一种治疗器官纤维化的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种治疗器官纤维化的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：红景天15-20份，桃仁7-13份，红花7-13份，青皮7-13份，郁金12-18份，丝瓜络15-20份，橘络7-13份，山楂7-13份。本发明还提供了该类药物组合物的制备方法和用途。本发明药物组合物能有效治疗或辅助治疗器官特别是肺的纤维化，改善其相关指标，从而达到缓解其症状以提高其生存质量的治疗效果，且避免了西医化学药物的严重毒副作用，为临床用药提供了一种新的选择。
【专利说明】一种治疗器官纤维化的药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种治疗器官纤维化的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 肺纤维化（Pulmonary fibrosis/PF)疾病是多种原因引起肺部炎症和肺泡持续性 损伤及细胞外基质的反复破坏、修复、重建和过度沉积从而导致正常的肺组织结构改变和 功能丧失的一类疾病谱，是多种原因引起慢性肺疾病的共同结局，是呼吸衰竭的主要病理 基础，其病因和发病机制复杂，其确切的发病机制虽然目前尚未彻底阐明，但多种细胞因子 及其网络的调控是其发生发展病理机制的极重要因素。
[0003] 肺纤维化属于国际关注度极高的一类难治性重大病种，国内外研究认为：纤维化 是慢性病久治不愈的根本原因，也是其致残、致死的主因，有近50%的死亡与纤维化有关， 而各种慢性肺病久治不愈的根本原因即在于其有纤维化病变。肺纤维化（PF)是器官纤维 化中最具代表性、最典型最常发者，其病因复杂，除非典型肺炎可致PF外，很多肺系疾病均 可导致PF，至少有150种以上病因与之相关。治疗上，目前尚仅限于非特异性抗炎、免疫抑 制剂及糖皮质激素等方法，其共同特点是缺少特异性治疗，且大量使用抗生素和激素，这本 身就是导致纤维化和加重纤维化的重要原因。随着其发病率、死亡率的不断上升，PF研究 已成为世界关注热点，故寻求中医药等其他疗法已成当务之急。
[0004] 过去认为器官的纤维化一旦形成，就不能逆转。然而，上世纪九十年代以来，大 量实验研究结果表明，包括肺纤维化在内的器官纤维化是可以逆转的。各种器官纤维化 之所以都可以经过正确的治疗和调理发生过程相似的逆转，是因为在细胞水平和分子水 平上各种纤维化形成的过程就非常相似，具有殊途同归的特点。这些相似的发生过程 提示，一种器官纤维化发生机制的研究结果，也适用于其他各种器官纤维化；对一种器 官纤维化的有效治疗方法，对阻止、减轻其他各种组织器官纤维化也是有益的（Border WA.Evidence that TGF-β should be a therapeutic target in diabetic nephropathy. Kidney Int，1998, 54:1390-1391.)。有鉴于此，国内外许多学者集中力量从一种器官纤维化 的逆转开始，逐渐扩展到多种器官纤维化逆转的研究，获得了器官纤维化可以逆转的大量 证据，其中包括肺纤维化。
[0005] 虽然肺纤维化具有治疗可逆性，但目前尚缺乏满意的西医药防治手段，这可能与 肺纤维化发病的多因素、病变的多靶点、病理进程的多样性等相关。作为一种典型的复杂性 疾病，以单靶点为主的西医化学药物经常显得无能为力，中医药等传统医学在器官纤维化 的治疗方面拥有很大的潜力和优势，基于疗效确切的中医药开发抗器官纤维化的药物，特 别是开发抗肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化的药物，前景日益广阔。
