外用组合物的制作方法

本发明涉及肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗剂。另外，本发明涉及抑制肉芽组织形成的形成抑制剂。进而，本发明涉及肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗效果、肉芽形成抑制作用优异的外用组合物。
背景技术：
：肥厚性瘢痕和瘢痕瘤为由于创伤后肉芽细胞的增殖和细胞外基质的蓄积过剩、产生过度的组织修复反应，而发生创面的膨起(隆起)、发红、紧绷、发硬等红色隆起性病变的皮肤组织的异常。肥厚性瘢痕具有下述特征：病变不易越过创伤部分扩展，时间推移的同时发现色调的褪色、膨起的減少。另一方面，瘢痕瘤具有下述特征：病变有可能越过创伤部分扩展，不易通过时间推移而发现色调的褪色、膨起的減少。但是，肥厚性瘢痕和瘢痕瘤在都为起因于肉芽细胞的增殖和细胞外基质的蓄积过剩而产生的伴随有皮肤的红色化的隆起性病变方面共通，其预防或治疗对策已知肉芽细胞的过剩的增殖的抑制、细胞外基质的过剩的蓄积的抑制、病变部的消炎等是有效的。肥厚性瘢痕和瘢痕瘤的治疗以往使用甾体剂、肝素类似物质等。但是，利用甾体剂时，虽然治疗效果自身优异，但是有可能导致皮肤萎缩、毛细血管扩张、易感染性等副作用，需要注意用量、使用期限等。另一方面，肝素类似物质为了治疗肥厚性瘢痕和瘢痕瘤而通用，但是其治疗效果不能令人充分满意。但是，肝素类似物质不会伴随有甾体剂那样的副作用，因此若可以开发可以提高利用肝素类似物质实现的肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗效果的制剂配方则能够期待对于被肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤苦恼的患者带来福音。以往，对于提高肝素类似物质的药效的制剂配方进行了各种研究。例如专利文献1中公开了通过组合使用肝素类似物质和甜菜碱类、能够对于干燥性皮肤疾病、炎症性皮肤疾病伴随的皮肤粗糙发挥优异的治疗效果。另外，专利文献2中公开了通过组合使用肝素类似物质和非甾体性抗炎剂、能够对于干燥性皮肤疾病、炎症性皮肤疾病发挥优异的治疗效果。进而，专利文献3中公开了通过将肝素类似物质、尿囊素或其衍生物、以及泛酸或其衍生物组合，可以促进表皮角化细胞向角质细胞的正常分化。但是，肥厚性瘢痕和瘢痕瘤，由于真皮层中的肉芽组织的再生异常为主要原因，因此利用专利文献1～3所示的药理效果(即，对于皮肤表皮中产生的皮肤症状的药理效果)时，不能期待对于肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的充分的治疗效果。以这种现有技术作为背景，期待开发可以提高利用肝素类似物质实现的肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗效果的制剂配方。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2000-143486号公报专利文献2：日本特开2000-38352号公报专利文献3：日本特开2011-231128号公报技术实现要素：发明要解决的问题本发明的目的在于，提供可以提高利用肝素类似物质实现的肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗效果、或者利用肝素类似物质实现的肉芽组织的形成抑制作用的制剂配方。用于解决问题的方案本发明人等为了解决前述问题而进行深入研究，结果发现，通过组合使用(A)肝素类似物质，和(B)尿囊素、甘草酸、甘草次酸、它们的衍生物、和/或它们的盐，与单独使用肝素类似物质的情况相比，肉芽组织的形成抑制作用高，可以有效地预防或治疗肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤。特别是通过组合(A)肝素类似物质，(B-1)尿囊素和/或它们的衍生物，和(B-2)甘草酸、甘草次酸、它们的衍生物和/或它们的盐，肉芽组织的形成抑制作用显著提高，能够对于肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤发挥格外优异的预防或治疗效果。