非那雄胺缓释微球的制备方法与流程

本发明涉及药物领域，尤其涉及一种非那雄胺缓释微球的制备方法。

背景技术：

非那雄胺（finasteride），为一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-ii型5a-还原酶的特异性抑制剂。而良性前列腺增生取决于前列腺内睾酮向二氢睾丸酮的转化。非那雄胺属于5α还原酶抑制剂，可有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮，使前列腺体积缩小而改善症状、增加尿流速率、预防良性前列腺增生（bph）进展。但口服药物存在药物起效时间长，长期服用伴有性欲减退、阳痿、睾丸疼痛、乳腺增生等全身毒副不良反应等缺点。如果将非那雄胺制备成载药微球，利用一定的手术方式，将非那雄胺载药微球直接输送至前列腺部位，达到非那雄胺微球持续释放药物，即能达到前列腺局部药物浓度，又可减少全身用药量，可减少毒副不良反应。

目前市场上非那雄胺制剂有片剂和胶囊制剂两种剂型，因此提供一种新的剂型的非那雄胺是本领域技术人员需要解决的问题。

技术实现要素：

针对上述问题，本发明提供一种能够直接注射至患处的非那雄胺缓释微球的制备方法。

为达到上述目的，本发明非那雄胺缓释微球的制备方法，包括如下步骤：

将非那雄胺溶于灭菌注射用水中制备内水相；

将plga溶于二氯甲烷中制备油相；

制备浓度为1.0%的聚乙烯醇水溶液作为外水相；

将内水相逐滴滴入油相中，之后采用超声乳化20分钟形成初乳；

待初乳稳定后，将初乳滴入外水相中，进行磁力搅拌处理4.0小时；

将上述产品在8℃-30℃保存；

之后干燥；

收集微球。

进一步地，所述plga在油相中的浓度为0.15g/ml

进一步地，所述非那雄胺与所述plga的质量份数比为1:5。

进一步地，所述油相的ph为6.5。

进一步地，所述内水相、油相和外水相的体积比为0.6:2:20。

进一步地，所述制备过程均在8℃-30℃温度条件下进行。

进一步地，所述内水相滴入所述油相中的均匀滴加速度为0.5ml/1~5s。

进一步地，所述初乳滴入所述外水相中的均匀滴加速度为0.5ml/1~5s。

进一步地，所述收集微球的方法包括：采用真空泵负压抽吸，然后采用双蒸水洗涤3次，在8℃-30℃温度条件下干燥，得到成品微球。

有益效果

本发明与现有技术具备如下有益效果：

本发明的非那雄胺缓释微球的制备方法提供了一种新的非那雄胺的剂型，采用一定的手术方式将非那雄胺缓释微球输送至前列腺部位，使制备得到的非那雄胺缓释微球在前列腺局部能够长时间稳定的释放，可使非那雄胺在病灶部位保持高浓度并较长时间，而在体循环中药物浓度较低，可以大大提高疗效，降低毒副作用。

附图说明

图1是本发明非那雄胺缓释微球扫描电镜表面形态（×110）；

图2是本发明非那雄胺缓释微球扫描电镜表面形态（×30）；

图3是本发明非那雄胺体外实验累积释放量示意图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明做进一步的描述。

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

本发明非那雄胺缓释微球的制备方法，包括如下步骤：

将非那雄胺溶于灭菌注射用水中制备内水相；灭菌注射用水是医用水，临床上常用的，

将plga溶于二氯甲烷中制备油相。

制备浓度为1.0%的聚乙烯醇水溶液作为外水相；

将内水相逐滴滴入油相中，之后采用超声乳化20分钟形成初乳；

待初乳稳定后，将初乳滴入外水相中，进行磁力搅拌处理4.0小时，得到非那雄胺微球；初乳稳定是指：混悬液均匀一致，无沉淀，颗粒大小一致。无标准。肉眼可视。

将非那雄胺微球在8℃-30℃保存2年；

之后干燥；

收集微球。

实施例1

本实施例非那雄胺缓释微球的制备方法，包括如下步骤：

s100：将非那雄胺溶于灭菌注射用水中作为内水相备用；

s200：将plga溶于二氯甲烷中作为油相备用；其中plga为（聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物）；

