初级癌症疗法后使用的含硼蛋白酶体抑制剂的制作方法

本申请要求2014年5月20日提交的美国临时申请号62/000,991、2014年7月1日提交的美国临时申请号62/019,600和2014年12月5日提交的美国临时申请号62/088,154的优先权。上述申请的全部内容以引用的方式并入本文。发明领域本公开涉及用于治疗癌症或预防癌症复发或进展的包括式(I)的蛋白酶体抑制剂的方法或给药方案。发明背景癌症对美国社会和全世界具有重大影响。在美国，癌症是第二最常见的死亡原因，仅次于心脏病，几乎每4例死亡中就占据1例。美国国家癌症研究所估计：在2015年，美国将诊断出约1,658,370例新癌症病例并且589,430人将死于该疾病。虽然医疗进步改善了癌症生存率，但是一直需要新的和更加有效的治疗。尽管在利用蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节药物(IMiD)和干细胞移植(SCT)疗法的新型疗法中取得了进步，但是多发性骨髓瘤(骨髓内恶性浆细胞中的B细胞肿瘤)仍是不可治愈的。多发性骨髓瘤具有骨髓(及其他器官)内浆细胞的积聚的特征并且可导致骨髓衰竭、骨质破坏、高钙血症和肾衰竭。在全世界范围内，多发性骨髓瘤占所有报道赘生物的约1％和血液学癌症的约13％。在美国、加拿大和西欧国家，每年每10万人中诊断出约5至7起新多发性骨髓瘤病例。Palumbo和Anderson,NEnglJMed2011；364(11):1046-60；Landgren和Weiss,Leukemia2009；23(10):1691-7；Harousseau等人,AnnalsofOncology2008；19增刊2:ii55-7。虽然在亚洲国家不太常见，但是多发性骨髓瘤的发生率在过去25年增加了几乎4倍并且具有发病年龄更小、疾病侵入性更强且预后更差的特征(Huang等人,Cancer2007；110(4):896-905；Qiu等人,ClinicalEpidemiologicalStudyonMultipleMyelomainChina(ASH年度会议摘要)2008；112(11):摘要2723)。多发性骨髓瘤对很多细胞毒性药物敏感，这些药物包括用于初始治疗和复发疾病的烷化剂、蒽环类抗生素和皮质类固醇。过去十年，在利用新型疗法如沙利度胺、硼替佐米和来那度胺扩展多发性骨髓瘤的治疗选择方面取得了显著成就。这些方案延长了无进展生存期(PFS)和/或至疾病进展时间(TTP)(Palumbo等人,Leukemia2008；22(2):414-23；Mateos等人,JournalofClinicalOncology2010；28(13):2259-66；Gay等人,Haematologica2010；94:0507；Richardson等人,Hematology2007:317-23；Dimopoulos等人,Leukemia2009；23(11):2147-52)。新型疗法的引入和高剂量疗法(HDT)的使用增加显著地改善了患有新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)的适于自体干细胞移植(ASCT)的患者的总体生存期(Kumar等人,Blood2008；111(5):2516-20；Brenner等人,Blood2008；111(5):2521-6；Libby等人,DecliningmyelomamortalityratesintheUnitedStatesfollowingintroductionofnoveltherapiesIn:InternationalMyelomaWorkshopParis,France；2011)。尽管有更多的治疗选择，但多发性骨髓瘤仍是不可治愈的，并且患有早期癌症的患者在初始疗法后仍处在复发的风险下。当患者在初始疗法后复发时，他们对后续治疗呈现出可变的应答，应答的可能性和应答持续时间(DOR)减少。患者对被批准的疗法变成难治的并且最终没有替代治疗选择。需要在完成初级治疗后改善患者生存率和/或减少癌症复发的新的更好的药物和方案。本公开的方法为癌症患者呈现了新的选择。发明概述本公开提供用于治疗癌症或预防癌症复发或进展的方法或给药方案。所述方法或给药方案包括根据包括至少四个28天治疗周期的给药方案对已经历初级癌症疗法的患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中28天治疗周期包括四个连续周，在四个连续周中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗周期的前三周每周施用一次并且式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在第四周期间不施用，其中环A为并且Z1和Z2各自独立地为羟基；或Z1和Z2一起形成具有2-20个碳原子和任选地一个或多个选自N、S或O的杂原子的环状硼酸酯。在某些方面，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐被口服施用。在某些方面，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在每个治疗周期的第1、8和15天施用。在某些方面，给药方案包括约二十六个治疗周期。在某些方面，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以第一剂量施用至少四个治疗周期并且在第5至26个治疗周期以第二剂量施用。在某些方面，在4周治疗周期中的3周的每周，第一剂量为约1.5mg/周至约3.0mg/周，并且第二剂量为约2.3mg/周至约4.0mg/周。