本发明是通过基于这些发现进一步进行深入研究而完成的。即，本发明提供以下列举出的方式的发明。项1.一种肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗剂，其特征在于，其含有(A)肝素类似物质，以及(B)选自由尿囊素、甘草酸、甘草次酸、它们的衍生物、和它们的盐组成的组中的至少一种。项2.根据项1所述的预防或治疗剂，其中，作为前述(B)成分，至少含有(B-1)选自由尿囊素及其衍生物组成的组中的至少一种。项3.根据项1或2所述的预防或治疗剂，其中，作为前述(B)成分，含有(B-1)选自由尿囊素及其衍生物组成的组中的至少一种，以及(B-2)选自由甘草酸、甘草次酸、它们的衍生物、和它们的盐组成的组中的至少一种。项4.根据项1～3中任一项所述的预防或治疗剂，其中，相对于100重量份的前述(A)成分，按总量计含有10～20000重量份的前述(B)成分。项5.根据项3或4所述的预防或治疗剂，其中，相对于100重量份的前述(A)成分，含有5～10000重量份的前述(B-1)成分、和5～10000重量份的前述(B-2)成分。项6.根据项1～5中任一项所述的预防或治疗剂，其含有0.01～5重量％的前述(A)成分。项7.根据项1～6中任一项所述的预防或治疗剂，其按总量计含有0.01～15重量％的前述(B)成分。项8.根据项3～7中任一项所述的预防或治疗剂，其含有0.01～5重量％的前述(B-1)成分、和0.01～10重量％的前述(B-2)成分。项9.根据项1～8中任一项所述的预防或治疗剂，其用于创伤或烧伤的痕迹的皮肤的发硬的改善、或者创伤或烧伤的痕迹的皮肤的紧绷的改善。项10.一种肉芽组织的形成抑制剂，其特征在于，其含有(A)肝素类似物质，以及(B)选自由尿囊素、甘草酸、甘草次酸、它们的衍生物、和它们的盐组成的组中的至少一种。项11.根据项10所述的肉芽组织的形成抑制剂，其中，作为前述(B)成分，至少含有(B-1)选自由尿囊素及其衍生物组成的组中的至少一种。项12.根据项10或11所述的肉芽组织的形成抑制剂，其中，作为前述(B)成分，含有(B-1)选自由尿囊素及其衍生物组成的组中的至少一种，以及(B-2)选自由甘草酸、甘草次酸、它们的衍生物、和它们的盐组成的组中的至少一种。项13.根据项10～12中任一项所述的肉芽组织的形成抑制剂，其中，相对于100重量份的前述(A)成分，按总量计含有10～20000重量份的前述(B)成分。项14.根据项12或13所述的形成抑制剂，其中，相对于100重量份的前述(A)成分，含有5～10000重量份的前述(B-1)成分、和5～10000重量份的前述(B-2)成分。项15.根据项10～14中任一项所述的肉芽组织的形成抑制剂，其含有0.01～5重量％的前述(A)成分。项16.根据项10～15中任一项所述的肉芽组织的形成抑制剂，其按总量计含有0.01～15重量％的前述(B)成分。项17.根据项12～16中任一项所述的肉芽组织的形成抑制剂，其含有0.01～5重量％的前述(B-1)成分、和0.01～10重量％的前述(B-2)成分。项18.根据项10～17中任一项所述的肉芽组织的形成抑制剂，其用于创伤或烧伤的痕迹的皮肤的发硬的改善、或者创伤或烧伤的痕迹的皮肤的紧绷的改善。项19.一种外用组合物，其特征在于，其含有(A)肝素类似物质，(B-1)选自由尿囊素及其衍生物组成的组中的至少一种，以及(B-2)选自由甘草酸、甘草次酸、它们的衍生物、和它们的盐组成的组中的至少一种。项20.根据项19所述的外用组合物，其中，相对于100重量份的前述(A)成分，含有5～10000重量份的前述(B-1)成分、和5～10000重量份的前述(B-2)成分。项21.根据项19或20所述的外用组合物，其含有0.01～5重量％的前述(A)成分。项22.根据项19～21中任一项所述的外用组合物，其含有0.01～5重量％的前述(B-1)成分。项23.根据项19～22中任一项所述的外用组合物，其含有0.01～10重量％的前述(B-2)成分。项24.根据项19～23中任一项所述的外用组合物，其用于肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗。项25.根据项19～24中任一项所述的外用组合物，其用于抑制肉芽组织的形成。项26.根据项19～25中任一项所述的外用组合物，其用于创伤或烧伤的痕迹的皮肤的发硬的改善、或者创伤或烧伤的痕迹的皮肤的紧绷的改善。发明的效果根据本发明，与单独使用肝素类似物质的情况相比，可以发挥格外优异的肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗效果。另外，根据本发明，可以抑制肉芽组织过剩形成，因此可以有效地预防或治疗皮肤的膨起、发红、紧绷、发硬等由于肉芽组织的过剩形成而产生的皮肤疾病、皮肤症状。附图说明图1表示试验例2中，对于涂布了实施例4的霜剂的组内4名受试者，用分光比色计测定患部和健康皮肤的颜色而得到的结果。图2表示试验例2中，对于涂布了比较例2的霜剂的组内4名受试者，用分光比色计测定患部和健康皮肤的颜色而得到的结果。具体实施方式1.肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗剂本发明的预防或治疗剂的特征在于，其含有肝素类似物质(以下有时也记载为(A)成分)，和选自由尿囊素、甘草酸、甘草次酸、它们的衍生物、和它们的盐组成的组中的至少一种(以下有时也记载为(B)成分)，用于肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗。以下对于本发明的预防/或治疗剂进行详细说明。(A)成分本发明的预防或治疗剂，含有肝素类似物质作为(A)成分。肝素类似物质指的是多硫酸软骨素等多硫酸化粘多糖，为已知具有保湿作用、血流量增加作用等的公知的药剂。对于本发明中使用的肝素类似物质的由来，没有特别限制，可列举出例如通过将粘多糖类多硫酸化而得到的肝素类似物质、由食用动物的组织(例如牛、猪等的包括气管软骨的肺脏)抽提得到的肝素类似物质等。本发明的预防或治疗剂中，作为肝素类似物质，合适地使用日本药典外用药物标准中收载的肝素类似物质。对于本发明的预防或治疗剂中的(A)成分的配合量，根据该预防或治疗剂的制剂形态等适当设定即可，可列举出例如0.01～5重量％、优选0.05～3重量％、进一步优选0.1～1重量％。(B)成分本发明的预防或治疗剂，含有选自由尿囊素、甘草酸、甘草次酸、它们的衍生物、和它们的盐组成的组中的至少一种作为(B)成分。通过如此组合使用肝素类似物质和前述(B)成分，能够飞跃性地提高肝素类似物质单独具有的肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗效果。尿囊素为也称为5-尿基乙内酰胺的化合物，为已知具有抗炎作用、止痒作用等的公知的药剂。作为尿囊素的衍生物，只要可药用则没有特别限制，具体而言，可列举出尿囊素氯化羟基铝、尿囊素羟基铝等。这些尿囊素的衍生物可以单独使用一种或者组合两种以上来使用。甘草酸为已知具有抗炎作用、抗过敏作用等的公知的药剂。作为甘草酸的衍生物，只要可药用则没有特别限制，具体而言，可列举出甘草酸甲酯、甘草酸硬脂酯等。这些甘草酸的衍生物可以单独使用一种或者组合两种以上来使用。作为甘草酸及其衍生物的盐，只要可药用则没有特别限制，具体而言，可列举出钠盐、钾盐、二钾盐等碱金属盐；铵盐等。这些甘草酸及其衍生物的盐可以单独使用一种或者组合两种以上来使用。甘草次酸为已知具有抗炎作用、抗过敏作用等的公知的药剂。作为甘草次酸的衍生物，只要可药用则没有特别限制，具体而言，可列举出甘草次酸吡多辛酯、甘草次酸硬脂酯、甘草次酸甘油酯、甘草次酸单葡糖苷酸等。这些甘草次酸的衍生物可以单独使用一种或者组合两种以上来使用。作为甘草次酸及其衍生物的盐，只要可药用则没有特别限制，具体而言，可列举出钠盐、钾盐等碱金属盐；铵盐等。这些甘草次酸及其衍生物的盐可以单独使用一种或者组合两种以上来使用。本发明的预防或治疗剂中，作为(B)成分，可以从尿囊素、尿囊素的衍生物、甘草酸、甘草酸的盐、甘草酸的衍生物、甘草酸的衍生物的盐、甘草次酸、甘草次酸的盐、甘草次酸的衍生物、和甘草次酸的衍生物的盐之中选择一种来使用或者组合两种以上来使用。