本发明涉及药物设计
技术领域：
，特别是指一种用于3D打印的对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片及制备方法。
背景技术：
：3D打印(threedimensionprinting，3DP)的核心思想最早起源19世纪末的美国，1986年美国人CharlesHull发明了第一台3D打印机，我国是从1990年代开始研究3D打印技术的。胡迪·利普森(HodLipson)等所著的《3D打印:从想象到现实》书中，将3D打印制造技术作为第三次工业革命的重要标志，并指出尽管仍有待完善，但3D打印技术市场潜力巨大，在传统制造业向智能化、数字化制造业不断演进的阶段，势必成为引领未来制造业趋势的众多突破之一，并推动新业态、新模式、新机制、新技术和新领军人物的异军突。3D打印技术最初应用于制造业、航空航天及工业设计等领域，随着3D打印技术的发展和成熟，这一新兴的科技开始进入医药领域，如在医学模型制造、组织器官再生、临床修复治疗和药物研发试验等方面都取得了一系列的研究成果。在传统制药技术中，制备异形片需要先生产冲模，再按照传统的制备片剂的工艺过程生产，包括造粒、干燥、整粒、压片等，不仅制备周期长，工艺复杂，制备异形片冲模的成本非常高，而且无法根据儿童的喜好随时改变形状，更无法制备出彩色的片剂。对乙酰氨基酚为WHO推荐的儿童首选退热药，相对于常用的其他解热镇痛药物，由于其胃肠道刺激小、对其他解热镇痛药物过敏的哮喘患者和儿童比较安全、且价格低廉，该药是全世界应用最广泛的药物之一。对乙酰氨基酚口崩片已被CFDA批准上市，列为国家基本医疗保险药品目录品种，主要用于大约6个月到十岁的儿童，其市售规格为160mg/片，儿童(约6～24个月)剂量为1片/次，儿童(约2～10岁)剂量为2片/次。根据儿童的生理特征，2岁以上的儿童对于事物有了一定的认知能力，在服药过程中常常出现抗拒服药等问题，服药较为困难，外观彩色卡通的药片可减轻这类儿童患者抗拒服药的心理。而传统的制备方法无法根据儿童的喜好制备出彩色卡通的口崩片，儿童服药的顺应性差。3D打印技术制备彩色卡通口崩片，与传统制药方法相比：制备过程简单、无需制备异形片冲模、无需制粒、加热干燥等过程，而且可根据儿童的喜好任意调整卡通形状和片剂的色彩，极大地提高儿童患者的顺应性。技术实现要素：本发明一个目的在于提出一种用于3D打印的彩色喷涂液，可以结合药物粉末，进行喷涂打印，将药物粉末共同混合打印成彩色3D成品。本目的的技术方案是这样实现的：一种用于3D打印的彩色喷涂液，包括可食用色素溶液和粘结液。进一步，所述粘结液为乙醇溶液、淀粉溶液、甲基纤维素水溶液或羧甲基纤维素钠水溶液。进一步，所述乙醇水溶液中，乙醇的体积百分比为5～90％。更加优选的，所述乙醇溶液为仅含乙醇的水溶液，或加有聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素的乙醇水溶液。进一步，所述可食用色素溶液包括黄色、洋红色、青色可食用色素溶液，这三种颜色属于三原色，可以根据需要调配出其他的颜色。一种用于3D打印的对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片，能够通过3D打印的手段制成，可以根据儿童的喜好任意调整卡通形状和片剂的色彩，极大地提高儿童患者的顺应性。本目的的技术方案是这样实现的：一种用于3D打印的对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片，包括：含对乙酰氨基酚的药物粉末、所述用于3D打印的彩色喷涂液，他们的配比根据实际打印的图案具体确定。进一步，所述药物粉末包括质量百分比的对乙酰氨基酚50～65％，和辅料35～50％。更进一步的，所述辅料包括崩解剂1-10％、粘合剂4-15％和矫味剂25-30％。进一步，所述崩解剂为干淀粉、海藻酸钠、海藻酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮；所述粘合剂为PVPK30、HPMC、HPC、CMC-Na；所述矫味剂为蔗糖、甘露醇、香精。本发明的另一目的在于提出一种3D打印对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的方法，与传统制药方法相比：制备过程简单、无需制备异形片冲模、无需制粒、加热干燥等过程，而且可根据儿童的喜好任意调整卡通形状和片剂的色彩，极大地提高儿童患者的顺应性。本目的是通过以下技术方案实现的：一种3D打印对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的方法，采用了所述用于3D打印的对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片。进一步，所述3D打印对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的方法，首先通过计算机软件设计对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的彩色卡通形状，再采用3D打印机的双墨盒喷涂可食用色素溶液和粘结液将药物粉末粘结成型。更加具体的，包括以下步骤：S1.