Ruxolitinib在制备治疗M2型急性髓系白血病药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及Ruxolitinib在制备治疗具有t（8；21）染色体易位的M2型急性髓系白血病药物中的应用，其体外有效浓度为1×10-6~1×10-5M。药物Ruxolitinib不仅本身对白血病细胞Kasumi-1具有抑制生长和诱导凋亡作用，而且其通过上调DR4的mRNA及蛋白质水平的表达、上调细胞凋亡蛋白Bax表达、激活凋亡蛋白caspase-3和抑制NF-κB蛋白活性从而增强了白血病细胞Kasumi-1对药物rsTRAIL的敏感性。本发明药物可以用于治疗具有t（8；21）染色体易位的M2型急性髓系白血病，为此类白血病提供了新的治疗药物，也为克服白血病细胞的TRAIL耐药性提供了新途径。
【专利说明】RuxoIitinib在制备治疗M2型急性髓系白血病药物中的应 用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及Ruxolitinib在制备治疗M2型急性髓系白血病药物中的应用，尤其是 涉及Ruxolitinib在制备治疗具有t(8 ;21)染色体易位的M2型急性髓系白血病药物中的 应用。
【背景技术】
[0002] 白血病是一类造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增 殖失控、分化障碍和凋亡受阻，而停泄在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中， 白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织，临床表现为肝脾淋 巴结肿大或局部肿块伴有不同程度的贫血、出血、感染以及骨骼疼痛。白血病是一种常见的 疾病，发病率在肿瘤疾病中居第六位，是儿童和青年中最常见的一种恶性肿瘤。有资料显 示，全球每年新增的白血病患者30万人，而死于白血病者亦达22. 2万人。我国每年新增白 血病患者4万余人，发病率约为3~4/万人。根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，可将 白血病分为急性和慢性两大类。急性和慢性白血病又可根据白血病细胞系列归属各自分为 急性髓系白血病（AML)、急性淋巴细胞白血病（ALL)、慢性粒细胞性白血病（CML)、慢性淋巴 细胞性白血病（CLL)。白血病耐药性是目前白血病治疗失败的主要原因之一。
[0003]M2b型急性髓系白血病（acutemyeloidleukemiaM2b，AML_M2b)具有特征性的 非随机性染色体易位t(8; 21) (q22;q22)，该易位产生的AMLl-ETO融合基因及其编码蛋白 与AML-M2b发病密切相关。M2型急性髓系白血病（AMLM2)发病率较高，占所有AML的25%。 目前临床上主要采用细胞毒类化疗药物(蒽环类药物、阿糖胞苷等)治疗AML-M2b，尽管大多 数患者经标准诱导缓解方案化疗后可获得完全缓解，但仍有大约50%患者在缓解后短期内 复发并对常规化疗药物产生耐药。因而AML-M2b白血病的治疗还有待进一步改进。
[0004]肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-relatedapoptosis-inducingligand， TRAIL)是TNF超家族成员之一，是一种II型膜蛋白，通过与其特异性死亡受体（DR4和DR5) 结合而激活凋亡信号转导途径，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
[0005]TRAIL可诱导肿瘤细胞发生快速、高效的凋亡反应，而对正常细胞无明显毒性，这 一特点使其成为近年来肿瘤治疗的研究热点，然而体外实验也观察到肿瘤细胞对TRAIL产 生耐药的现象。近来有研究表明，TRAIL与一些药物合用，可以增强其诱导凋亡的能力。 TRAIL与多种药物联合应用具有协同效应，但其中确切的相互作用机制尚不清楚。
[0006] 中国专利文献CN200510102194. 7,公开了一种化合物PSI在制备治疗具 有t(8 ;21)染色体易位的M2型急性髓系白血病的药物中的应用。中国专利文献 CN200510102193. 2,公开了一种化合物MG-132在制备治疗具有t(8 ;21)染色体易位的M2 型急性髓系白血病的药物中的应用。但是关于Ruxolitinib作为药物治疗白血病，特别是 治疗M2型急性髓系白血病目前还未见报道。
[0007]Ruxolitinib是一种选择性Janus激酶（JAK) 1/2酪氨酸蛋白激酶抑制剂，其通过 阻断JAK信号转导及转录因子（STAT)通路而发挥作用，该通路在许多与细胞增生、生长和 造血有关的细胞因子和生长因子的信号转导中起关键作用。Ruxolitinib是FDA批准的首 个治疗骨髓纤维化的药物，其分子结构如下图所示。
【发明内容】
【权利要求】
1. Ruxolitinib在制备治疗具有t (8 ;21)染色体易位的M2型急性髓系白血病药物中 的应用。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的Ruxolitinib浓度为 1 X 1(T6?1 X 10，。 3. Ruxolitinib在制备具有抑制白血病细胞Kasumi-1生长和诱导其凋亡作用的药物 中的应用。
4. 一种治疗具有t (8 ;21)染色体易位的M2型急性髓系白血病的联合用药物，其特 征在于，所述的药物包括Ruxolitinib和rsTRAIL ;所述的Ruxolitinib和rsTRAIL比例为 5mM : l~10ng〇
5. 权利要求4所述的联合用药物在制备治疗具有t (8 ;21)染色体易位的M2型急性 髓系白血病药物中的应用。
6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的联合用药物是通过上调TRAIL 死亡受体DR4的mRNA及蛋白质水平的表达、上调细胞凋亡蛋白Bax表达、激活凋亡蛋白 caspase-3、抑制NF-k B蛋白活性从而增强白血病细胞Kasumi - 1对药物rsTRAIL的敏感 性来治疗白血病的。 7. Ruxolitinib在制备上调TRAIL死亡受体DR4的mRNA及蛋白质水平的表达、上调细 胞凋亡蛋白Bax表达、激活凋亡蛋白caspase-3和抑制NF-k B蛋白活性的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/519GK104398520SQ201410610268
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月4日 优先权日:2014年11月4日
【发明者】刘立根, 庄晏 申请人:复旦大学附属上海市第五人民医院