这些(B)成分内，使用选自由尿囊素及其衍生物组成的组中的至少一种(以下有时也记载为(B-1)成分)时，从进一步提高肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗效果的观点考虑，优选列举出尿囊素。另外，这些(B)成分内，使用选自由甘草酸、甘草次酸、它们的衍生物、和它们的盐组成的组中的至少一种(以下有时也记载为(B-2)成分)时，从进一步提高肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗效果的观点考虑，优选列举出甘草酸、其衍生物、和/或它们的盐，更优选甘草酸和/或其盐，进一步优选甘草酸二钾、甘草酸单铵，特别优选甘草酸二钾。这些(B)成分之中，从发挥进一步卓越的肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗效果的观点考虑，优选列举出(B-1)成分、进一步优选(B-1)成分和(B-2)成分的组合。本发明的预防或治疗剂中，对于(A)成分和(B)成分的比率没有特别限制，但是从进一步提高肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗效果的观点考虑，可列举出相对于100重量份的(A)成分，(B)成分按总量计为10～20000重量份、优选30～7000重量份、进一步优选30～5000重量份、更进一步优选30～1600重量份、特别优选50～700重量份。更具体而言，作为(B)成分，单独使用(B-1)成分的情况下，可列举出相对于100重量份的(A)成分，(B-1)成分为5～10000重量份、优选50～2000重量份、进一步优选30～700重量份、更进一步优选60～350重量份。作为(B)成分，单独使用(B-2)成分的情况下，可列举出相对于100重量份的(A)成分，(B-2)成分为5～10000重量份、优选50～5000重量份、进一步优选10～3000重量份、更进一步优选30～1000重量份、特别优选60～350重量份。另外，作为(B)成分，组合使用(B-1)成分和(B-2)成分的情况下，可列举出相对于100重量份的(A)成分，(B-1)成分为5～10000重量份、优选50～5000重量份、进一步优选50～2000重量份、进一步优选30～700重量份、更进一步优选60～350重量份，(B-2)成分为5～10000重量份、优选50～5000重量份、进一步优选10～3000重量份、更进一步优选30～1000重量份、特别优选60～350重量份。另外，对于本发明的预防或治疗剂中的(B)成分的配合量，根据该预防或治疗剂的制剂形态、前述的(A)成分和(B)成分的比率等适当设定即可，可列举出例如0.01～15重量％、优选0.05～8重量％、进一步优选0.1～5重量％。更具体而言，作为(B)成分，单独使用(B-1)成分的情况下，作为(B-1)成分的配合量，可列举出例如0.01～5重量％、优选0.05～3重量％、进一步优选0.05～2重量％、更进一步优选0.1～2重量％。作为(B)成分，单独使用(B-2)成分的情况下，作为(B-2)成分的配合量，可列举出例如0.01～10重量％、优选0.05～5重量％、进一步优选0.05～3重量％、更进一步优选0.1～3重量％。另外，作为(B)成分，组合使用(B-1)成分和(B-2)成分的情况下，作为(B-1)成分的配合量，可列举出例如0.01～5重量％、优选0.05～3重量％、进一步优选0.05～2重量％、更进一步优选0.1～2重量％，作为(B-2)成分的配合量，可列举出例如0.01～10重量％、优选0.05～5重量％、进一步优选0.05～3重量％、更进一步优选0.1～3重量％。其它成分本发明的预防或治疗剂，除了前述(A)成分和(B)成分之外根据需要可以还含有其它的药理成分。