进行口崩片的彩色卡通形状的设计，并导入3D打印机；S2.预先设置好3D打印成型参数；S3.将对乙酰氨基酚和辅料按照配比混匀成药物粉末；S4.将配制好的粘结溶液、可食用色素溶液装入到不同的打印墨盒中；S5.将S3所得的粉末输送到3D打印平台上进行铺粉，由3D打印系统的打印喷头在X-Y轴方向移动，按照软件设计彩色卡通模型的每一层截面轮廓的彩色信息先喷涂一遍可食用色素溶液，再喷涂粘结液，将粉末粘结成层状片；同时，在Z轴方向上，通过轴体运动将打印平台整体下降所述喷涂层高，再一次的喷涂可食用色素溶液、粘结液，反复打印，直至达到喷涂层数，打印结束后，取出片剂，清扫周围残留粉末即得所述对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片。本发明相比于现有技术而言，具有以下技术优势：本发明的所述用于3D打印的彩色喷涂液，可以结合药物粉末，进行喷涂打印，将药物粉末共同混合打印成彩色3D成品。本发明的所述用于3D打印的对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片，能够通过3D打印的手段制成，相比于传统工艺制备的口崩片，具有色彩丰富(传统为单一色彩)，且产品的结构上更加丰富。本发明的所述3D打印对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的方法，与传统制药方法相比：制备过程简单、无需制备异形片冲模、无需制粒、加热干燥等过程，而且可根据儿童的喜好任意调整卡通形状和片剂的色彩，极大地提高儿童患者的顺应性。具体实施方式下面将结合本发明实施例中，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本
技术领域：
常规试剂、方法和设备。本发明中主要原料信息如下：对乙酰氨基酚原料药，其中对乙酰氨基酚质量含量99％。实施例1(1)3D打印对乙酰氨基酚彩色卡通片剂的软件设计通过计算机Magics软件设计彩色卡通形状口崩片的形状、大小、颜色，以及适宜的打印数量等参数，将其转化为3D打印机(LTY～200型)可识别的stl格式的文件，导入3D打印机软件系统中。(2)三维打印成形参数其中，喷涂速率为喷涂液滴量*喷涂频率；喷涂数量40片(规格为：320mg/片)(3)药物粉末药物粉末：将下列处方中各成分分别过80目筛，混合均匀，并进行适当干燥。(4)粘结液的调配粘结液(单色墨盒)：25％乙醇溶液；彩色打印(彩色墨盒)：可食用色素溶液(黄色、洋红色、青色)；(5)对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的制备由计算机终端输出指令直接控制3D打印机运行制备。先铺一层厚度0.10mm调配好的药物粉末，根据软件设计彩色卡通模型的每一层截面轮廓的彩色信息先喷涂一遍可食用色素溶液，再喷涂一遍25％乙醇溶液作为粘结液粘结成形，为片剂的第一层，随后活塞杆带动工作台的粉末床整体下降，准备铺新的一层药物粉末。再一次的喷涂可食用色素溶液、粘结液，如此反复，直至打印结束。(6)对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片质量检查外观检查3D打印制备的对乙酰彩色卡通口崩片外观完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度，可以满足包装、运输的要求。对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片中药物含量分析采用HPLC法测定对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片中对乙酰氨基酚的含量为325mg/片。符合《中国药典》2015年版的要求。对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的崩解时限实验根据《中国药典》2015年版崩解时限测定法，测定对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的崩解时限。崩解时间为35s。符合《中国药典》2015年版的要求。实施例2(1)3D打印对乙酰氨基酚彩色卡通片剂的软件设计通过计算机Magics软件设计彩色卡通形状口崩片的形状、大小、颜色，以及适宜的打印数量等参数，将其转化为3D打印机(LTY～200型)可识别的stl格式的文件，导入3D打印机软件系统中。(2)三维打印成形参数(3)药物粉末药物粉末：将下列处方中各成分分别过80目筛，混合均匀，进行适当干燥。(4)粘结液的调配粘结液(单色墨盒)：25％乙醇溶液；彩色打印(彩色墨盒)：可食用色素溶液(黄色、洋红色、青色)；(5)对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的制备由计算机终端输出指令直接控制3D打印机运行制备。先铺一层厚度0.10mm调配好的药物粉末，根据软件设计彩色卡通模型的每一层截面轮廓的彩色信息先喷涂一遍可食用色素溶液，再喷涂一遍25％乙醇溶液作为粘结液粘结成形，为片剂的第一层，随后活塞杆带动工作台的粉末床整体下降，准备铺新的一层药物粉末。