[0006] 中医认为肺纤维化属于典型的"本虚标实"病证，其病机为"病已久一本已虚"、 "虚、阻相夹"，可归属中医络病范畴（李戎.论艾灸肺俞膏肓俞治疗肺纤维化的中医理 论基础与施治依据.辽宁中医杂志，2004, 31 (4): 291-293.)。杨珂等报道了一种扶正化 瘀方，主要成分为绞股蓝、丹参、冬虫夏草，用于抗大鼠肺纤维化，效果明显。专利号：CN 201110162621. 6,提供了一种治疗肺纤维化的药物组合物，其原料组成为：人参5-15份、丹 参5-15份、当归1-11份、黄精5-15份、紫苏子5-15份、白芥子1-11份、枳实1-11份、紫金 牛5-15份，可以抑制人胚肺二倍体纤维母细胞2BS细胞株增殖的功效，治疗肺纤维化。专 利号：201110162761. 3,提供了一种治疗肺纤维化的药物组合物，其原料组成为：人参5-15 份、丹参7. 5-22. 5份、银杏叶7. 5-22. 5份、天门冬7. 5-22. 5份、黄精7. 5-22. 5份、瓜萎皮 7. 5-22. 5份、当归2. 5-7. 5份、三七2. 5-7. 5份，可以改善器官纤维化患者临床症状及生存 质量。
[0007] 根据目前的治疗情况而言，中医药在对器官纤维化（尤其是肺纤维化）的治疗上， 取得了重大的研究进展，因此，从中医药角度出发研发治疗器官纤维化的新药，已成为当前 的研究热点。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种治疗器官纤维化的新药物组合物及其制备方法和用 途。
[0009] 本发明提供了一种治疗器官纤维化的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药 制备而成的制剂：
[0010] 红景天15-20份，桃仁7-13份，红花7-13份，青皮7-13份，郁金12-18份，丝瓜络 15-20份，橘络7-13份，山楂7-13份。
[0011] 进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：
[0012] 红景天18份，桃仁10份，红花10份，青皮10份，郁金15份，丝瓜络18份，橘络10 份，山楂10份。
[0013] 其中，所述药物组合物是由所述重量配比的原料药的水或/和乙醇提取物为活性 成分，加上药学上常用的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
[0014] 其中，所述制剂为经胃肠道吸收制剂。
[0015] 本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，它包括如下步骤：
[0016] (1)按所述重量配比称取原料药；
[0017] (2)将各药加水煎煮，合并水煎液，加上药学上可用的辅料或辅助性成分制备成常 规制剂。
[0018] 本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗或辅助治疗器官纤维化的药物中的 用途。
[0019] 进一步地，所述药物是治疗肺纤维化的药物。
[0020] 更进一步地，所述药物是降低肺组织内III型胶原含量的药物。
[0021] 目前已公认"整体观念"、"辨证施治"、"复方使用"、"复方配伍用药如用兵"是中 医最科学最有效的几大优势，其中"复方配伍用药如用兵"是非常科学的中医药原创理论。 中医组方中各药如行兵布阵那样环环相扣的严密配伍，是其优于西医化学药配方的有效手 段。中医方剂理论认为，每一方剂，不仅需要根据病因病机选择合适的药物妥善配伍，同时 也应符合组方的基本结构，即"君、臣、佐、使"的组方配伍理论，所谓"君、臣、佐、使"的组方 配伍，就是其建立在对疾病病机的全方位判断基础上的科学配比。中医用方通过多环节、多 靶点整合调节的生物学机制，对肺纤维化这样具有发病多因素、病变多靶点、病理进程多样 性（"三多"）等复杂特点、治疗困难的疾病或其症状进行调控，可以取得比西医化学药更 好、更持久的治疗效果，且避免了西医化学药的毒副作用，而这种疗效是建立在上述中医传 统原创理论的正确指导之上的，本发明药物组合物正遵循了这一原则。
