多巴脱羧酶抑制剂组合物的制作方法

文档序号:11140484阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种药物组合物,其包括卡比多巴、至少两种抗氧化剂,和药学上可接受的载体,其中所述抗氧化剂之一为抗坏血酸或其盐,并且所述组合物包括通过GCMS法测定的小于1μg/ml的肼,或由HPLC测定的相对于卡比多巴初始量的小于5重量%的3,4-二羟苯基-2-甲基丙酸(此处鉴别为降解物)。

2.根据权利要求1所述的药物组合物,其包括小于0.5μg/ml、优选小于0.1μg/ml的肼,或相对于卡比多巴的量小于1%、优选小于0.2%的降解物。

3.根据权利要求1所述的药物组合物,其包括0.1重量%至10重量%的卡比多巴。

4.根据权利要求3所述的药物组合物,其包括0.5重量%至6重量%,优选0.75重量%至4重量%,更优选0.75重量%、1.4重量%、3重量%、3.3重量%或4重量%的卡比多巴。

5.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述抗坏血酸的盐为抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸钙、抗坏血酸硬脂酸酯、或抗坏血酸棕榈酸酯,优选抗坏血酸钠。

6.根据权利要求1所述的药物组合物,其包括0.1重量%至10重量%的抗坏血酸或其盐。

7.根据权利要求6所述的药物组合物,其包括0.2重量%至2重量%、优选0.4重量%至1.3重量%、更优选0.5重量%、0.6重量%、0.75重量%、0.85重量%、1.0重量%、或1.2重量%的抗坏血酸或其盐。

8.根据权利要求1所述的药物组合物,其中其它的所述抗氧化剂各自独立地为L-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、谷胱甘肽、二乙酰胱氨酸、上述的盐、或亚硫酸氢钠,优选L-半胱氨酸或其盐如半胱氨酸盐酸盐、NAC或亚硫酸氢钠。

9.根据权利要求8所述的药物组合物,其包括:

(i)0.001重量%至5重量%,优选0.01重量%至1重量%,更优选0.1重量%至0.6重量%,0.3重量%,或0.4重量%的L-半胱氨酸或其盐;和/或

(ii)0.001重量%至5重量%,优选0.01重量%至1重量%,更优选0.1重量%,0.2重量%,0.3重量%,或0.4重量%的NAC;和/或

(iii)0.01重量%至2%,优选0.075重量%至0.75重量%,更优选0.1重量%的亚硫酸氢钠;和/或

(iv)0.001重量%至5重量%,优选0.1重量%至1重量%的谷胱甘肽;和/或

(v)0.001重量%至5重量%,优选0.01重量%至1重量%的二乙酰胱氨酸或其盐。

10.根据权利要求1所述的药物组合物,其包括0.1重量%至10重量%的卡比多巴,0.1重量%至10重量%的抗坏血酸或其盐,和:

(i)0.001重量%至5重量%的L-半胱氨酸或其盐;

(ii)0.001重量%至5重量%的NAC;或

(iii)0.01重量%至2重量%的亚硫酸氢钠。

11.根据权利要求10所述的药物组合物,其包括0.5重量%至6重量%、优选0.75重量%至4重量%的卡比多巴,0.2重量%至2重量%、优选0.4重量%至1.3重量%的抗坏血酸或其盐,和:

(i)0.01重量%至1重量%、优选0.1重量%至0.6重量%的L-半胱氨酸或其盐;

(ii)0.01重量%至1重量%、优选0.1重量%至0.4重量%的NAC;或

(iii)0.075重量%至0.75重量%的亚硫酸氢钠。

12.根据权利要求1至11任一项所述的药物组合物,其进一步包括(i):左旋多巴;(ii):精氨酸,葡甲胺或其组合;或(iii):(i)和(ii)两者;和任选地进一步包括表面活性剂。

13.根据权利要求12所述的药物组合物,其包括小于1重量%、或1重量%至20重量%的左旋多巴。

14.根据权利要求13所述的药物组合物,其包括2重量%至16重量%、优选4重量%,6重量%,12重量%或13.2重量%的左旋多巴。

15.根据权利要求12所述的药物组合物,其包括0.1重量%至42重量%、优选2重量%至40重量%、更优选12重量%至36重量%、或15.2重量%至32重量%的精氨酸、葡甲胺或其组合。

16.根据权利要求12所述的药物组合物,其包括精氨酸。

17.根据权利要求12所述的药物组合物,其包括葡甲胺。

18.根据权利要求12所述的药物组合物,其包括表面活性剂如聚山梨醇酯80。

19.根据权利要求18所述的药物组合物,其包括0.01重量%至5重量%、优选0.1重量%至0.5重量%、更优选0.3重量%的聚山梨醇酯80。

20.根据权利要求12所述的药物组合物,其包括1重量%至20重量%的左旋多巴;和0.1重量%至42重量%的精氨酸、葡甲胺或其组合。

21.根据权利要求20所述的药物组合物,其包括2重量%至16重量%、优选4重量%、6重量%、12重量%或13.2重量%的左旋多巴;和0.1重量%至42重量%、优选12重量%至36重量%、更优选15.2重量%至32重量%的精氨酸、葡甲胺或其组合。

22.根据权利要求20或21所述的药物组合物,其包括0.1重量%至0.5重量%、优选0.3重量%的聚山梨醇酯80。

23.根据权利要求12所述的药物组合物,其包括:

(i)0.1重量%至10重量%的卡比多巴;

(ii)0.1重量%至10重量%的抗坏血酸或其盐;