在某些方面，在4周治疗周期中的3周的每周，本公开的第一剂量是约3.0mg/周并且第二剂量是约4.0mg/周，或者第一剂量是约3.0mg/周并且第二剂量是约3.0mg/周，或者第一剂量是约2.3mg/周并且第二剂量是约3.0mg/周，或者第一剂量是约2.3mg/周并且第二剂量是约2.3mg/周，或者第一剂量是约1.5mg/周并且第二剂量是约2.3mg/周，或者第一剂量是约1.5mg/周并且第二剂量是约1.5mg/周。在某些方面，在4周治疗周期中的3周的每周，第一剂量是约3.0mg/周并且第二剂量是约4.0mg/周在某些方面，第一剂量和第二剂量是相同的。在某些方面，给药方案包括多至约二十六个治疗周期并且式(I)的化合物或其药学上可接受的盐从第一个治疗周期至第二十六个治疗周期以约3.0mg/周施用。在某些方面，本公开的式(I)的化合物是式(IV)的化合物或其酯或药学上可接受的盐。在某些方面，本公开的式(I)的化合物是式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些方面，式(IV)的化合物以酯的形式施用。在某些方面，式(IV)的化合物以式(IIIa)的化合物的形式施用。在某些方面，本公开提供包括式(IIIa)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐的维持疗法以治疗癌症或预防癌症复发或进展，其中癌症是恶性血液病。在某些方面，本公开提供包括式(IIIa)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐的维持疗法以在已经历原发癌的癌症患者中预防癌症的进展，其中癌症是恶性血液病。在某些方面，本公开提供在已经历初级癌症疗法的癌症患者中预防多发性骨髓瘤的复发或复发的维持疗法。在某些方面，本公开对已诊断出多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤的癌症患者提供维持疗法。在某些方面，本公开提供在已经历初级癌症疗法的癌症患者中预防多发性骨髓瘤的进展的维持疗法。在某些方面，本公开提供用于治疗患有蛋白酶体介导的病症或处在发展或经历该病症的复发风险下的患者的维持疗法。在某些方面，本公开提供用于治疗患有选自多发性骨髓瘤的癌症或处在发展或经历该癌症的复发风险下的患者的维持疗法。在某些方面，本公开提供包含式(IIIa)的化合物的胶囊。附图简述图1示出了来自1期研究中登记的患有复发的、难治性多发性骨髓瘤的患者的安全性和功效数据的暴露-应答分析的结果。图2示出了接受艾沙佐米维持疗法的21名患者的最佳总体应答(n＝21)。柱上的数字是指患者的百分比。在52％的患者中达到完全应答(CR)或更好。在71％的患者中达到非常好的部分应答(VGPR)或更好。在维持期间，48％的患者改善了他们的应答，包括2例VGPR至近CR(nCR)、5例VGPR至CR、1例VGPR至严格完全应答(sCR)和2例CR至sCR。具体实施方式本公开提供用于治疗癌症或预防癌症复发或进展的各种方法。在第一方面，本公开提供向癌症患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面，本公开提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为对经历初级癌症疗法并且作出应答的患者的维持疗法的给药方案。在再一方面，本公开提供包括式(IIIa)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐的维持疗法以改善和维持已经历初级癌症疗法的患者的应答。在另一方面，本公开提供包括式(IIIa)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐的维持疗法以预防患者的癌症复发或进展。在另一方面，本公开提供包括式(IIIa)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐的维持疗法以预防癌症复发或进展。在另一方面，本公开提供包括式(IIIa)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐的维持疗法以治疗癌症或预防癌症复发或进展，其中癌症是恶性血液病。在另一方面，本公开提供包括式(IIIa)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐的维持疗法以治疗复发多发性骨髓瘤或预防复发多发性骨髓瘤的复发或进展。在另一方面，本公开提供包括式(IIIa)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐的维持疗法以治疗难治性多发性骨髓瘤或预防难治性多发性骨髓瘤的复发或进展。在另一方面，本公开提供包括式(IIIa)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐的维持疗法以治疗新诊断出的多发性骨髓瘤或预防新诊断出的多发性骨髓瘤的复发或进展。在另一方面，本公开提供包括式(IIIa)的蛋白酶体抑制剂的维持疗法以预防新诊断出的多发性骨髓瘤的进展。在另一方面，本公开提供包含式(IIIa)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物。在某些实施方案中，所述癌症是恶性血液病。在某些实施方案中，所述恶性血液病是多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom’sMacroglobulinemia)。在某些实施方案中，所述恶性血液病是套细胞淋巴瘤、滤泡细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在某些实施方案中，所述恶性血液病是淀粉样变性。