[0022] 本发明组方以红景天为君药且重用其剂量，发挥其活血化瘀、扶养正气、增强患者 免疫功能等药效，既可通瘀而又可关照正气而不使伤正。桃仁红花互相搭配，善活血化瘀， 故遣之为左殿之臣药，以襄君药增强通瘀功效。"气为血之帅，气行则血行"，若无行气之品 相帮，通瘀效果必打折扣，而反之，则化瘀更速，于是精选青皮、郁金二味行气良药，用为右 殿之臣药，与桃红一起共同辅助君药通达。中医认为"久病入络"，长久淤阻的后果，是肺络 滞涩不通，形成纤维化病变，因而，调丝瓜络与橘络两味擅长通络的"高手"，充任佐药，专通 肺之小络，以配合君臣积力。山楂一味，本就有活血化瘀的药效，但其同时又具备助消化的 作用，调选其身兼二职，既帮活血之品使力，又照顾脾胃中府，以防血气之品影响消化功能， 可谓"左遮右挡"的好使者，理所当然担任本方之使药。
[0023] 以上君臣佐使各组药味职司分明，相辅相成，充分发挥了中医学所独有的复方配 伍用药如排军布阵般的思辨性科学研究方法论精髓，可共奏活血化瘀通络、软化纤维化之 功效，对于肺纤维化有着良好的治疗效果，为临床用药提供了一种新的选择。
【专利附图】
【附图说明】
[0024] 图 1 Collagen Type III的检测结果图
【具体实施方式】
[0025] 实施例1本发明药物组合物的制备
[0026] 取红景天18克，桃仁10克，红花10克，青皮10克，郁金15克，丝瓜络18克，橘络 10克，山楂10克。各药味按量称取，掺以足量的净水，武火煎沸后改文火再煎煮10分钟至 15分钟，收集水煎液后，再加水煎煮2次，合并各次水煎液，即得汤剂。
[0027] 桃仁可捣破入煎，效果更佳；传统有"郁金不沾金器（金属用具）"之说，故不主张 切、捣。
[0028] 实施例2本发明药物组合物的制备
[0029] 取红景天15克，桃仁13克，红花13克，青皮13克，郁金12克，丝瓜络20克，橘络 13克，山楂13克。先以70% v/v乙醇提取2次后，合并醇提液，药渣再以水煎煮2次，合并 水煎液。分别将醇提液、水煎液浓缩后，混合，再加入适当糊精、可溶性淀粉，制粒，即得颗粒 剂。
[0030] 实施例3本发明药物组合物的制备
[0031] 取红景天20克，桃仁7克，红花7克，青皮7克，郁金12克，丝瓜络15克，橘络7 克，山楂7克。各药味按量称取，将贝母粉研为极细末，掺以足量的净水，用武火将其余各药 煎煮至沸后，改文火，再煎10分钟至15分钟左右，然后收集水煎液，兑入贝母粉，拌匀；药 渣再加水煎煮2次，兑粉如前，合并滤液，浓缩、干燥后，加入适量微晶纤维素，混匀后，装胶 囊，即得胶囊剂。
[0032] 实施例4本发明药物组合物的制备
[0033] 取实施例1制备的汤剂，静置，取上清液，浓缩后，干燥，粉碎，备用；取适量聚乙二 醇4000,熔融后，将上述药粉加入熔融基质中，75-85°C下保温；采用各型滴丸机，滴口内/ 外径及滴速适度，将其滴入二甲基硅油中，收集滴丸，即得滴丸剂。
[0034] 实施例5本发明药物组合物的制备
[0035] 取实施例1制备的汤剂，浓缩后，加适当淀粉、糊精或/和微晶纤维素，制粒。
[0036] 以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
[0037] 试验例本发明药物对大鼠实验性肺纤维化的治疗作用
[0038] 1、材料与方法
[0039] 1. 1 材料
[0040] 1. 1. 1 动物
[0041] 实验用SPF级健康SD大鼠160只，雌雄各半，体重200 ±20g，适应性喂养一周，室 温18?25°C，相对湿度55?70%，饮用水为自来水，实验期间大鼠自由饮水与进食。
[0042] 1. 1. 2主要药品及试剂
[0043] 本发明药物：按实施例1制备，水煎后水浴浓缩至一定浓度，再用蒸馏水配成所需 溶液，按中剂量浓度，即1.5g生药/ml。
[0044] 原液zeocin博莱霉素125mg/支，用时以无菌0. 9% NaCl溶液稀释成4mg/ ml的溶液。艾绒。250ml/瓶0. 9 %生理盐水。RNAstore样本保存液。组织总RNA提 取试剂盒。AccuPower GreenStar qPCR PreMix(突光定量 PCR 试剂盒）。AccuPower? RocketScript?RT PreMix(板型逆转录试剂盒）。兔抗大鼠 Collagen III抗体。Eblot干式 快速蛋白转印系统。EbLOT蛋白转印试剂盒。动物组织蛋白提取试剂盒。BCA蛋白定量试 剂盒。