s300：制备浓度为1.0%的聚乙烯醇水溶液作为外水相备用；

s400：将内水相逐滴滴入油相中，之后采用超声乳化20分钟形成初乳；

s500：待初乳稳定后，将初乳滴入外水相中，进行磁力搅拌4.0小时；

s600：将上述样品在常温保存（8℃-30℃）；

s700：常温干燥（8℃-30℃）；

s800：收集微球。

应当注意的是，步骤s100、s200和s300可以不按上述顺序进行，即本发明对内水相、油相和外水相的制备顺序不做限制。

本实施例采用plga作为缓释微球制剂，plga具有良好的生物相容性、优良的可降解能力且无毒。

其中，所述plga在油相中的浓度为0.15g/ml。

其中，所述非那雄胺与所述plga的质量份数比为为20%。

其中，所述油相的ph为6.5。

其中，所述内水相、油相和外水相的体积比为0.6:2:20。本比例是按体积计算。

其中，所述制备过程均在室温条件下（8℃-30℃）进行。

其中，所述内水相滴入所述油相中的滴加速度为0.5ml/1~5s。

其中，所述初乳滴入所述外水相中的滴加速度为0.5ml/1~5s。

其中，所述收集微球的方法是首先采用真空泵负压抽吸，然后采用双蒸水洗涤3次，最后在室温条件下（8℃-30℃）干燥，得到成品微球。

实施例2

原料：非那雄胺粉剂；聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物（plga，75/25，粘度：1.0dl/g）；聚乙烯醇（pva，纯度：96%~98%，水解度：98%，聚合度：1750±50）；灭菌注射用水；二氯甲烷等试剂均为分析纯；设备包括uv-2550型紫外分光光度计；dhg-9070a型电热恒温鼓风干燥箱；电热恒温水域箱；梅特勒电子天平；万分之一电光天平；freezone6型真空冷冻干燥机；投射电子显微镜；78-1型磁力加热搅拌器；sha-ca型水浴恒温振荡器。

具体制备步骤为：

s100：将非那雄胺80mg溶于0.3ml灭菌注射用水中作为内水相（w1），

s200：plga0.30g溶于2ml二氯甲烷中作为油相（o）；

s300：20ml的1.0%的pva水溶液作为外水相（w2）；

s400：将内水相（w1）逐滴滴入油相（o）中，超声乳化20min形成初乳（w1/o）；

s500：待初乳（w1/o）稳定后，将初乳（w1/o）滴入1.0%浓度的pva水溶液中（w2）中，在78-1型磁力加热搅拌器上磁力搅拌4.0h；

s600：将得到的样品在常温下干燥24h；本步骤中使用的设备为freezone6型真空冷冻干燥机；

s700：采用真空泵负压抽吸，然后采用双蒸水洗涤3次，最后在室温的条件下干燥，得到成品微球。

制备得到的非那雄胺缓释微球的形态与粒径：经普通光镜观察，非那雄胺-plga微球表面光滑无孔隙，球形好；形态及粒径大小较均匀。微球粒径为＜200μm。

制备得到的非那雄胺缓释微球电镜学观察结果见图1、图2。

制备得到的非那雄胺缓释微球的载药量：4.82%。

制备得到的非那雄胺缓释微球的包封率：81.6%。

制备得到的非那雄胺缓释微球的体外缓释时间见图3。通过图3可以看出，本发明制备的非那雄胺缓释微球在使用过程中缓慢释放，能产生持续长时间的缓释作用，在840h时累计释放65.7%，具有显著的缓释作用。

制备得到的非那雄胺缓释微球的体外缓释时间见图3。

对本发明应当理解的是，以上所述的实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细的说明，以上仅为本发明的实施例而已，并不用于限定本发明，凡是在本发明的精神原则之内，所作出的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。