种含有重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子的冻干药物组合物，其特征在于，配方如 下： GM-CSP 150mg 3〇g 人.ι?ιΠ蛋Π 3g N-aJIR:)., 0.653g NalI2Pa,*IW) 0. 7-1Dg __變 5g 来糖 5g 削训水 7.5?
【文档编号】A61K47/18GK104043129SQ201410310593
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年7月1日 优先权日:2014年7月1日
【发明者】李邦东, 王晴, 于俊清, 葛存慧, 陈玉军, 庞睿, 杨忠亮, 宋成君, 金晓慧 申请人:哈药集团生物工程有限公司