本发明涉及一种肠溶吉他霉素缓释微球及其制备方法，属于兽药制备
技术领域：
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背景技术：
：吉他霉素对革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、菌形体、立克次氏体、支原体及其钩端螺旋体有较强的抑制作用。目前吉他霉素的主要制剂形式有：（1）粉剂：吉他霉素与辅料简单混合，因为物料比重等问题导致混合不均匀，运输存放时会出现分层的现象，且味苦影响动物的采食量，在胃中易被破坏，服用后代谢快，抗菌促长效果差。（2）颗粒剂：吉他霉素与适宜辅料混合制粒，无法掩盖苦味，影响动物采食量，胃中易被破坏，服用后体内消除时间短，抗菌促长效果差。（3）肠溶颗粒剂：将吉他霉素制成颗粒后，喷涂一层肠溶衣在表面，该技术可掩盖苦味，可保护吉他霉素不在胃中被破坏，但该技术无法避免吉他霉素在肠道中迅速释放，体内消除时间短，抗菌促长效果差。其中CN101611766B公开一种饲料用肠溶吉他霉素包衣的生产方法，工艺步骤包括载药微丸的制备、加缓释剂内层包衣和载药微丸的外层肠溶包衣，同时CN101045064A公开一种吉他霉素缓释微球及其制备工艺，工艺步骤包括制粒、喷雾和筛分等步骤，仍然存在避光、掩味和在胃酸环境中被破坏量大等问题。技术实现要素：本发明提供一种肠溶吉他霉素缓释微球及其制备方法，解决现有技术中吉他霉素在胃酸环境中破坏量大、微球在肠道中释放时间短、血药浓度水平波动大以及微丸批次间差异大的问题。为了实现本发明的目的，技术方案公开了一种肠溶吉他霉素缓释微球组合物，按重量百分比该组合物由以下组分组成：吉他霉素：30%~70%；球心填充剂：22%~66%；粘合剂：1%~3%；助流剂：1%~5%；内层包衣层：1%~2%；肠溶衣层：1%~2%；其中球心填充剂由融化剂和填充辅料构成，所述融化剂与所述填充辅料质量比例为1~3:1；其中内层包衣层由不溶性聚合物和致孔剂构成，所述致孔剂占内层包衣层质量百分比为0.5%~5%。本发明中，所述融化剂为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000中一种或两种。本发明中，所述填充辅料为淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素中一种或多种。本发明中，所述粘合剂为水。本发明中，所述助流剂为微粉硅胶、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、滑石粉中一种或多种。本发明中，所述不溶性聚合物为醋酸纤维素、乙基纤维素中一种或两种。本发明中，所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中一种或两种。本发明中，所述肠溶衣层为丙烯酸树脂、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型、甲基丙烯酸共聚物C型、羟丙甲纤维素酞酸酯中一种或多种。基于肠溶吉他霉素缓释微球组合物，为了实现本发明的目的，技术方案也公开了一种肠溶吉他霉素缓释微球制备方法，该方法由以下工艺步骤组成：（1）按重量百分比称取融化剂加入高速搅拌器内，加热使融化剂完全融化，加热温度为55℃~105℃；（2）按重量百分比称取吉他霉素，加入高速搅拌器内，使吉他霉素与步骤（1）中获得完全融化的融化剂混合，使吉他霉素在融化剂中分散均匀，高速搅拌器转速为1000r/min~2000r/min，搅拌时间为30min~60min，再将混合均匀的吉他霉素混合物冷却至室温，形成吉他霉素的固体分散体，将固体分散体粉碎，选取40目~60目的吉他霉素固体分散体细粉；（3）在步骤（2）中获得吉他霉素固体分散体细粉中加入按重量百分比称取的填充辅料，再加入按重量百分比称取的粘合剂，制成吉他霉素软材；（4）将步骤（3）中获得的吉他霉素软材在微球制粒机中制成微球，微球在50℃条件下干燥，水分控制3%以内，干燥后加入按重量百分比称取的助流剂，并混合均匀，获得吉他霉素微球；（5）按重量百分比称取不溶性聚合物和致孔剂混合均匀，获得内层包衣层原料，在包衣机中将内层包衣层原料包裹在步骤（4）中获得吉他霉素微球上，在50℃条件下干燥，水分控制3%以内，获得含内层包衣吉他霉素微球；（6）按重量百分比称取肠溶衣层，并在包衣机中将肠溶衣层包裹在步骤（5）中获得含内层包衣吉他霉素微球上，在50℃条件下干燥，水分控制3%以内，获得肠溶吉他霉素缓释微球。