在某些实施方案中，所述恶性血液病是系统性轻链淀粉样变性。在某些实施方案中，所述癌症是新诊断出的。在某些实施方案中，所述癌症是复发的。在某些实施方案中，所述癌症是难治性的。在某些实施方案中，所述癌症是复发的或难治性多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，所述癌症是新诊断出的多发性骨髓瘤。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与通过本发明所属领域中的普通技术人员通常理解的相同的含义。因此，下列术语旨在具有下列含义：术语“维持疗法”是指设计来帮助初级治疗成功的治疗方案。例如，可将维持化学疗法给予所患的癌症处于缓解中而致力于预防或延缓复发的人们，以减小疾病复发或进展的可能性。可提供维持疗法持续任何时间长度，包括很长一段时间直至受试者的寿命期限。可在初始疗法后或结合初始疗法或其他疗法提供维持疗法。用于维持疗法的剂量可以变化并且可以包括相比于用于其他类型的疗法例如初级疗法(即，一线疗法、诱导疗法)的剂量而言的低强度剂量。术语“初级疗法”是指基于在患者中的疾病的诊断所给予患者的初始治疗。疾病的诊断可能是该疾病在患者中首次发生，即新诊断出的患者，或该疾病在患者中的复发，即复发的患者。初级疗法通常是一套标准治疗的一部分，其任选地包括自体干细胞移植。当单独使用时，初级疗法被公认是最好的治疗。如果它不治愈疾病或者它引起严重的副作用，那么可增加或代为使用其他治疗。当指代新诊断出的患者的初始治疗或者诱导疗法、初始疗法或初级治疗(其各自可指代新诊断出的患者的初始治疗或复发患者的初始治疗)时，该术语作为一线疗法对本领域普通技术人员也是已知的。术语“诱导疗法”是指癌症治疗的第一阶段。用于多发性骨髓瘤的诱导疗法的目标是减少骨髓中浆细胞的数目和浆细胞产生的蛋白质。诱导疗法可包括三至四周作为一个治疗周期。术语“自体干细胞移植”是指从个体采集并返回至同一个体的干细胞。干细胞移植是结合高剂量化学疗法使用的程序，所述高剂量化学疗法在破坏骨髓瘤细胞方面常常比传统化学疗法更加有效。因为高剂量化学疗法也破坏骨髓中正常的生产血液的干细胞，所以这些细胞必须被替换以恢复血液细胞生产。术语“低强度剂量”是指与初级疗法中的剂量方案相比减少的剂量方案。在某些实施方案中，式(I)的蛋白酶体抑制剂被减少至小于初级疗法中给药方案的20％、30％、40％、50％、60％、70％的剂量，例如5.5mg剂量。在某些实施方案中，减少的剂量为约3.0mg至约1.5mg。在某些实施方案中，减少的剂量为3.0mg、2.3mg或1.5mg。术语“生存期”是指患者仍活着并且包括无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)。可通过卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)方法估计生存期并且使用分层的对数秩检验(log-ranktest)计算任何生存期差异。术语“无进展生存期(PFS)”是指从治疗(或随机化)至第一次疾病进展或死亡的时间。例如它是从治疗开始起或从初始诊断起，患者仍活着而无癌症返回的时间(例如，在限定的时间段内，如约一个月、两个月、三个月、三个半月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、约一年、约二年、约三年、约五年、约10年、约15年、约20年、约25年等)。可通过实体瘤疗效评价标准(RECIST)对无进展生存期进行评估。术语“总体生存期”是指从治疗开始起或从初始诊断期，在限定的时间段内(如约一年、约二年、约三年、约四年、约五年、约10年、约15年、约20年、约25年等)仍活着的患者。术语“蛋白酶体介导的病症”是指由蛋白酶体表达或活性的增加所引起或以此为特征的或者需要蛋白酶体活性来维持状况的任何病症、疾病或病状。术语“蛋白酶体介导的病症”也包括蛋白酶体活性的抑制是有益的任何病症、疾病或病状。例如，本公开的化合物和药物组合物在通过由蛋白酶体活性调节的蛋白质(例如，NFκB、p27Kip、p21WAF/CIP1、p53)介导的病症如癌症的治疗中是有用的。本文所用的术语“癌症”是指细胞病症，其特征在于不受控制的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适当的侵入周围组织的能力和/或在异位部位建立新生长的能力。术语“癌症”包括但不限于实体肿瘤和血液肿瘤(恶性血液病)。术语“癌症”涵盖皮肤、组织、器官、骨骼、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”还涵盖原发性和转移性癌症。恶性血液病的非限制性实例包括淀粉样变性、急性髓细胞性白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速CML和CML急变期(CML-BP)；急性成淋巴细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；何杰金氏病(HD)；非何杰金氏淋巴瘤(NHL)，包括滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；骨髓增生异常综合征(MDS)，包括难治性贫血(RA)、伴环状铁粒幼细胞的难治性贫血(RARS)、(伴过多原始细胞的难治性贫血(RAEB)和转化中的RAEB(RAEB-T)；以及骨髓增生性综合征。下列成对的短语是可互换的：式(I)的化合物和式(I)的蛋白酶体抑制剂、式(IIIa)的化合物和式(IIIa)的蛋白酶体抑制剂以及式(IV)的化合物和式(IV)的蛋白酶体抑制剂。