[0045] 1. 1. 3主要仪器
[0046] DF110型电子分析天平秤，-20°C超低温冰箱，实时荧光定量PCR仪。
[0047] 1. 2动物分组及造模
[0048] 将前述实验用SD大鼠随机分为5组：空白组、模型组、本发明药物中剂量治疗组 (简称本方组）、艾灸治疗对照组，艾灸配合本方治疗对照组（简称灸药组），其中空白组10 只，其余每组30只。采用国际上通行的经典造模方法，即气管内注入博莱霉素制作大鼠肺 纤维化模型：在乙醚麻醉下，将大鼠固定于手术台上，消毒后切开颈部皮肤，逐层分离，充分 暴露气管，用lml注射器抽取定量的博莱霉素稀释液（5mg/kg)，一次性注入气管内，立即通 过直立旋转等手段，使药物充分均匀省称散布于其肺组织，消毒，缝合，几分钟后大鼠即可 醒来自由觅食。
[0049] 1. 3 方法
[0050] 造模后第7天开始治疗，本发明药物中剂量组按人剂量的10倍，即5g生药/kg给 大鼠灌胃；空白组和模型组按等容量生理盐水灌胃作为对照；艾灸组治疗取其"肺俞"、"膏 肓俞"穴，腧穴定位参照《实验针灸学》及《中国兽医针灸学》方法，采用麦粒灸，左右交替 施灸，每穴3壮，每壮5mg ;艾灸配合本方对照组治疗时，灸同上，但同时还以本方灌胃，法同 上。以上，均为10天为一疗程，连续治疗3个疗程，疗程之间休息一天。除空白组外，各组 动物在实验过程中均有不同程度的死亡。治疗结束后，采用脊椎脱白法处死动物，快速开胸 取肺组织，迅速称重后，分别取150mg组织按比例放入RNAstore reagent (样本保存液），用 Parafim (封口膜）迅速封口，立即放入冰箱保存。
[0051] 评价肺组织形态学改变，根据Szapiel的分类方法，如下表所示：
[0052] 表1肺泡炎和肺纤维化分级标准
[0053]
【权利要求】
1. 一种治疗器官纤维化的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制 备而成的制剂： 红景天15-20份，桃仁7-13份，红花7-13份，青皮7-13份，郁金12-18份，丝瓜络15-20 份，橘络7-13份，山楂7-13份。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制 备而成的制剂： 红景天18份，桃仁10份，红花10份，青皮10份，郁金15份，丝瓜络18份，橘络10份， 山楂10份。
3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是由所述重 量配比的原料药的水或/和乙醇提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或者辅助性成 分制备而成的制剂。
4. 根据权利要求1?3任意一项所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为经胃肠 道吸收制剂。
5. 权利要求1?4任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步 骤： (1) 按所述重量配比称取原料药； (2) 将各药加水煎煮，合并水煎液，加上药学上可用的辅料或辅助性成分制备成常规制 剂。
6. 权利要求1?4任意一项所述药物组合物在制备治疗或辅助治疗器官纤维化的药物 中的用途。
7. 根据权利要求6所述用途，其特征在于：所述药物是治疗肺纤维化的药物。
8. 根据权利要求7所述用途，其特征在于：所述药物是降低肺组织内III型胶原含量的 药物。
【文档编号】A61K36/9066GK104056209SQ201410339419
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年7月16日 优先权日:2014年7月16日
【发明者】李戎, 梁繁荣, 彭彩钰, 赵荣光, 常全颖 申请人:成都中医药大学