专利名称：双酰化glp-1衍生物的制作方法
双酰化GLP-1衍生物 发明领域本发明涉及胰高血糖素样肽I (Glucagon-Like Peptide, GLP-1)衍生物及其药学用途，即涉及在位置26和37酰化的双酰化GLP-I衍生物及其药学用途。序列表的结合引用序列表，名称为"SEQUENCE LISTING"，有584字节，于2010年11月17日创建并通过引用结合到本文中。
背景技术：
Journal of Medicinal Chemistry (2000),第 43 卷，第 9 期，第 1664-669 页公开了在K26’34上双酰化的GLP-I (7-37)衍生物——參见表I。WO 98/08871公开了多种GLP-1衍生物，包含在K26，34上双酰化的某些衍生物，參见实施例3、7、17、24、32、33和36。利拉鲁肽(Iiraglutide)，ー种于2009年上市的由NovoNordisk Α/S生产的每日给药一次的单酰化GLP-I衍生物，也公开于WO 98/08871 (实施例37)。WO 99/43706公开了多种单酰化和双酰化的GLP-1衍生物，包括某些K26，37衍生物(參见第148-178页)。WO 2005/027978公开了多种GLP-1衍生物，包括在ー个且同一个残基K37上双酰化的几种衍生物，參见实施例8和9。WO 2009/030738公开了多种GLP-1衍生物，包括在K31，Dap34上双酰化的一种衍生物，參见实施例37。
Journal of Controlled Release (2010),第 144 卷，第 10-16 页涉及酸化exendin-4 类似物并具体公开了一种双酸化 exendin-4 (K12，27- ニ LUA-Exendin_4) (LUA 是月桂酸，C12)。WO 06/097537公开了多种GLP-1衍生物，包括塞马鲁肽(semaglutide)(实施例4),是ー种由Novo Nordisk Α/S开发的姆周给药一次的单酰化GLP-I衍生物。Angewandte Chemie International Edition 2008,第 47 卷，第 3196-3201 页报道了ー类4-(对碘苯基)丁酸衍生物的发现和表征，据称其表现出同时与小鼠血清白蛋白(MSA)和人血清白蛋白(HSA)的稳定的非共价结合相互作用。发明概述本发明涉及GLP-I肽衍生物。所述衍生物在位置26的天然赖氨酸、以及在位置37取代了天然甘氨酸的赖氨酸上被酰化。侧链是白蛋白结合部分。它们包含延长部分，优选选自脂肪ニ酸，以及具有远端苯基、苯氧基或噻吩基的脂肪酸，所有都任选被取代。脂肪酸或脂肪ニ酸的羧基被酰化到(任选通过接头)GLP-I肽的赖氨酸残基，优选在其ε -氨基处被酰化。与GLP-I (7-37)相比，GLP-I肽可以是具有总数为至多10个氨基酸差异的GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)类似物，例如ー个或多个添加、一个或多个缺失和/或ー个或多个取代。更具体地讲，本发明涉及GLP-I类似物的衍生物，与GLP-I (7-37)相比，所述类似物包含在对应于GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)的位置37的位置上的第一 K残基，在对应于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K残基，和最大10个氨基酸修饰，其中第一 K残基称为K37，第二K残基称为K26 ;所述衍生物包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分，其中姆个白蛋白结合部分包含选自Chem. I、Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4的延长部分Chem. I :HOOC-(CH2)x-CO-*Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y-C0_*Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2) Z_C0_*Chem. 4 :HOOC-C4SH2- (CH2) w_⑶-,其中X是范围在6-18的整数，y是范围在3_17的整数，z是范围在1_5的整数，R1是摩尔质量不高于150Da的基团，w是范围在6-18的整数；前提条件是当延长部分是Chem. I时,所述白蛋白结合部分还包含下式Chem. 5的接头Chem. 5
权利要求
1.一种GLP-I类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯， 与GLP-I (7-37)相比，所述类似物包含在对应于GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)的位置37的位置上的第一 K残基，在对应于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K残基，和最大10个氨基酸修饰，其中第一 K残基称为K37，第二 K残基称为K26， 所述衍生物包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分，其中 所述白蛋白结合部分包含选自Chem. I、Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4的延长部分 Chem. I HOOC- (CH2) X-C0_* Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_* Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2)z-CO-*Chem. 4 :H00C-C4SH2-(CH2)w-C0_* 其中X是范围在6-18的整数，y是范围在3-17的整数，z是范围在1-5的整数，R1是摩尔质量不高于150Da的基团，w是范围在6-18的整数； 前提条件是当延长部分是Chem. I时,所述白蛋白结合部分还包含下式Chem. 5的接头 Chem. 5 〇H rr n ii *-N\z^O 八^ 其中k是范围在1-5的整数，n是范围在1-5的整数。