本发明中，所述内层包衣层和所述肠溶衣层总重量为肠溶吉他霉素缓释微球的重量的2%~4%。同时，该制备方法获得一种肠溶吉他霉素缓释微球。本发明的有益效果：1、本发明通过熔融固体分散方法，将吉他霉素制成容易释放的微球，在微球外先包裹一层含少量致孔剂的不溶性聚合物的内层包衣层，然后再包裹肠溶衣层，肠溶衣层可保护微球不受胃酸破坏，在肠道中溶衣层溶解后，不溶性聚合物的致孔剂被溶解，形成小孔，微球内部载药采用的固体分散方法，将迅速溶解，并在渗透压作用下，吉他霉素通过微球小孔匀速释放，达到缓释的目的；2、本发明制备的肠溶吉他霉素缓释微球，能通过30目~40目筛分，微球的释药行为的总和不会因个别微球在制备缺陷对整体制剂释药行为产生严重影响，因此释药的重现性和一致性方面优于现有缓释制剂；3、本发明制备的肠溶吉他霉素缓释微球，具有避光、掩味、在胃酸环境中被破坏量不超过5%，即在胃酸中通过肠溶衣层的保护，微球的被破坏量少，进入肠道时，肠溶衣层溶解，但是内层包衣层中不溶性聚合物不溶解和致孔剂溶解，此时不溶性聚合物内包裹的固体吉他霉素也被溶解，溶解后的吉他霉素只能通过渗透压从致孔剂溶解后的小孔均匀释放，因此微球在肠道中释放作用时间比现有技术制剂延长2~5倍，达到8~12小时，且血药浓度水平波动小，每小时释放量约为标示量的8%~12%，产品间的差异小，质量稳定。具体实施方式以下将参照实例对本发明作进一步的详细描述，但本发明不限于这些具体实例。实施例1：（1）按重量百分比称取聚乙二醇4000加入高速搅拌器内，加热使融化剂完全融化，加热温度为55℃~105℃；（2）按重量百分比称取吉他霉素，加入高速搅拌器内，使吉他霉素与步骤（1）中获得完全融化的聚乙二醇4000混合，使吉他霉素在聚乙二醇4000中分散均匀，高速搅拌器转速为1000r/min~2000r/min，搅拌时间为30min~60min，再将混合均匀的吉他霉素混合物冷却至室温，形成吉他霉素的固体分散体，将固体分散体粉碎，选取40目~60目的吉他霉素固体分散体细粉；（3）在步骤（2）中获得吉他霉素固体分散体细粉中加入按重量百分比称取的微晶纤维素，再加入按重量百分比称取的水，制成吉他霉素软材；（4）将步骤（3）中获得的吉他霉素软材在微球制粒机中制成微球，微球在50℃条件下干燥，水分控制3%以内，干燥后加入按重量百分比称取的微粉硅胶，并混合均匀，获得吉他霉素微球；（5）按重量百分比称取醋酸纤维素和聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，获得内层包衣层原料，在包衣机中将内层包衣层原料包裹在步骤（4）中获得吉他霉素微球上，在50℃条件下干燥，水分控制3%以内，获得含内层包衣吉他霉素微球；（6）按重量百分比称取甲基丙烯酸共聚物A型，并在包衣机中将甲基丙烯酸共聚物A型包裹在步骤（5）中获得含内层包衣吉他霉素微球上，在50℃条件下干燥，水分控制3%以内，获得肠溶吉他霉素缓释微球。