作为这种药理成分，可列举出例如抗组胺剂(苯海拉明、盐酸苯海拉明等)、局部麻醉剂(普鲁卡因、丁卡因(tetracaine)、丁哌卡因(bupivacaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、氯普鲁卡因、丙美卡因(proparacaine)、美普卡因(meprylcaine)或它们的盐、奥索卡因、奥昔卡因(oxethazaine)、聚氧乙烯十二烷基醚、莨菪膏、狄布卡因、聚氧乙烯月桂基醚等)、抗炎剂(消炎痛(indomethacin)、联苯乙酸(Felbinac)、双氯芬酸钠、氯索洛芬钠等)、皮肤保护剂(珂珞酊、蓖麻油等)、促进血液循环成分(壬酸香草酰胺、烟酸苄酯、辣椒素、辣椒提取物等)、清凉化剂(薄荷脑、樟脑液等)、维生素类(维生素A等)、粘多糖类(硫酸软骨素钠、葡糖胺等)等。另外，本发明的预防或治疗剂，为了形成所希望的制剂形态，根据需要可以含有基质、添加剂。对于这种基质、添加剂，只要可药用则没有特别限制，可列举出例如水、低级醇(乙醇、异丙醇等)、多元醇(甘油、丙二醇、一缩二丙二醇、1,3-丁二醇等)等水性基质；油类(橄榄油、红花油、大豆油、山茶油、玉米油、菜籽油、葵花籽油、棉籽油、花生油、猪油、角鲨烷、鱼油等)、矿物油(液体石蜡、链烷烃、凝胶化烃、凡士林等)、蜡类·wax类(蜂蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、白蜡(Ceresin)、米糠蜡、微晶蜡等)、酯油(肉豆蔻酸异丙酯、己二酸异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸鲸蜡酯、油酸乙酯等)、脂肪酸烷基酯、脂肪酸(硬脂酸、油酸、棕榈酸、二十二烷酸、亚油酸、羊毛脂等)、脂肪酸酯(棕榈酸鲸蜡酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯等)、高级醇(硬脂醇、鲸蜡醇、二十二烷醇、肉豆蔻醇、油醇、十六烷基醇、羊毛脂醇等)、胆甾醇、三2-乙基己酸甘油酯、2-乙基己酸鲸蜡酯、硅油(二甲基聚硅氧烷、环状硅氧烷等)等油性基质；POE(10～50摩尔)植物甾醇醚、POE(10～50摩尔)二氢胆甾醇醚、POE(10～50摩尔)2-辛基十二烷基醚、POE(10～50摩尔)癸基十四烷基醚、POE(10～50摩尔)油基醚、POE(2～50摩尔)鲸蜡基醚、POE(5～50摩尔)二十二烷基醚、POE(5～30摩尔)聚氧亚丙基(5～30摩尔)2-癸基十四烷基醚、POE(10～50摩尔)聚氧亚丙基(2～30摩尔)鲸蜡基醚等聚氧亚乙基烷基醚、它们的磷酸·磷酸盐(POE鲸蜡基醚磷酸钠等)、POE(20～60摩尔)脱水山梨糖醇单油酸酯、POE(10～60摩尔)脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、POE(10～80摩尔)甘油基单异硬脂酸酯、POE(10～30摩尔)甘油基单硬脂酸酯、POE(20～100摩尔)·聚环氧丙烷改性硅氧烷、POE·烷基改性硅氧烷、单月桂酸聚乙二醇酯、单棕榈酸聚乙二醇酯、单硬脂酸聚乙二醇酯、二月桂酸聚乙二醇酯、二棕榈酸聚乙二醇酯、二硬脂酸聚乙二醇酯、二油酸聚乙二醇酯、二蓖麻油酸聚乙二醇酯、聚氧亚乙基氢化蓖麻油(5～100)、聚山梨醇酯(20～85)、甘油脂肪酸酯(单硬脂酸甘油酯等)、氢化大豆磷脂、氢化羊毛脂醇等表面活性剂；清凉化剂(薄荷脑、樟脑液、龙脑、薄荷水、薄荷油等)、防腐剂(尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸等)、着香剂(柠檬醛、1,8-桉树脑、香茅醛、金合欢醇等)、着色剂(焦油色素(褐色201号、蓝色201号、黄色4号、黄色403号等)、可可色素、叶绿素、氧化铝等)、粘稠剂(羧基乙烯基聚合物、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠、乙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、黄原胶、角叉菜胶等)、pH调整剂(磷酸、盐酸、柠檬酸、柠檬酸钠、琥珀酸、酒石酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、三异丙醇胺等)、润湿剂(dl-吡咯烷酮羧酸钠液、D-山梨醇液、聚乙二醇等)、稳定剂(二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、依地酸钠、偏磷酸钠、L-精氨酸、L-天冬氨酸、DL-丙氨酸、甘氨酸、异抗坏血酸钠、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、二氧化硫、绿原酸、儿茶素、迷迭香提取物等)、抗氧化剂、紫外线吸收剂、螯合剂、粘合剂、缓冲剂、助溶剂、增溶剂、保存剂等添加剂。