对于癌症疗法，可通过评估生存期的持续时间、无进展生存期(PFS)的持续时间、对治疗的应答率(RR)、应答持续时间和/或生活质量来测定功效。免疫调节性药物(免疫调节药物)的实例是沙利度胺类似物。免疫调节药物的实例包括来那度胺和泊马度胺。蛋白酶体抑制剂是阻止蛋白酶体(分解蛋白质如p53蛋白的细胞复合体)的作用的药物。蛋白酶体抑制剂对癌症、尤其是多发性骨髓瘤的治疗正在被研究。蛋白酶体抑制剂的实例为硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)、双硫仑、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、盐孢菌酰胺A(salinosporamideA)、ONX0912、CEP-18770和艾泼米辛。蛋白酶体抑制剂的另外实例是硼替佐米、艾沙佐米、卡非佐米、双硫仑、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、盐孢菌酰胺A、ONX0912、CEP-18770和艾泼米辛。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是艾沙佐米或柠檬酸艾沙佐米。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米。本文使用的术语“约”大约意指大致或大约在范围内。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过延伸所示数值的上下边界修饰该范围。通常，本文使用术语“约”修饰偏差为10％的所述值的上下数值。术语“包括”是指“包括但不限于”。本文使用术语“药学上可接受的载体”是指和受体受试者、优选地哺乳动物、更优选地人相容并且适于将活性药剂递送至靶位点而不终结药剂的活性的物质。与载体相关的毒性或不良作用(如果有的话)优选为与活性剂的预期应用相当的合理的风险/得益比率。本公开的药物组合物可通过本领域公知的方法如常规造粒、混合、溶解、包囊、冻干或乳化工艺等制造。组合物可以包括颗粒、沉淀物、微粒或粉末的各种形式生产。术语“口服地”是指施用旨在被摄食的组合物。口服形式的实例包括但不限于片剂、丸剂、胶囊、散剂、颗粒剂、溶液或混悬液和滴剂。此类形式可被整体吞服或可为可咀嚼的形式。用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如像鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂如磷酸盐或碳酸盐。固体组合物也可使用这些赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等来用作软质和硬质填充的明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和包壳如肠溶衣和制药领域已知的其他包衣来制备。它们可任选地含有乳浊剂并且也可具有使得它们仅在或优先在肠道的某部分，任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。在固体剂型中，活性成分可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。通常的做法是，此类剂型还可包含除惰性稀释剂之外的另外的物质，例如制片润滑剂以及诸如硬脂酸镁和微晶纤维素的其它制片助剂。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。所述活性成分还可为具有如上所述的一种或多种赋形剂的微囊化形式。术语“硼酸酯(boronateester)”和“硼酸酯(boronicester)”可互换地使用并指包含–B(Z1)(Z2)部分的化学化合物，其中Z1和Z2一起形成具有2-20个碳原子和任选地一个或多个选自N、S或O的杂原子的环状硼酸酯。在某些实施方案中，式(I)的蛋白酶体抑制剂是指下式：或其药学上可接受的盐、立体异构或互变异构形式，其中环A为：并且Z1和Z2各自独立地为羟基；或Z1和Z2一起形成具有2-20个碳原子和任选地一个或多个选自N、S或O的杂原子的环状硼酸酯。在某些实施方案中，式(I)的蛋白酶体抑制剂由式(Ia)表示：或其药学上可接受的盐、立体异构或互变异构形式，其中：Z1和Z2各自独立地为羟基；或Z1和Z2一起形成具有2-20个碳原子和任选地一个或多个选自N、S或O的杂原子的环状硼酸酯。在某些实施方案中，式(I)的蛋白酶体抑制剂由式(II)表示：或其药学上可接受的盐、立体异构或互变异构形式，其中：环A为如上所定义；R1和R2独立地为(CH2)pCO2H；其中羧酸中的一个任选地和硼原子形成另一个键；n是0或1；并且p是0或1。在某些实施方案中，式(I)的蛋白酶体抑制剂由式(III)表示：或其药学上可接受的盐、立体异构或互变异构形式，其中环A为如上所定义。在一个实施方案中，式(I)的蛋白酶体抑制剂为式(IIIa)的化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构或互变异构形式。在一个实施方案中，式(IIIa)的蛋白酶体抑制剂为基本上结晶形式。在一个实施方案中，式(I)的蛋白酶体抑制剂为式(IV)的化合物：或其酯或药学上可接受的盐。用于制备式(I)、(II)、(III)、(IIIa)和(IV)的蛋白酶体抑制剂的合成方法在本领域是公知的，例如，美国专利7,442,830、美国专利7,687,662、美国专利8,003,819、美国专利8,530,694和国际专利公布WO2009/154737所描述的，所述专利特此具体地且整体以引用的方式并入本文。