再一次的喷涂可食用色素溶液、粘结液，如此反复，直至打印结束。(6)对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片质量检查外观检查3D打印制备的对乙酰彩色卡通口崩片外观完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度，可以满足包装、运输的要求。对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片中药物含量分析采用HPLC法测定对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片中对乙酰氨基酚的含量为322mg/片。符合《中国药典》2015年版的要求。对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的崩解时限实验根据《中国药典》2015年版崩解时限测定法，测定对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的崩解时限。崩解时间为19s。符合《中国药典》2015年版的要求。实施例3(1)3D打印对乙酰氨基酚彩色卡通片剂的软件设计通过计算机Magics软件设计彩色卡通形状口崩片的形状、大小、颜色，以及适宜的打印数量等参数，将其转化为3D打印机(LTY～200型)可识别的stl格式的文件，导入3D打印机软件系统中。(2)三维打印成形参数所述喷涂速率为喷涂液滴量*喷涂频率；喷涂数量40片(规格为：320mg/片)(3)药物粉末药物粉末：将下列处方中各成分分别过80目筛，混合均匀，进行适当干燥。(4)粘结液的调配粘结液(单色墨盒)：25％乙醇溶液；彩色打印(彩色墨盒)：可食用色素溶液(黄色、洋红色、青色)；(5)对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的制备由计算机终端输出指令直接控制3D打印机运行制备。先铺一层厚度0.20mm调配好的药物粉末，根据软件设计彩色卡通模型的每一层截面轮廓的彩色信息先喷涂一遍可食用色素溶液，再喷涂一遍25％乙醇溶液作为粘结液粘结成形，为片剂的第一层，随后活塞杆带动工作台的粉末床整体下降，准备铺新的一层药物粉末。再一次的喷涂可食用色素溶液、粘结液，如此反复，直至打印结束。(6)对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片质量检查外观检查3D打印制备的对乙酰彩色卡通口崩片外观完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度，可以满足包装、运输的要求。对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片中药物含量分析采用HPLC法测定对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片中对乙酰氨基酚的含量为318mg/片。符合《中国药典》2015年版的要求。对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的崩解时限实验根据《中国药典》2015年版崩解时限测定法，测定对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的崩解时限。崩解时间为30s。符合《中国药典》2015年版的要求。实施例4(1)3D打印对乙酰氨基酚彩色卡通片剂的软件设计通过计算机Magics软件设计彩色卡通形状口崩片的形状、大小、颜色，以及适宜的打印数量等参数，将其转化为3D打印机(LTY～200型)可识别的stl格式的文件，导入3D打印机软件系统中。(2)三维打印成形参数(3)药物粉末药物粉末：将下列处方中各成分分别过80目筛，混合均匀，进行适当干燥。(4)粘结液的调配粘结液(单色墨盒)：25％乙醇溶液；彩色打印(彩色墨盒)：可食用色素溶液(黄色、洋红色、青色)；(5)对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的制备由计算机终端输出指令直接控制3D打印机运行制备。先铺一层厚度0.40mm调配好的药物粉末，根据软件设计彩色卡通模型的每一层截面轮廓的彩色信息先喷涂一遍可食用色素溶液，再喷涂一遍25％乙醇溶液作为粘结液粘结成形，为片剂的第一层，随后活塞杆带动工作台的粉末床整体下降，准备铺新的一层药物粉末。再一次的喷涂可食用色素溶液、粘结液，如此反复，直至打印结束。(6)对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片质量检查外观检查3D打印制备的对乙酰彩色卡通口崩片外观完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度，可以满足包装、运输的要求。对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片中药物含量分析采用HPLC法测定对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片中对乙酰氨基酚的含量为325mg/片。