2.权利要求I的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯， 其中与GLP-I (7-37)相比，所述GLP-I类似物包含在对应于GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO I)的位置37的位置上的第一 K残基，在对应于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K残基，和最大10个氨基酸修饰，其中第一 K残基称为K37，第二 K残基称为K26， 所述衍生物包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分，其中 所述白蛋白结合部分包含选自Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4的延长部分 Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_* Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2)z-CO-*Chem. 4 =HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-* 其中I是范围在3-17的整数，z是范围在1-5的整数，R1是摩尔质量不高于150Da的基团，w是范围在6-18的整数。
3.权利要求I的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯， 其中与GLP-I (7-37)相比，所述GLP-I类似物包含在对应于GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO I)的位置37的位置上的第一 K残基，在对应于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K残基，和最大10个氨基酸修饰，其中第一 K残基称为K37，第二 K残基称为K26， 所述衍生物包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分，其中 所述白蛋白结合部分包含 i)下式Chem. I的延长部分 Chem. I H00C- (CH2) X-C0_* 其中X是范围在6-18的整数；和ii)下式Chem. 5的接头
4.权利要求I的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯， 其中与GLP-I (7-37)相比，所述GLP-I类似物包含在对应于GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO I)的位置37的位置上的第一 K残基，在对应于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K残基，和最大10个氨基酸修饰，其中第一 K残基称为K37，第二 K残基称为K26 ； 所述衍生物包含通过接头分别连接到K26和K37的两个延长部分，其中 所述延长部分选自Chem. I、Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4 Chem. I HOOC- (CH2) X-C0_* Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_* Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2)z-CO-*Chem. 4 :H00C-C4SH2-(CH2)w-C0_* 其中X是范围在6-18的整数，y是范围在3-17的整数，z是范围在1-5的整数，R1是摩尔质量不高于150Da的基团，w是范围在6-18的整数；和所述接头包含Chem. 5
5.选自以下的GLP-I 衍生物Chem. 20，Chem. 21，Chem. 22，Chem. 23，Chem. 24，Chem. 25，Chem. 26，Chem. 27，Chem. 28，Chem. 29，Chem. 30，Chem. 31，Chem. 32，Chem. 33，Chem. 34，Chem. 35，Chem. 36，Chem. 37，Chem. 38，Chem. 39，Chem. 40，Chem. 41，Chem. 42，Chem. 43，Chem. 44，Chem. 45，Chem. 46，Chem. 47，Chem. 48，Chem. 49，Chem. 50，Chem. 51，Chem. 52，Chem. 53，Chem. 54，Chem. 55，Chem. 56，Chem. 57，Chem. 58，Chem. 59，Chem. 60，Chem. 61，Chem. 62，Chem. 63，Chem. 64，Chem. 65，Chem. 66，Chem. 67，和 Chem. 68 ;或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。
6.—种GLP-I衍生物，其因其名称而辨别并选自本文实施例1-49化合物的名称列表的每一个或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。
7.权利要求6的衍生物，其是权利要求5的衍生物。