制剂形态·用途本发明的预防或治疗剂，作为外用剂，适用于要求肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防的皮肤部位、或者肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的病变部来使用。另外，本发明的预防或治疗剂可以有效地预防或治疗肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤，因此例如可以为了创伤·烧伤的痕迹的皮肤的变色(发红、暗淡)、收紧(紧绷)、发硬、弹性降低等的改善而使用。本发明的预防或治疗剂，只要为可以经皮适用的剂型则对于其制剂形态没有特别限制，可以为液态状、固体状、半固体状(凝胶状、软膏状、糊剂状)等中的任意一种。另外，本发明的预防或治疗剂，只要能够适用于皮肤则可以为皮肤外用药物、化妆品、皮肤洗涤剂等中的任意一种制剂形态。作为本发明的预防或治疗剂的制剂形态，具体而言，可列举出霜剂、洗剂(lotionagent)、凝胶剂、乳液剂、液体制剂、贴剂、气雾剂、软膏剂、面膜剂等皮肤外用药物；软膏、霜、乳液、化妆水、洗剂、面膜、凝胶等化妆品；身体用香波、洗发香波、护发素等皮肤洗涤剂等。这些制剂形态之中，优选列举出皮肤外用药物，进一步优选为霜剂、洗剂、凝胶剂、乳液剂、面膜剂。另外，对于本发明的预防或治疗剂的用量，根据制剂形态、所适用的症状的程度等适当设定即可。作为本发明的预防或治疗剂的用量的一例，可列举出每1次、每1cm2皮肤、按照前述(A)成分的适用量换算计以0.1～3mg程度的量1天1次～1天数次程度的频率，但是不限于上述范围。2.肉芽组织的形成抑制剂本发明的肉芽组织的形成抑制剂的特征在于，其含有(A)肝素类似物质，和(B)选自由尿囊素、甘草酸、甘草次酸、它们的衍生物、和它们的盐组成的组中的至少一种，用于抑制肉芽组织的形成。本发明的肉芽组织的形成抑制剂中，对于(A)成分和(B)成分的种类、(B)成分的优选例子、(B)成分的优选组合方式、(A)成分和(B)成分的配合量、比率等，与前述“1.肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗剂”的情况相同。另外，本发明的肉芽组织的形成抑制剂中，对于(A)成分和(B)成分以外可以配合的其它成分、制剂形态、用量等，也与前述“1.肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗剂”的情况相同。本发明的肉芽组织的形成抑制剂，可以抑制肉芽组织的形成，因此可以为了肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、皮肤的膨起、变色(发红、暗淡)、紧绷、发硬、弹性降低等由于肉芽组织的过剩形成而产生的皮肤疾病、皮肤症状的预防或治疗而使用。3.外用组合物本发明的外用组合物的特征在于，其含有(A)肝素类似物质，(B-1)选自由尿囊素及其衍生物组成的组中的至少一种，和(B-2)选自由甘草酸、甘草次酸、它们的衍生物、和它们的盐组成的组中的至少一种。本发明的外用组合物中，对于(A)成分、(B-1)成分、和(B-2)成分的种类、它们的优选例子、它们的配合量、比率等，与前述“1.肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗剂”的情况相同。另外，本发明的外用组合物中，对于(A)成分、(B-1)成分、和(B-2)成分以外可以配合的其它成分、制剂形态、用量等，也与前述“1.肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗剂”的情况相同。