实施例2：（1）按重量百分比称取聚乙二醇4000加入高速搅拌器内，加热使融化剂完全融化，加热温度为55℃~105℃；（2）按重量百分比称取吉他霉素，加入高速搅拌器内，使吉他霉素与步骤（1）中获得完全融化的聚乙二醇4000混合，使吉他霉素在聚乙二醇4000中分散均匀，高速搅拌器转速为1000r/min~2000r/min，搅拌时间为30min~60min，再将混合均匀的吉他霉素混合物冷却至室温，形成吉他霉素的固体分散体，将固体分散体粉碎，选取40目~60目的吉他霉素固体分散体细粉；（3）在步骤（2）中获得吉他霉素固体分散体细粉中加入按重量百分比称取的乳糖，再加入按重量百分比称取的水，制成吉他霉素软材；（4）将步骤（3）中获得的吉他霉素软材在微球制粒机中制成微球，微球在50℃条件下干燥，水分控制3%以内，干燥后加入按重量百分比称取的硬脂酰富马酸钠，并混合均匀，获得吉他霉素微球；（5）按重量百分比称取醋酸纤维素和聚乙烯醇混合均匀，获得内层包衣层原料，在包衣机中将内层包衣层原料包裹在步骤（4）中获得吉他霉素微球上，在50℃条件下干燥，水分控制3%以内，获得含内层包衣吉他霉素微球；（6）按重量百分比称取甲基丙烯酸共聚物B型，并在包衣机中将甲基丙烯酸共聚物B型包裹在步骤（5）中获得含内层包衣吉他霉素微球上，在50℃条件下干燥，水分控制3%以内，获得肠溶吉他霉素缓释微球。实施例3：（1）按重量百分比称取聚乙二醇6000加入高速搅拌器内，加热使融化剂完全融化，加热温度为55℃~105℃；（2）按重量百分比称取吉他霉素，加入高速搅拌器内，使吉他霉素与步骤（1）中获得完全融化的聚乙二醇6000混合，使吉他霉素在聚乙二醇6000中分散均匀，高速搅拌器转速为1000r/min~2000r/min，搅拌时间为30min~60min，再将混合均匀的吉他霉素混合物冷却至室温，形成吉他霉素的固体分散体，将固体分散体粉碎，选取40目~60目的吉他霉素固体分散体细粉；（3）在步骤（2）中获得吉他霉素固体分散体细粉中加入按重量百分比称取的乳糖，再加入按重量百分比称取的水，制成吉他霉素软材；（4）将步骤（3）中获得的吉他霉素软材在微球制粒机中制成微球，微球在50℃条件下干燥，水分控制3%以内，干燥后加入按重量百分比称取的硬脂酰富马酸钠，并混合均匀，获得吉他霉素微球；（5）按重量百分比称取醋酸纤维素和聚乙烯醇混合均匀，获得内层包衣层原料，在包衣机中将内层包衣层原料包裹在步骤（4）中获得吉他霉素微球上，在50℃条件下干燥，水分控制3%以内，获得含内层包衣吉他霉素微球；（6）按重量百分比称取甲基丙烯酸共聚物B型，并在包衣机中将甲基丙烯酸共聚物B型包裹在步骤（5）中获得含内层包衣吉他霉素微球上，在50℃条件下干燥，水分控制3%以内，获得肠溶吉他霉素缓释微球。实施例4：（1）按重量百分比称取聚乙二醇6000加入高速搅拌器内，加热使融化剂完全融化，加热温度为55℃~105℃；（2）按重量百分比称取吉他霉素，加入高速搅拌器内，使吉他霉素与步骤（1）中获得完全融化的聚乙二醇6000混合，使吉他霉素在聚乙二醇6000中分散均匀，高速搅拌器转速为1000r/min~2000r/min，搅拌时间为30min~60min，再将混合均匀的吉他霉素混合物冷却至室温，形成吉他霉素的固体分散体，将固体分散体粉碎，选取40目~60目的吉他霉素固体分散体细粉；（3）在步骤（2）中获得吉他霉素固体分散体细粉中加入按重量百分比称取的微晶纤维素，再加入按重量百分比称取的水，制成吉他霉素软材；（4）将步骤（3）中获得的吉他霉素软材在微球制粒机中制成微球，微球在50℃条件下干燥，水分控制3%以内，干燥后加入按重量百分比称取的微粉硅胶，并混合均匀，获得吉他霉素微球；（5）按重量百分比称取醋酸纤维素和聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，获得内层包衣层原料，在包衣机中将内层包衣层原料包裹在步骤（4）中获得吉他霉素微球上，在50℃条件下干燥，水分控制3%以内，获得含内层包衣吉他霉素微球；（6）按重量百分比称取甲基丙烯酸共聚物A型，并在包衣机中将甲基丙烯酸共聚物A型包裹在步骤（5）中获得含内层包衣吉他霉素微球上，在50℃条件下干燥，水分控制3%以内，获得肠溶吉他霉素缓释微球。将实施例1~4中获得的肠溶吉他霉素缓释微球，分别放入0.1mol/L的盐酸溶液中，37℃恒温水浴锅中，放置2小时并用溶出测定仪检测溶出度结果如下：实施例溶出度实施例13%实施例24%实施例34%实施例42%当前第1页1 2 3