双酰化glp-1衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及GLP-1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，与GLP-1(7-37)相比，所述类似物包含在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的位置37的位置上的第一K残基，在对应于GLP-1(7-37)的位置26的位置上的第二K残基，和最大10个氨基酸修饰，其中第一K残基称为K37，第二K残基称为K26，所述衍生物包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分，其中所述白蛋白结合部分包含选自以下的延长部分：Chem.1:HOOC-(CH2)x-CO-*、Chem.2: HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*、Chem.3:R1-C6H4-(CH2)z-CO-*、Chem.4:HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*，其中x是范围在6-18的整数，y是范围在3-17的整数，z是范围在1-5的整数，R1是摩尔质量不高于150Da的基团，w是范围在6-18的整数；前提条件是当延长部分是Chem.1时，所述白蛋白结合部分还包含下式Chem.5的接头：*-NH-(CH2)2-(O-(CH2)2)k-O-(CH2)n-CO-*，其中k是范围在1-5的整数，n是范围在1-5的整数。本发明也涉及其药学用途，例如用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，以及涉及相应的新肽和侧链中间体。所述衍生物适用于口服给药。
【专利说明】双酰化GLP-1衍生物
[0001] 本案是申请日为2010年12月16日，申请号为2010800570560,国际申请号为PCT/ EP2010/069932的、发明名称和本发明相同的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及胰高血糖素样肽I(Glucagon-LikePeptide,GLP-1)衍生物及其药学 用途，即涉及在位置26和37酰化的双酰化GLP-I衍生物及其药学用途。
[0003] 序列表的结合引用
[0004] 序列表，名称为〃SEQUENCELISTING〃，有584字节，于2010年11月17日创建并通 过引用结合到本文中。 技术背景
[0005]JournalofMedicinalChemistry(2000)，第 43 卷，第 9 期，第 1664-669 页公 开了在K26,34上双酰化的GLP-I(7-37)衍生物--参见表1。
[0006]WO98/08871公开了多种GLP-I衍生物，包含在K26'34上双酰化的某些衍生物，参见 实施例3、7、17、24、32、33和36。利拉鲁肽（Iiraglutide)，一种于2009年上市的由Novo NordiskA/S生产的每日给药一次的单酰化GLP-I衍生物，也公开于WO98/08871 (实施例 37)。
[0007]WO99/43706公开了多种单酰化和双酰化的GLP-I衍生物，包括某些K26'37衍生物 (参见第148-178页）。
[0008]WO2005/027978公开了多种GLP-I衍生物，包括在一个且同一个残基K37上双酰 化的几种衍生物，参见实施例8和9。
[0009]WO2009/030738公开了多种GLP-I衍生物，包括在K31，Dap34上双酰化的一种衍生 物，参见实施例37。
[0010]JournalofControlledRelease(2010)，第 144 卷，第 10-16 页涉及醜化 exendin-4 类似物并具体公开了 一种双醜化exendin-4 (K12' 27_ 二LUA-Exendin_4)(LUA是月 桂酸，C12)。
[0011]WO06/097537公开了多种GLP-I衍生物，包括塞马鲁肽（semaglutide)(实施例 4)，是一种由NovoNordiskA/S开发的每周给药一次的单酰化GLP-I衍生物。
[0012] AngewandteChemieInternationalEdition2008，第 47 卷，第 3196-3201 页报 道了一类4-(对碘苯基）丁酸衍生物的发现和表征，据称其表现出同时与小鼠血清白蛋白 (MSA)和人血清白蛋白（HSA)的稳定的非共价结合相互作用。
[0013] 发明概述
[0014] 本发明涉及GLP-I肽衍生物。
[0015] 所述衍生物在位置26的天然赖氨酸、以及在位置37取代了天然甘氨酸的赖氨酸 上被酰化。侧链是白蛋白结合部分。它们包含延长部分，优选选自脂肪二酸，以及具有远端 苯基、苯氧基或噻吩基的脂肪酸，所有都任选被取代。脂肪酸或脂肪二酸的羧基被酰化到 (任选通过接头）GLP-I肽的赖氨酸残基，优选在其ε-氨基处被酰化。与GLP-I(7-37)相t匕，GLP-I肽可以是具有总数为至多10个氨基酸差异的GLP-I(7-37)(SEQIDNO: 1)类似 物，例如一个或多个添加、一个或多个缺失和/或一个或多个取代。
[0016] 更具体地讲，本发明涉及GLP-I类似物的衍生物，与GLP-I(7-37)相比，所述类似 物包含在对应于GLP-I(7-37)(SEQIDNO: 1)的位置37的位置上的第一K残基，在对应于 GLP-I(7-37)的位置26的位置上的第二K残基，和最大10个氨基酸修饰，其中第一K残基 称为K37,第二K残基称为K26;所述衍生物包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分， 其中每个白蛋白结合部分包含选自Chem. 1、Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4的延长部分：
[0017]Chem.I:HOOC- (CH2)X-C0-*
[0018]Chem. 2:HOOC-C6H4-O- (CH2)y-C0_*
[0019]Chem. 3:R1-C6H4- (CH2)Z-C0_*
[0020] Chem. 4:HOOC-C4SH2- (CH2)W-C0_*，