本发明的外用组合物，肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗效果、肉芽组织的形成抑制作用卓越，可以为了肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、皮肤的膨起、发红、紧绷、发硬等皮肤疾病、皮肤症状的预防或治疗而合适地使用。实施例以下示出实施例对本发明进一步具体说明，但是本发明不被它们所限定。试验例1：肉芽组织的形成抑制作用的评价在7周龄(包括驯化期间1周)的Slc：Wistar大鼠的背部正中线上形成小切口，插入1个调整为约30mg的进行了灭菌的小棉球(“Richimond小棉球”、AGSAJAPANCO.,LTD.制)后，将切开部缝合。自缝合6小时后，在小棉球埋植部位的皮肤上涂布(初次涂布)表1所示的凝胶剂约1g。由初次涂布起以24小时间隔，1天1次、总计6天、在小棉球埋植部位涂布表1所示的凝胶剂约1g。在最终涂布的次日，由大鼠背部，将包围小棉球形成的肉芽与小棉球一起摘除。将所摘除的肉芽干燥后测定重量，将其作为肉芽干燥重量。另外，作为对照，不进行凝胶剂的涂布，除此之外通过与前述相同的方法，求出肉芽干燥重量。由肉芽干燥重量减去所埋植的小棉球的重量得到的值作为肉芽重量。需要说明的是，本试验中，每1组使用10只大鼠，算出肉芽重量的平均值。另外，由所得到的肉芽重量，根据以下的式子，算出肉芽形成抑制率(％)。[数学式1]肉芽形成抑制率(％)＝100-{(涂布了凝胶状制剂时的肉芽重量/对照的肉芽重量)×100}通过各凝胶剂的涂布而确认到的肉芽形成抑制率如表1所示。由该结果确认了组合使用肝素类似物质和尿囊素的情况(实施例1及2)下，与单独肝素类似物质的情况(比较例1)相比，肉芽形成抑制率升高至1.7倍以上。进而，组合肝素类似物质、尿囊素、和甘草酸二钾的情况(实施例3)下，发现肉芽形成抑制率的飞跃性的提高。由以上的结果可知，肝素类似物质和尿囊素的组合使用，以及肝素类似物质、尿囊素和甘草酸二钾的组合使用，肉芽组织的形成抑制作用高，对于肥厚性瘢痕和/或瘢痕瘤的预防或治疗是有效的。[表1]比较例1实施例1实施例2实施例3肝素类似物质0.30.30.30.3尿囊素-0.211甘草酸二钾---1羧基乙烯基聚合物0.60.60.60.6三异丙醇胺0.80.80.80.8依地酸钠水合物0.050.050.050.05纯化水余量余量余量余量总计100100100100肉芽形成抑制率(％)4.67.88.612.5表中，各成分的配合量的单位为“重量％”。试验例2：创伤痕迹的治疗效果的评价通过在皮肤的创伤痕迹(擦伤、切伤的痕迹)确认到膨起、紧绷、变色(发红、暗淡)等且存在瘢痕瘤、肥厚性瘢痕的症状的受试者10名，评价表2所示的霜剂的治疗效果。具体的试验方法和试验结果如下所述。1.试验方法给药方法具体而言，将受试者分为各5名的2组，一组中，将表2所示的实施例4的霜剂涂布于患部，另一组中，将表2所示的比较例2的霜剂涂布于患部。需要说明的是，对于两组，霜剂的涂布都以0.2g、1天1次的频率进行1个月。[表2]比较例2实施例4肝素类似物质0.30.3尿囊素-0.2甘草酸二钾-1.0丙二醇5.05.01，3-丁二醇5.05.0白凡士林3.03.0液体石蜡5.05.0微晶蜡3.53.5二甲基聚硅氧烷0.20.2硬脂醇5.55.5聚氧亚乙基二十二烷基醚2.02.0聚氧亚乙基硬脂基醚2.02.0单硬脂酸脱水山梨糖醇酯1.01.0黄原胶0.50.5对羟基苯甲酸丙酯0.10.1对羟基苯甲酸甲酯0.20.2依地酸钠水合物0.10.1纯化水余量余量总计100.0100.0表中，各成分的配合量的单位为“重量％”。患部的膨起、紧绷、和变色(发红、暗淡)的肉眼评价各霜剂的涂布1个月后，对于患部的膨起、紧绷、和变色(发红、暗淡)分别用肉眼进行观察，根据下述判定基准将治疗效果评分化，求出各组的评分的平均值。需要说明的是，对于患部的膨起的评价，仅对于发现了症状的受试者进行评价，涂布了比较例的霜剂的组中，对于2名受试者进行评价，涂布了实施例的霜剂的组中，对于1名受试者进行评价。＜判定基准＞评分3：与霜剂的涂布前相比显著改善。2：与霜剂的涂布前相比改善。1：与霜剂的涂布前相比稍微改善。0：与霜剂的涂布前相比几乎没有发现改善。