8.一种呈GLP-I类似物形式的中间产物，其与GLP-I (7-37) (SEQ ID NO :1)相比包含以下修饰(i) (8Aib，31H，34Q，37K) ； (ii) (des7_8，34R，37K，38E) ； (iii) (des7_8，34R，37K)；(iv)(8Aib，9G，34R，37K) ； (v) (8Aib,23R,34R,37K) ； (vi) (31H,34Q,37K) ； (vii)(9Q，34R，.37K) ;(iix)(30E，34R，37K) ；(ix)(34R,37K,38G) ；(x) (34R,36G,37K)；或(xi)(34R，37K，.38E);或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。
9.权利要求8的中间产物，其中所述类似物选自以下GLP-I(7-37) (SEQ ID NO 1)类似物(i-a) (8Aib,31H,34Q,37K) ； (ii_a)(des7_8，34R,37K, 38E) ； (iii-a)(des7_8，34R,37K) ； (iv-a)(8Aib,9G,34R,37K) ； (v-a) (8Aib,23R,34R,37K) ； (vi-a) (31H,34Q,37K)；(vii-a)(9Q，34R，37K) ； (iix-a)(30E,34R,37K) ； (ix-a)(34R,37K,38G) ； (x-a)(34R，36G，37K) ； (xi-a)(34R,37K,38E) ； (xii-a)(7Imp,34R,37K) ； (xiii-a)(8Aib,34R,37K)；和(xiv-a) (34R，37K);或其任何药学上可接受的盐、酰胺或酯。
10.一种中间产物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，其包含选自Chem. 2c,Chem. 3b和Chem. 4b的延长部分Chem. 2c =HOOC-C6H4-O- (CH2) y-C0-PG Chem. 3b =R1-C6H4- (CH2)z-CO-PGChem. 4b =HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-PG 其中I是范围在3-17的整数，z是范围在1-5的整数，R1是摩尔质量不高于150Da的基团，w是范围在6-18的整数， 和*-C0-PG是活性酯； 其中，任选，所述延长部分的远端*_C00H基团，如果有的话，经官能化为非反应性酯。
11.权利要求10的中间产物，其选自以下Chem. 69，Chem. 70，Chem. 71，Chem. 72，Chem. 73，Chem. 74，Chem. 75，Chem. 76，Chem. 77，Chem. 78，Chem. 79，Chem. 80，Chem. 81，Chem. 82 和 Chem. 83 ;其中，任选 Chem. 69-Chem. 83 中任一种的延长部分的远端*-C00H基团，如果有的话，也被保护。
12.用作药物的权利要求1-7中任一项的衍生物。
13.权利要求1-7中任一项的衍生物，其用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病并发症、危急病症和/或多囊卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数，改善P细胞功能，和/或用于延迟或预防糖尿病进程。
14.权利要求1-7中任一项的衍生物在制备用于以下目的的药物中的用途治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病并发症、危急病症和/或多囊卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数，改善P细胞功能，和/或用于延迟或预防糖尿病进程。
15.一种方法，所述方法用于治疗或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病并发症、危急病症和/或多囊卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数，改善3细胞功能，和/或用于延迟或预防糖尿病进程；即通过给予药物活性量的权利要求1-7中任一项的衍生物。
全文摘要
本发明涉及GLP-1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，与GLP-1(7-37)相比，所述类似物包含在对应于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO1)的位置37的位置上的第一K残基，在对应于GLP-1(7-37)的位置26的位置上的第二K残基，和最大10个氨基酸修饰，其中第一K残基称为K37，第二K残基称为K26，所述衍生物包含分别连接到K26和K37的两个白蛋白结合部分，其中所述白蛋白结合部分包含选自以下的延长部分Chem.1HOOC-(CH2)x-CO-*、Chem.2HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*、Chem.3R1-C6H4-(CH2)z-CO-*、Chem.4HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*，其中x是范围在6-18的整数，y是范围在3-17的整数，z是范围在1-5的整数，R1是摩尔质量不高于150Da的基团，w是范围在6-18的整数；前提条件是当延长部分是Chem.1时，所述白蛋白结合部分还包含下式Chem.5的接头*-NH-(CH2)2-(O-(CH2)2)k-O-(CH2)n-CO-*，其中k是范围在1-5的整数，n是范围在1-5的整数。本发明也涉及其药学用途，例如用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，以及涉及相应的新肽和侧链中间体。所述衍生物适用于口服给药。
文档编号C07K14/605GK102686607SQ201080057056
公开日2012年9月19日 申请日期2010年12月16日 优先权日2009年12月16日
发明者J.T.科德拉, J.刘, J.施佩茨勒, L.林德罗特, P.W.加里贝, P.绍尔贝格 申请人:诺沃—诺迪斯克有限公司