式(IV)的化合物，也称为艾沙佐米，是MillenniumPharmaceuticals,Inc.开发的肽硼酸。艾沙佐米是有力地、可逆地和选择性地抑制蛋白酶体的生物活性分子。式(IIIa)的化合物是艾沙佐米的柠檬酸盐，本文称之为柠檬酸艾沙佐米。一经与血浆或水性溶液相接触，柠檬酸艾沙佐米就迅速水解为艾沙佐米。与一类(first-in-class)小分子蛋白酶体抑制剂硼替佐米相比而言，艾沙佐米呈现出可能导致增强的肿瘤穿透性的从蛋白酶更快的离解率，在更广泛范围内的肿瘤异种移植物中表现出抗肿瘤活性，并且具有更长时间的组织穿透性。在3.4nM的产生50％抑制的浓度(IC50)，艾沙佐米优先地结合20S蛋白酶体的β5位点。在更高浓度，艾沙佐米也抑制β1和β2位点的活性。当针对一组蛋白酶(IC50值在20与100μM之间)、激酶(IC50值>10μM)和受体(IC50值>10μM)进行测试时，艾沙佐米对于蛋白酶体是选择性的。艾沙佐米和硼替佐米具有不同的β5蛋白酶体离解半衰期(t1/2)，反映出它们的通断结合动力学(on-offbindingkinetics)的不同(β5蛋白酶体对柠檬酸艾沙佐米和硼替佐米的离解[t1/2]分别为18和110分钟)。KuppermanE等人CancerRes2010；70:1970-1980。艾沙佐米已在包括了患有晚期实体瘤、淋巴瘤、复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)和复发或难治性轻链(AL)淀粉样变性的患者的临床研究中被评估，并且呈现出早期的活性迹象。数据表明了有利的毒性特征和低比率的周围神经病变(PN)。RichardsonPG等人Blood2014；124:1038-1046。KumarSK等人Blood2014；124:1047-1055。正在进行的研究继续调查单药剂艾沙佐米和与标准治疗组合的艾沙佐米两者。其他临床研究正在评估在每周4mg的艾沙佐米剂量下与来那度胺和地塞米松(LenDex)组合的艾沙佐米与安慰剂/LenDex。所显现的安全性曲线显示艾沙佐米总体上耐受性良好。KumarSK等人Blood2012；119:4375-4382。RichardsonPG等人Blood；2010；116:679-686。JakubowiakAJ等人Blood2012；120:1801-1809。为了给艾沙佐米维持研究选择合适的剂量，申请人进行了来自利用每周单药剂艾沙佐米的1期研究中登记的患有复发的、难治性多发性骨髓瘤的患者的安全性和功效数据的暴露-应答分析。所述分析被设计来获得与疾病控制和可接受的耐受性关联的艾沙佐米的生物活性暴露/剂量范围的初始估计值，从而在维持处于生物活性范围内的药物暴露的同时确保针对长期治疗的充足耐受性。这些分析的方法和结果如下文所描述。暴露/功效分析使用来自利用每周单药剂艾沙佐米的1期研究中登记的患有复发的和难治性多发性骨髓瘤的患者的安全性(S)和功效(E)数据(N＝44)。所调查的艾沙佐米剂量范围是1–8.9mg。对于暴露逻辑回归分析Ex/S和Ex/E两者，暴露(Ex)的度量单位是每天的AUC(来源于使用群体药代动力学的个体清除率值)。Ex/S分析根据七个不良事件(AE)进行：非血液学(非H)(疲劳、皮疹、周围神经病变、腹泻)和血液学(H)(贫血、血小板减少症、嗜中性粒细胞减少症)。非血液学不良事件数据被分类成≥2级相对于≤1级的组，而血液学不良事件数据被分组成≥3级相对于≤2级。将数据以这种方式分类，是因为维持治疗应具有可容许的不良事件情况并且应有助于可接受的生活质量。对于血液学和非血液学不良事件，使用不同的截止值，因为3级血液学不良事件可对生活质量具有较少影响并且比2级非血液学不良事件如腹泻更易处理。对于暴露功效(Ex/E)，将数据分类成：≥稳定疾病(SD)相对于进展性疾病(PD)。在复发的或难治性患者中达到的临床受益率(包括SD)可为维持设置中期望应答的有意义的预测因子。逻辑回归分析使用SPLUS软件8.1版本进行。逻辑回归分析的结果显示，在7个评估的AE之中，5个AE(疲劳、皮疹、腹泻、血小板减少症、嗜中性粒细胞减少症)和临床受益率(≥SD)观察到了与Ex的统计学显著关系(p<0.05)。在每周3.0mg的起始剂量(54％的MTD)下，模型预测～33％≥SD，以及≥2级的非HAE的发生率(皮疹16％、腹泻19％和疲劳19％)和≥3级的HAE的发生率(嗜中性粒细胞减少症10％、血小板减少症22％)。另外，3.0mg剂量处在治疗范围内并且是低于在复发的、难治性和先前未治疗的多发性骨髓瘤患者中正在进行的3期试验中所用的起始剂量的一个剂量水平。图1示出艾沙佐米剂量的患者暴露与应答(临床益处和安全性)的关系。图1显示可在低于最大耐受剂量的3.0mg和4.0mg的每周剂量下达到有利的益处与风险比。因此，在维持疗法中，患者可在每周一次的3.0mg剂量下起始艾沙佐米，如果可接受的耐受性在四个周期后确定，则增加至4.0mg以提供最大临床益处。维持疗法维持疗法是旨在延长患者对初级治疗的应答的持续时间的长期疗法。在移植和非移植设置两者中，长期维持疗法改善生存期结果，包括无进展生存期和(有时)总体生存期。然而，用于连续疗法的药剂需要是便利的和耐受性良好的。益处相比风险的平衡在维持疗法中是至关重要的。成功的维持疗法的要求包括良好的长期耐受性和依从性(毒性引起的低停药率和施用的便利性)、在延长生存期或改善生活质量而不缩短生存期方面呈现临床益处以及有利的益处风险比。尽管显现出干细胞移植/疗法后维持疗法的临床益处的证据，但在现有疗法中积极的益处和风险平衡仍待建立。至今没有药物被批准用于在患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者和患有复发的、难治性多发性骨髓瘤的患者中的维持。