符合《中国药典》2015年版的要求。对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的崩解时限实验根据《中国药典》2015年版崩解时限测定法，测定对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的崩解时限。崩解时间为13s。符合《中国药典》2015年版的要求。对比例1(1)3D打印对乙酰氨基酚彩色卡通片剂的软件设计通过计算机Magics软件设计彩色卡通形状口崩片的形状、大小、颜色，以及适宜的打印数量等参数，将其转化为3D打印机(LTY～200型)可识别的stl格式的文件，导入3D打印机软件系统中。(2)三维打印成形参数(3)药物粉末药物粉末：将下列处方中各成分分别过80目筛，混合均匀，进行适当干燥。(4)粘结液的调配粘结液(单色墨盒)：25％乙醇溶液；彩色打印(彩色墨盒)：可食用色素溶液(黄色、洋红色、青色)；(5)对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的制备由计算机终端输出指令直接控制3D打印机运行制备。先铺一层厚度0.60mm调配好的药物粉末，根据软件设计彩色卡通模型的每一层截面轮廓的彩色信息先喷涂一遍可食用色素溶液，再喷涂一遍25％乙醇溶液作为粘结液粘结成形，为片剂的第一层，随后活塞杆带动工作台的粉末床整体下降，准备铺新的一层药物粉末。再一次的喷涂可食用色素溶液、粘结液，如此反复，直至打印结束。(6)对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片质量检查外观：3D打印制备的对乙酰彩色卡通口崩片外观完整粗糙，色泽均匀，将片剂取出置于手心剧烈震荡，由于喷涂层高高、打印次数少，出现断裂、磨损、破碎或掉粉现象，不能满足成型和运输的需要。对比例2：制备方法和原料配比同实施例1，不同的是3D打印参数中喷涂层高为0.10mm，喷涂层数为61层，打印次数为4次。对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片质量检查外观：3D打印制备的对乙酰彩色卡通口崩片外观完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度，可以满足包装、运输的要求。对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片中药物含量分析采用HPLC法测定对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片中对乙酰氨基酚的含量为323mg/片。符合《中国药典》2015年版的要求。对乙酰氨基酚彩色卡通口崩片的崩解时限实验根据《中国药典》2015年版崩解时限测定法，测定速效救心口腔崩解片的崩解时限，崩解时间为157s。不能符合《中国药典》2015年版对崩解片崩解时间的要求。对比例3制备方法和原料配比同实施例2，不同的是采用的乙醇溶液的体积百分数浓度为90％。将制备得到的片剂取出置于手心进行震荡，出现掉粉和破碎现象严重，完全不能满足崩解片成型的需要。也说明了在乙醇溶液中若乙醇含量过高，会造成成型硬度不够，片剂易散，粘结性能差。对比例4制备方法和原料配比同实施例2，不同的是采用的乙醇水溶液的体积百分数浓度为5％。由计算机终端输出指令直接控制3D打印机运行制备。先铺一层厚度0.10mm调配好的药物粉末，根据软件设计彩色卡通模型的每一层截面轮廓的彩色信息先喷涂一遍可食用色素溶液，再喷涂一遍25％乙醇溶液作为粘结液粘结成形，为片剂的第一层，随后活塞杆带动工作台的粉末床整体下降，准备铺新的一层药物粉末。再一次的喷涂可食用色素溶液、粘结液，如此反复，直至打印结束。打印结束后，发现片剂每层有错位，而且极易粘黏周围药物粉末不能实现良好的成型，表面粗糙、不整洁，不符合成型片剂的基本要求。对于本发明中，各组分的选取，以及含量的范围的选定，为发明人经过大量的实验与研究获得：1.辅料筛选过程中粘结剂的种类筛选；处方中采用了常用的三种粘合剂进行打印，都具有一定能够的成形性，但发明的制剂为口崩片需要满足崩解时限要求，最佳选择PVP作为其粘合剂。2.辅料筛选过程中粘结剂的用量筛选；处方中对PVP的三种比例进行了打印，都具有很好的成形效果，因考虑崩解时限的要求，最佳选择了10％的比例。3.辅料筛选过程中崩解剂种类筛选；上述处方对常用的五种崩解剂进行筛选，进行打印，结果都具有很好的成形效果，选择了最佳崩解时限的CMC-Na作为处方中的崩解剂。4.辅料筛选过程中其他填充剂种类筛选；5.辅料筛选过程中混合填充剂种类筛选：上述处方对常用的五种填充剂进行筛选，进行打印，结果都具有很好的崩解时限，选择了最佳硬度的蔗糖作为处方中的填充剂，再进行混合填充剂的筛选，选择了最好的崩解时限以及最佳硬度的处方组成为：1.对处方中的组分进行正交试验，进行处方优化正交表L16_4_4乙醇(％)PVPk30CCMC-Na蔗甘比水平115533:1水平2251052:1水平3351571:1水平4452091:2最终确定了最佳处方组成：以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页1 2 3