皮肤弹性的评价各霜剂的涂布前及涂布1个月后，患部的弹性指标(R7、纯弹性)通过CutometerMPA580(IntegralCorporation制)求出，由此进行皮肤弹性的测定。另外，对于健康的皮肤部位也同样地进行皮肤弹性的测定，求出健康的皮肤部位的皮肤弹性设为1时的患部的皮肤弹性的相对值。需要说明的是，皮肤弹性的评价，对于由涂布了实施例4的霜剂的组中随机抽出的3名受试者进行。皮肤颜色的评价各霜剂的涂布前及涂布1个月后，患部的色调(Hue)和亮度(Value)使用分光比色计(分光比色计CM-700d、KONICAMINOLTA,INC.制)测定。另外，作为比较，对于健康的皮肤部位的色调和亮度也进行测定。本试验中，对于患部和健康皮肤部的多个部位进行测定。需要说明的是，皮肤颜色的评价，对于每1组随机抽出的4名受试者进行。2.试验结果肉眼评价患部的膨起、紧绷、和变色(发红、暗淡)得到的结果如表3所示。由该结果确认了组合使用肝素类似物质、尿囊素和甘草酸二钾的情况(实施例4)下，与单独肝素类似物质(比较例2)相比，患部的膨起、紧绷、和变色(发红、暗淡)的治疗效果高。特别是利用实施例4的霜剂实现的患部的膨起的治疗效果，与比较例2的霜剂的情况相比，格外提高。[表3]另外，皮肤弹性用Cutometer测定得到的结果如表4所示。需要说明的是，健康皮肤的皮肤弹性设为1时的患部的皮肤弹性的相对值为越低的值则弹性越小，为越高的值则弹性越高。由表4可知，实施例4的霜剂的涂布前的患部，与健康皮肤相比弹性低，但是实施例4的霜剂的涂布后，与健康皮肤同等或者弹性升高到更高，患部的症状得到有效改善。[表4]进而，皮肤的颜色用分光比色计测定得到的结果如图1及2所示。图1示出涂布了实施例4的霜剂的组内4名受试者的结果，图2示出涂布了比较例2的霜剂的组内3名受试者的结果。需要说明的是，图1及2中，横轴表示色调(Hue)，表示随着向右前进而接近于黄色，随着向左前进而接近于红色。另外，图1及2中，纵轴表示亮度(Value)，表示值越大则越明亮。如图1所示，涂布了实施例4的霜剂的情况下，患部的发红減少而亮度也增加，形成接近于健康皮肤的颜色。另一方面，如图2所示，涂布了比较例2的霜剂的情况下，与涂布前相比，几乎没有发现患部的颜色变化。由以上的结果可知，组合肝素类似物质、尿囊素和甘草酸二钾的情况下，患部的膨起、紧绷、和变色(发红、暗淡)的治疗效果格外优异，可以有效地治疗瘢痕瘤、肥厚性瘢痕。制剂例制造表5所示组成的霜剂(实施例5～7)、表6所示的洗剂(实施例8～13)、表7所示的凝胶剂(实施例14～18)、和表8所示的乳液剂(实施例19～24)。确认了这些制剂都与前述试验例2的情况同样地，患部的膨起、紧绷、和变色(发红、暗淡)的治疗效果格外优异，可以有效地治疗瘢痕瘤、肥厚性瘢痕。[表5]霜剂实施例5实施例6实施例7肝素类似物质0.30.30.3尿囊素0.20.20.2甘草酸二钾1.01.01.0丙二醇5.05.05.01，3-丁二醇5.05.05.0白凡士林3.03.02.0液体石蜡8.05.56.0微晶蜡2.03.54.0二甲基聚硅氧烷0.20.20.2硬脂醇4.05.55.0聚氧亚乙基二十二烷基醚1.82.02.0聚氧亚乙基硬脂基醚1.82.02.0单硬脂酸脱水山梨糖醇酯1.20.91.0黄原胶0.50.50.5对羟基苯甲酸丙酯0.10.10.1对羟基苯甲酸甲酯0.20.20.2依地酸钠水合物0.10.10.1纯化水余量余量余量总计100.0100.0100.0表中，各成分的配合量的单位为“重量％”。[表6]洗剂表中，各成分的配合量的单位为“重量％”。[表7]凝胶剂实施例14实施例15实施例16实施例17实施例18肝素类似物质0.30.30.30.30.3尿囊素0.20.20.20.20.2甘草酸二钾1.01.01.01.01.0丙二醇1.01.01.02.02.0羟丙基甲基纤维素0.20.250.30.40.40羧基乙烯基聚合物1.21.21.01.01.00三异丙醇胺1.00.70.70.70.7异丙醇25.025.025.025.025.0纯化水余量余量余量余量余量总计100.0100.0100.0100.0100.0表中，各成分的配合量的单位为“重量％”。[表8]乳液剂表中，各成分的配合量的单位为“重量％”。当前第1页1 2 3