在一个实施方案中，本公开的维持疗法包括将式(IIIa)的化合物(柠檬酸艾沙佐米)施用于患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者，其中所述患者已经经历诱导疗法和一次自体干细胞移植。在一个实施方案中，本公开的维持疗法包括将式(IIIa)的化合物(柠檬酸艾沙佐米)施用于患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者，其中所述患者已经经历诱导疗法和一次或多次自体干细胞移植。在一个实施方案中，本公开的维持疗法包括将式(IIIa)的化合物(柠檬酸艾沙佐米)施用于患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者，其中所述患者已根据区域护理标准经历诱导疗法，随后是包含如美法仑(200mg/m2)的高剂量疗法的调理方案，以及单次自体干细胞移植。诱导疗法必须包括基于蛋白酶体抑制剂和/或基于免疫调节药物的方案。在某些实施方案中，诱导疗法包括蛋白酶体抑制剂，其中蛋白酶体抑制剂为艾沙佐米或柠檬酸艾沙佐米。在一个实施方案中，本公开的维持疗法包括将式(IIIa)的化合物(柠檬酸艾沙佐米)施用于患有新诊断的多发性骨髓瘤的患者，其中所述患者已经经历诱导疗法并且尚未经历自体干细胞移植。在某些实施方案中，在诱导疗法、高剂量疗法和自体干细胞移植之后已达到临床和血液学康复的患者将在移植之后不早于75天时起始用于维持疗法的筛选，在15天内完成筛选，并且在移植后不晚于115天被随机化。合格患者(那些在筛选期间对诱导疗法具有完全应答、非常好的部分应答或部分应答记录的患者)可被用艾沙佐米维持疗法来治疗。分层因素：诱导方案(没有免疫调节药物的蛋白酶体抑制剂、没有蛋白酶体抑制剂的免疫调节药物或蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物)；诱导前国际分期系统(ISS)(1期对2或3期)；和移植后应答，被定义为在筛选期间测定的在诱导疗法、高剂量疗法和自体干细胞移植后的应答(完全应答、非常好的部分应答或部分应答)。在某些实施方案中，患有新诊断出的多发性骨髓瘤的对诱导疗法、接着是高剂量疗法和自体干细胞移植具有应答(完全应答、非常好的部分应答或部分应答)的患者可用艾沙佐米维持疗法来治疗。在某些实施方案中，患有新诊断出的多发性骨髓瘤的对诱导疗法、接着是自体干细胞移植具有应答(完全应答、非常好的部分应答或部分应答)的患者可用艾沙佐米维持疗法来治疗。在某些实施方案中，患有新诊断出的多发性骨髓瘤的对诱导疗法具有应答(完全应答、非常好的部分应答或部分应答)并且尚未经历干细胞移植的患者可用艾沙佐米维持疗法来治疗。在某些实施方案中，本公开的维持疗法包括将式(IIIa)的化合物(柠檬酸艾沙佐米)施用于患有恶性血液病的患者，其中所述患者已经经历诱导疗法。在某些实施方案中，本公开的维持疗法包括将式(IIIa)的化合物(柠檬酸艾沙佐米)施用于患有恶性血液病的患者，其中所述患者已经经历诱导疗法和一次或多次自体干细胞移植在某些实施方案中，本公开的维持疗法包括将式(IIIa)的化合物(柠檬酸艾沙佐米)施用于患有恶性血液病的患者，其中所述患者已经经历诱导疗法并且尚未经历自体干细胞移植。在某些实施方案中，诱导疗法包括化疗方案。此类化疗方案的实例包括但不限于CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)、R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)、R-EPOCH(依托泊苷、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)、具有或不具有利妥昔单抗的HyperCVAD(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松交替甲氨蝶呤和阿糖胞苷)或VAD(长春新碱、阿霉素、地塞米松)。在某些实施方案中，诱导疗法包括基于蛋白酶体抑制剂和/或基于免疫调节药物的方案。在某些实施方案中，患者连续三周每周一次被口服施用柠檬酸艾沙佐米胶囊，随后一周不施用胶囊。该四周(28天)给药方案构成一个治疗周期。在某些实施方案中，在28天周期中的第1、8和15天对患者施用柠檬酸艾沙佐米胶囊一次。在某些实施方案中，式(I)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐以第一剂量施用至少四个治疗周期并且在第5至26个治疗周期以第二剂量施用。在一个实施方案中，从第一个治疗周期至第四个治疗周期，将对患者使用呈柠檬酸艾沙佐米胶囊形式的艾沙佐米的3.0mg/周的第一剂量规格。在第四个治疗周期完成时评估毒性后，在第五个治疗周期至第二十六个治疗周期，患者将接受4.0mg/周的增加剂量规格的艾沙佐米的第二剂量规格，并在维持疗法的持续时间中根据治疗周期1-4的相同方案进行施用，以便为耐受前四个周期治疗的患者提供最大可能临床益处。在一个实施方案中，从第一个治疗周期开始，将对患者使用呈柠檬酸艾沙佐米胶囊形式的艾沙佐米的第一剂量规格。如果患者正耐受第一剂量规格，那么在第一剂量后一经毒性评估，患者就可在任何时间接受增加剂量规格的第二剂量。在一个实施方案中，从第一个治疗周期开始，将对患者使用呈柠檬酸艾沙佐米胶囊形式的艾沙佐米的3.0mg/周的第一剂量规格。如果患者正耐受3.0mg/周的剂量规格，那么在第一剂量后一经毒性评估，患者就可在任何时间接受4.0mg/周的增加剂量规格的第二剂量。在一个实施方案中，从第一个治疗周期开始，将对患者使用呈柠檬酸艾沙佐米胶囊形式的艾沙佐米的4.0mg/周的第一剂量规格。如果患者正耐受4.0mg/周的剂量规格，那么患者可继续4.0mg/周的剂量规格。