(iii)0.001重量%至5重量%的L-半胱氨酸或其盐;0.001重量%至5重量%的NAC;或0.01重量%至2重量%的亚硫酸氢钠;

(iv)1重量%至20重量%的左旋多巴;

(v)0.1重量%至42重量%的精氨酸、葡甲胺或其组合;和任选地

(vi)0.01重量%至5重量%的聚山梨醇酯80,

其中所述组合物包括小于1μg/ml、优选小于0.5μg/ml、更优选小于0.1μg/ml的肼。

24.根据权利要求23所述的药物组合物,其包括:

(i)0.5重量%至6重量%,优选0.75重量%至4重量%,更优选0.75重量%、1.4重量%、3重量%、或3.3重量%的卡比多巴;

(ii)0.2重量%至2重量%,优选0.4重量%至1.3重量%,更优选0.5重量%、1.2重量%、或1.3重量%的抗坏血酸或其盐;

(iii)0.01重量%至1重量%,优选0.1重量%至0.6重量%的L-半胱氨酸或其盐;0.01重量%至1重量%,优选0.1重量%至0.4重量%的NAC;或0.075重量%至0.75重量%的亚硫酸氢钠;

(iv)2重量%至16重量%,优选4重量%、6重量%、12重量%或13.2重量%的左旋多巴;

(v)2重量%至42重量%,优选12重量%至36重量%、或15.2重量%至32重量%的精氨酸、葡甲胺或其组合;和任选地

(vi)0.1重量%至0.5重量%,优选0.3重量%的聚山梨醇酯80。

25.根据权利要求24所述的药物组合物,其包括:

(i)12重量%的左旋多巴,3重量%的卡比多巴,32重量%的精氨酸,1.2重量%的抗坏血酸钠,和0.3重量%的L-半胱氨酸或半胱氨酸盐酸盐;

(ii)13.2重量%的左旋多巴,3.3重量%的卡比多巴,36重量%的精氨酸,1.3重量%的抗坏血酸钠,和0.3重量%的L-半胱氨酸或半胱氨酸盐酸盐;

(iii)13.2重量%的左旋多巴,3.3重量%的卡比多巴,36重量%的葡甲胺,1.3重量%的抗坏血酸钠,和0.3重量%的L-半胱氨酸或半胱氨酸盐酸盐;

(iv)12重量%的左旋多巴,3重量%的卡比多巴,32重量%的葡甲胺,1.2重量%的抗坏血酸钠,和0.3重量%的NAC;

(v)12重量%的左旋多巴,3重量%的卡比多巴,32重量%的精氨酸,1.2重量%的抗坏血酸钠,和0.3重量%的NAC;

(vi)6重量%的左旋多巴,1.4重量%的卡比多巴,15.5重量%的精氨酸,0.5重量%的抗坏血酸,0.4重量%的L-半胱氨酸和0.3重量%的聚山梨醇酯80;

(vii)6重量%的左旋多巴,1.4重量%的卡比多巴,15.5重量%的精氨酸,0.5重量%的抗坏血酸,0.5重量%的NAC和0.3重量%的聚山梨醇酯80;

(viii)6重量%的左旋多巴,0.75重量%的卡比多巴,15.2重量%的精氨酸,0.5重量%的抗坏血酸,0.4重量%的L-半胱氨酸和0.3重量%的聚山梨醇酯80;或

(ix)6重量%的左旋多巴,0.75重量%的卡比多巴,15.2重量%的精氨酸,0.5重量%的抗坏血酸,0.5重量%的NAC和0.3重量%的聚山梨醇酯80。

26.根据权利要求12所述的药物组合物,其包括左旋多巴;精氨酸、葡甲胺或其组合;和任选地表面活性剂,其中所述组合物的pH为9.1至10,优选9.6至9.8。

27.根据权利要求1至26任一项所述的药物组合物,其在-20℃至25℃的范围内的温度下在1-24小时、1-30天、1-12个月或1-3年之后包括小于1μg/ml、优选小于0.1μg/ml的肼。

28.根据权利要求27所述的药物组合物,其中所述温度为-20℃、2-8℃或25℃。

29.根据权利要求1至26任一项所述的药物组合物,其中所述组合物配制为液体,凝胶,乳膏,固体,膜,乳液,悬浮液,溶液,冻干物或气溶胶,优选配制为液体。

30.一种治疗所需个体中与多巴胺或多巴胺能神经元的丧失相关的疾病、障碍或病症的方法,所述方法包括将有效量的根据权利要求1至29任一项所述的药物组合物施用至所述个体。

31.根据权利要求30所述的方法,其中所述疾病、障碍或病症为帕金森病。

32.根据权利要求30或31所述的方法,其中所述施用基本上连续。

33.根据权利要求1至29任一项所述的药物组合物,其用于治疗与多巴胺或多巴胺能神经元的丧失相关的疾病、障碍或病症。

34.一种根据权利要求1至29任一项所述的药物组合物的用途,所述用途用于制备用于治疗与多巴胺或多巴胺能神经元的丧失相关的疾病、障碍或病症的药品。

35.一种试剂盒,其包括一个、两个或更多个容器,所述容器各自含有根据权利要求1至29任一项所述的药物组合物,其中所述组合物的存在量足以治疗所需个体中与多巴胺或多巴胺能神经元的丧失相关的疾病、障碍或病症至少1天、1周、1个月、2个月、6个月或1年。

36.根据权利要求35所述的试剂盒,其中所述疾病、障碍或病症为帕金森病。

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