[0021] 其中X是范围在6-18的整数，y是范围在3-17的整数，z是范围在1-5的整数， R1是摩尔质量不高于150Da的基团，w是范围在6-18的整数；前提条件是当延长部分是 Chem. 1时，所述白蛋白结合部分还包含下式Chem. 5的接头：
[0022] Chem. 5:
[0023]
【权利要求】
1. 一种GLP-I类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯， 与GLP-I (7-37)相比，所述类似物包含在对应于GLP-I (7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置 37的位置上的第一 K残基，在对应于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二K残基，和最 大10个氨基酸修饰，其中第一 K残基称为K37,第二K残基称为K26， 所述衍生物包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分，其中 所述白蛋白结合部分包含选自Chem. l、Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4的延长部分： Chem. I: HOOC-(CH2)x-CO-* Chem. 2: HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_* Chem. 3: R1-C6H4- (CH2) Z_C0_* Chem. 4: HOOC-C4SH2- (CH2)w-CO-* 其中x是范围在6-18的整数，y是范围在3-17的整数，z是范围在1-5的整数，R1是 摩尔质量不高于150 Da的基团，w是范围在6-18的整数； 前提条件是当延长部分是Chem. 1时,所述白蛋白结合部分还包含下式Chem. 5的接 头： Chem. 5:
其中k是范围在1-5的整数，n是范围在1-5的整数。
2. 权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯， 其中与GLP-I (7-37)相比，所述GLP-I类似物包含在对应于GLP-I (7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置37的位置上的第一 K残基，在对应于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二K 残基，和最大10个氨基酸修饰，其中第一 K残基称为K37,第二K残基称为K26， 所述衍生物包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分，其中 所述白蛋白结合部分包含选自Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4的延长部分： Chem. 2: HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_* Chem. 3: R1-C6H4- (CH2) Z_C0_* Chem. 4: HOOC-C4SH2- (CH2)w-CO-* 其中y是范围在3-17的整数，z是范围在1-5的整数，R1是摩尔质量不高于150 Da的 基团，w是范围在6-18的整数。
3. 权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯， 其中与GLP-I (7-37)相比，所述GLP-I类似物包含在对应于GLP-I (7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置37的位置上的第一 K残基，在对应于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第 二K残基，和最大10个氨基酸修饰，其中第一 K残基称为K37,第二K残基称为K26， 所述衍生物包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分，其中 所述白蛋白结合部分包含 i)下式Chem. 1的延长部分： Chem. I: HOOC-(CH2)x-CO-* 其中X是范围在6-18的整数；和 ii)下式Chem. 5的接头： Chem. 5:
其中k是范围在1-5的整数，n是范围在1-5的整数。
4.权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯， 其中与GLP-I (7-37)相比，所述GLP-I类似物包含在对应于GLP-I (7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置37的位置上的第一 K残基，在对应于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二K 残基，和最大10个氨基酸修饰，其中第一 K残基称为K37,第二K残基称为K26 ; 所述衍生物包含通过接头分别连接到K26和K37的两个延长部分，其中 所述延长部分选自Chem. 1、Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4: Chem. I: HOOC-(CH2)x-CO-* Chem. 2: HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_* Chem. 3: R1-C6H4- (CH2) Z_C0_* Chem. 4: HOOC-C4SH2- (CH2)w-CO-* 其中x是范围在6-18的整数，y是范围在3-17的整数，z是范围在1-5的整数，R1是 摩尔质量不高于150 Da的基团，w是范围在6-18的整数；和 所述接头包含Chem. 5 : Chem. 5:
其中k是范围在1-5的整数，n是范围在1-5的整数。 5?选自以下的GLP-I 衍生物：Chem. 20，Chem. 21，Chem. 22，Chem. 23，Chem. 24， Chem. 25, Chem. 26, Chem. 27, Chem. 28, Chem. 29, Chem. 30, Chem. 31, Chem. 32, Chem. 33, Chem. 34, Chem. 35, Chem. 36, Chem. 37, Chem. 38, Chem. 39, Chem. 40, Chem. 41, Chem. 42, Chem. 43, Chem. 44, Chem. 45, Chem. 46, Chem. 47, Chem. 48, Chem. 49, Chem. 50, Chem. 51, Chem. 52, Chem. 53, Chem. 54, Chem. 55, Chem. 56, Chem. 57, Chem. 58, Chem. 59, Chem. 60, Chem. 61, Chem. 62, Chem. 63, Chem. 64, Chem. 65, Chem. 66, Chem. 67,和Chem. 68 ;或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。
6. -种GLP-I衍生物，其因其名称而辨别并选自本文实施例1-49化合物的名称列表的 每一个或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。
7. 权利要求6的衍生物，其是权利要求5的衍生物。
8. -种呈GLP-I类似物形式的中间产物，其与GLP-I (7-37) (SEQ IDN0: 1)相比 包含以下修饰：（i) (8Aib, 31H, 34Q, 37K);(ii) (des7-8, 34R, 37K, 38E);(iii) (des7-8, 34R, 37K) ； (iv) (8Aib, 9G, 34R, 37K) ； (v) (8Aib, 23R, 34R, 37K) ； (vi) (31H, 34Q, 37K) ；(vii) (9Q, 34R, 37K) ；(iix) (30E, 34R, 37K) ； (ix) (34R, 37K, 38G);(x) (34R，36G，37K);或（xi) (34R，37K，38E);或其药学上可接受的盐、酰胺或 酯。
9. 权利要求8的中间产物，其中所述类似物选自以下GLP-I (7-37) (SEQ ID NO: I) 类似物：（i_a) (8Aib, 31H, 34Q, 37K);(ii-a) (des7-8, 34R, 37K, 38E);(iii-a) (des7-8, 34R, 37K) ； (iv-a) (8Aib, 9G, 34R, 37K) ； (v-a) (8Aib, 23R, 34R, 37K)； (vi-a) (31H, 34Q, 37K) ；(vii-a) (9Q, 34R, 37K) ；(iix-a) (30E, 34R, 37K) ； (ix-a) (34R, 37K, 38G) ； (x-a) (34R, 36G, 37K) ； (xi-a) (34R, 37K, 38E) ；(xii-a) (7Imp, 34R, 37K);(xiii-a) (8Aib, 34R, 37K);和（xiv-a) (34R, 37K);或其任何药学上可接 受的盐、酰胺或酯。
10. -种中间产物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，其包含选自Chem. 2c、Chem. 3b 和Chem. 4b的延长部分： Chem. 2c: HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_PG Chem. 3b: R1-C6H4- (CH2) z_C0_PG Chem. 4b: HOOC-C4SH2-(CH2) w-C0_PG 其中y是范围在3-17的整数，z是范围在1-5的整数，R1是摩尔质量不高于150 Da的 基团，w是范围在6-18的整数， 和*-C〇-PG是活性酯； 其中，任选，所述延长部分的远端*_C00H基团，如果有的话，经官能化为非反应性酯。
11. 权利要求10的中间产物，其选自以下： Chem. 69，Chem. 70，Chem. 71，Chem. 72，Chem. 73，Chem. 74，Chem. 75， Chem. 76，Chem. 77，Chem. 78，Chem. 79，Chem. 80，Chem. 81，Chem. 82 和 Chem. 83;其中，任选Chem. 69 -Chem. 83中任一种的延长部分的远端*_C00H基团，如果有的 话，也被保护。
12. 用作药物的权利要求1-7中任一项的衍生物。
13. 权利要求1-7中任一项的衍生物，其用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关 疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病并发症、危急病症和/或多囊卵巢综 合征；和/或用于改善脂质参数，改善P细胞功能，和/或用于延迟或预防糖尿病进程。
14. 权利要求1-7中任一项的衍生物在制备用于以下目的的药物中的用途：治疗和/ 或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病并 发症、危急病症和/或多囊卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数，改善P细胞功能，和/ 或用于延迟或预防糖尿病进程。
15. -种方法，所述方法用于治疗或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障 碍、心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病并发症、危急病症和/或多囊卵巢综合征；和/或用于 改善脂质参数，改善3细胞功能，和/或用于延迟或预防糖尿病进程；即通过给予药物活性 量的权利要求1-7中任一项的衍生物。
【文档编号】A61K38/26GK104327182SQ201410482563
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2010年12月16日 优先权日:2009年12月16日
【发明者】P.W.加里贝, J.施佩茨勒, J.T.科德拉, L.林德罗特, J.刘, P.绍尔贝格 申请人:诺沃—诺迪斯克有限公司