在一个实施方案中，从第一个治疗周期至第四个治疗周期，将对患者使用呈柠檬酸艾沙佐米胶囊形式的3.0mg艾沙佐米的第一剂量。在第四个治疗周期完成时评估毒性后，在第五个治疗周期至第二十六个治疗周期，不经受增加剂量规格的患者将保持3.0mg/周的起始剂量规格，并在维持疗法的持续时间中根据治疗周期1-4的相同方案进行施用。在某些实施方案中，在任何治疗周期期间经历不良事件的患者可继续维持疗法，但可保持艾沙佐米的剂量或减少至少1个剂量水平。在某些实施方案中，减少的剂量为约3.0mg至约1.5mg。在某些实施方案中，减少的剂量为3.0mg、2.3mg和2.5mg。维持疗法的治疗期被定义为患者正接受本公开的式(I)的蛋白酶体抑制剂的任何时间并将包括28天治疗周期。在某些实施方案中，患者正参与疗法时，将以规律的治疗周期间隔进行治疗评价：第一个周期每周(第1、8和15天)、第二个周期期间每治疗周期两次(第1和8天)，接着在他们参与的剩余治疗期中每治疗周期一次，直到他们经历进展性疾病或因备选原因而中断。在某些实施方案中，在维持疗法的治疗期期间的每个周期和随后无进展生存期期间的每四周，或在下一线疗法之前，如果在进展随访期之前中断直到进展性疾病，将根据国际骨髓瘤工作组标准对患者进行疾病应答和进展的评估。进展性疾病之后，将在总体生存期随访期对患者进行跟进。初始将每四周对患者进行跟进，直到由治疗医生起始下一线疗法。然后将每12周对所有患者进行跟进，直到死亡或疗法终止。在总体生存期随访期期间，将联系患者和他们的治疗医生来进行下一线疗法、健康相关生活质量(仅到下一线疗法起始)、疾病状况和生存期的评估。从随机化到下一线疗法的起始时间，将通过患者自陈量表对健康相关生活质量(HRQL)进行评估。进展后和下一线疗法起始后，将由治疗医生根据国际骨髓瘤工作组标准来确定疾病应答并且评估进展。在某些实施方案中，将评估不良事件并且将获得实验室值、生命体征和心电图(ECG)来评估艾沙佐米的安全性和耐受性。将根据生效日期为2010年6月14日的美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准(NCICTCAE)4.03版本来评估毒性。在某些实施方案中，将测定治疗功效。在较早时间点和随后时间点之间测得的患者变化显示维持疗法是治疗上有效的。在某些实施方案中，第一时间点可能是，例如，在施用之前、在施用的第一天之后、在施用的第五天之后、在治疗周期开始时、在治疗周期结束时等等。不管第一时间点是何时，第二时间点都在第一时间点之后。在治疗过程期间，可收集患者数据并用于评估治疗的功效。相关数据包括药代动力学数据。在某些实施方案中，患者将接受大约24个月的最长持续时间的维持疗法(26个周期，至最近的完全周期)或直到记录的疾病进展(基于国际骨髓瘤工作组标准)或无法耐受的毒性，以先发生的为准。在某些实施方案中，患者将接受大约24个月的维持疗法。在某些实施方案中，患者将接受维持疗法直到记录的疾病进展(基于国际骨髓瘤工作组标准)或无法耐受的毒性。在某些实施方案中，患者将接受临床上指示的时间的维持疗法(超过26个周期)。在某些实施方案中，对于完成24个月治疗周期的患者，将进行着重于耐受性和症状负担的临床、实验室、应答和健康相关生活质量评估以及微小残留疾病评估。在记录的疾病进展之后，将由治疗医生确定后续疗法。在某些实施方案中，患有确认诊断的多发性骨髓瘤、对由护理标准诱导、包含高剂量美法仑(200mg/m2)的调理方案和一次自体干细胞移植组成的初级多发性骨髓瘤疗法具有应答(完全应答、非常好的部分应答或部分应答)的18岁或18岁以上的成年患者将适于进行维持疗法。在某些实施方案中，满足下列标准的患者可接受维持疗法：a.患有确认诊断的症状性多发性骨髓瘤的18岁或18岁以上成年男性或女性患者。b.在移植前的任何时间获得的细胞遗传学/荧光原位杂交(FISH)的记录结果和在诊断时的国际分期系统分期(如果可获得的话)。c.在诊断的12个月内，经历护理标准诱导疗法/初级疗法(疗法必须包括基于蛋白酶体抑制剂和/或基于免疫调节药物的方案作为多发性骨髓瘤的初级疗法)，随后是在高剂量美法仑(200mg/m2)调理方案情况下的一次自体干细胞移植。d.移植后不早于75天开始筛选，在15天内完成筛选，并且移植后不晚于115天随机化。e.患者可不接受自体干细胞移植后巩固疗法。f.对自体干细胞移植的应答(部分应答、非常好的部分应答、完全应答/严格完全应答)。g.0至2的东部肿瘤协作组行为状态。在某些实施方案中，满足下列标准的患者可接受维持疗法：a.根据标准准则，患有确认诊断的新诊断出的症状性多发性骨髓瘤的18岁或18岁以上成年男性或女性患者。b.完成了6至12个月(±两周)的初始疗法，在此期间患者被治疗到最佳应答，被定义为在达到M蛋白最低点后维持两个周期的最佳应答。c.记录的主要应答(根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)统一应答标准2011版本，在初始疗法后的部分应答、非常好的部分应答、完全应答)。在某些实施方案中，活性艾沙佐米以4.0mg、3.0mg、2.3mg和1.5mg的强度提供给患者。在某些实施方案中，将艾沙佐米作为柠檬酸艾沙佐米以固体剂量胶囊施用于患者。在某些实施方案中，维持疗法中的柠檬酸艾沙佐米胶囊包含各种剂量规格，包括0.5mg、2.3mg、3.0mg或4.0mg的艾沙佐米。本公开的包含柠檬酸艾沙佐米和药学上可接受的载体的药物组合物可通过本领域公知的方法制造，例如，国际专利公布WO2009/154737中所描述的，所述专利特此具体地且整体以引用的方式并入本文。在某些实施方案中，柠檬酸艾沙佐米胶囊包含柠檬酸艾沙佐米、微晶纤维素、滑石和硬脂酸镁的混合物。表1A、1B、1C和2提供柠檬酸艾沙佐米胶囊的某些实施方案。在表格顶端的每胶囊量强度是指一经接触血浆或水性溶液，从柠檬酸艾沙佐米水解时的等效量的艾沙佐米。例如，0.5mg胶囊是指每胶囊包含等效量的0.5mg艾沙佐米的胶囊。2.0mg胶囊是指每胶囊包含等效量的2.0mg艾沙佐米的胶囊。2.3mg胶囊是指每胶囊包含等效量的2.3mg艾沙佐米的胶囊。3.0mg胶囊是指每胶囊包含等效量的3.0mg艾沙佐米的胶囊。4.0mg胶囊是指每胶囊包含等效量的4.0mg艾沙佐米的胶囊。5.0mg胶囊是指每胶囊包含等效量的5.0mg艾沙佐米的胶囊。表1A2.3mg柠檬酸艾沙佐米胶囊的组成组分mg每胶囊％每胶囊柠檬酸艾沙佐米3.29*4.71微晶纤维素65.6693.79滑石0.701.00硬脂酸镁0.350.50总重量70.00100.00*柠檬酸艾沙佐米的量相当于2.3mg艾沙佐米。表1B3.0mg柠檬酸艾沙佐米胶囊的组成组分mg每胶囊％每胶囊柠檬酸艾沙佐米4.30*6.14微晶纤维素64.6592.36滑石0.701.00硬脂酸镁0.350.50总重量70.00100.00*柠檬酸艾沙佐米的量相当于3.0mg艾沙佐米。表1C4.0mg柠檬酸艾沙佐米胶囊的组成组分mg每胶囊％每胶囊柠檬酸艾沙佐米5.73*5.0微晶纤维素107.593.5滑石1.151.00硬脂酸镁0.580.50总重量115.00100.00*柠檬酸艾沙佐米的量相当于4.0mg艾沙佐米。表20.5mg柠檬酸艾沙佐米胶囊的组成组分mg每胶囊柠檬酸艾沙佐米0.72*微晶纤维素102.70滑石1.05硬脂酸镁0.53总重量(mg)105.00*柠檬酸艾沙佐米的量相当于0.5mg艾沙佐米。在某些实施方案中，在28天周期中，单次的第一剂量艾沙佐米持续三周在第1、8和15天每周口服施用于患者，随后一周不施用艾沙佐米。在28天周期疗法的前四个周期之后，第二剂量的艾沙佐米在第5周期至第26周期于第1、8和15天每周施用于患者。在某些实施方案中，艾沙佐米的第一剂量是3.0mg；艾沙佐米的第二剂量是4.0mg。在某些实施方案中，艾沙佐米的第一剂量是3.0mg；艾沙佐米的第二剂量是3.0mg。在某些实施方案中，艾沙佐米的第一剂量是2.3mg；艾沙佐米的第二剂量是3.0mg。在某些实施方案中，艾沙佐米的第一剂量是2.3mg；艾沙佐米的第二剂量是2.3mg。在某些实施方案中，艾沙佐米的第一剂量是1.5mg；艾沙佐米的第二剂量是2.3mg。在某些实施方案中，艾沙佐米的第一剂量是1.5mg；艾沙佐米的第二剂量是1.5mg。在某些实施方案中，在28天周期中，维持疗法初始作为3.0mg的单次口服剂量持续三周在第1、8和15天每周给予，随后一周不给予艾沙佐米。在疗法的前四个周期之后，对于耐受药物的患者，在第5周期至第26周期将剂量增加至4.0mg。在某些实施方案中，在28天周期中，单次的3.0mg剂量艾沙佐米持续3周在第1、8和15天每周口服施用于患者，随后一周不施用艾沙佐米。在28天周期疗法的前四个周期之后，第二剂量的3.0mg艾沙佐米在第5周期至第26周期于第1、8和15天每周施用于患者。在某些实施方案中，在28天周期中，单次的1.5mg剂量艾沙佐米持续3周在第1、8和15天每周口服施用于患者，随后一周不施用艾沙佐米。在28天周期疗法的前四个周期之后，第二剂量的2.3mg艾沙佐米在第5周期至第26周期于第1、8和15天每周施用于患者。口服单药剂艾沙佐米维持疗法的临床研究完成了诱导疗法的二十一名患者接受了维持疗法。在诱导疗法期间，在28天周期中，患者在第1、8、15天每周接受4.0mg艾沙佐米、第1-21天接受25.0mg来那度胺和第1、8、15和22天每周接受40mg地塞米松。这些患者完成诱导疗法并进展至维持阶段。十六名患者以4.0mg艾沙佐米进入；四名患者以3.0mg艾沙佐米进入；一名患者以2.4mg艾沙佐米进入。接受维持疗法的患者具有表3和表4所示的特征。表3患者特征接受维持的患者，n＝21中值年龄，岁(范围)68(34–77)年龄≥65岁，n(％)12(57)年龄≥75岁，n(％)2(10)男性，n(％)13(62)白人，n(％)16(76)诊断时的ISS疾病阶段，n(％)I14(67)II7(33)III0MM亚型，n(％)IgG16(76)IgA3(14)IgD0轻链2(10)中值肌酸酐清除率，ml/min83.5表4三名患者未收集样品。不利细胞遗传学包括通过FISH或中期细胞遗传学检测的del17、t(4；14)、t(14；16)和1q扩增异常和通过中期细胞遗传学检测的del13。在维持疗法阶段期间，患者在中值为19的治疗周期(范围3-23)，在29.0个月的中值治疗持续时间(范围14.3-33.3)，接受单药剂艾沙佐米。表5显示治疗暴露。表5图2示出了接受艾沙佐米维持疗法的21名患者的最佳总体应答(n＝21)。总体最佳应答为：在52(％)百分比的患者(11/21)中达到完全应答(CR)或更好并且在71(％)百分比的患者(15/21)中达到非常好的部分应答(VGPR)或更好。在维持期间，百分之四十八(48％)的患者改善了他们的应答(10/21)，包括2例VGPR至近CR(nCR)(2/10)、5例VGPR至CR(5/10)、1例VGPR至严格完全应答(sCR)(1/10)和2例CR至sCR(2/10)。中值应答持续时间为21.65个月(范围6.7-31.18)。在研究的数据截止值之后，百分之五十二(52％)的患者(11/21)保持艾沙佐米维持。中值至第一应答时间(≥快速应答“PR”)为0.99个月(范围0.92-5.78)并且中值至最佳应答时间为7.46个月(范围1.02-24.74)。在诱导阶段和维持阶段，平均艾沙佐米相对剂量规格分别为95百分比(95％)和89.5(89.5)百分比。所有接受艾沙佐米维持的患者在25.1-33.9个月的随访后都存活。当前第1页1 2 3