本发明涉及药物制剂技术及应用领域,具体涉及一种恩格列净速释微丸制剂、制备方法及其应用。
背景技术：
：恩格列净（empagliflozin）属于SGLT2抑制剂类药物，直接针对葡萄糖发挥靶向作用，其作用机制不依赖于B细胞功能和胰岛素抵抗。于2014年5月23日获得欧盟批准，用于饮食结合运动未能取得充分血糖控制的2型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。商品名：Jardiance。恩格列净（empagliflozin）为每日一次的片剂，获批剂量为10mg和25mg。Jardiance可单独用药，也可与其他降糖药联合用药，包括胰岛素，二甲双胍。恩格列净（empagliflozin）的获批，是基于一项涵括超过10个跨国III期试验的大型临床项目的数据，涉及超过1.3万例2型糖尿病患者。该项目数据表明，empagliflozin10mg和25mg剂量作为单药疗法或与广泛的背景疗法（包括二甲双胍，磺酰脲，胰岛素，pioglitazone等）联合用药，均显著降低了患者的糖化血红蛋白（HA1c）水平，同时也显著降低了体重、血压。恩格列净（empagliflozin）属于钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂类药物。新兴的SGLT-2抑制剂类药物，已被证实能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，从而达到降低血糖水平的效果，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。与安慰剂相比，钠葡萄糖共同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂依帕列净(empagliflozin)除了能有效降低血糖外，还有助于减轻体重和降低血压。【销售情况】据IMS统计，2013年全球糖尿病市场规模突破400亿美元，达424亿美元，增长率8.2%，在全球药品市场中排第四位。糖尿病药物市场规模2005-2011年复合增长率达12.98%，糖尿病市场已经成为全球药物市场的必争之地。分析师预测，到2019年礼来将有5.18亿美元的销售额来自恩格列净（empagliflozin）。微丸是一种直径在0.5～2.5mm范围内的球形或类球形制剂，具有释药稳定、可靠、均匀，流动性好等优点，可装入胶囊或压成片剂或其它包装供临床使用。微丸剂是一种多单元剂量分散形剂型，通常一个剂量由几十至几百个小丸组成，与其它单剂型相比，微丸剂服用后可广泛分布在胃肠道内，药物在胃肠道表面分布面积增大，避免了药物局部浓度过大，既增大了药物生物利用度又减少了对胃肠道的刺激。微丸的制备方法较多，其中流化床制丸法和挤出—滚圆制丸法是目前应用最为广泛的两种微丸制备方法。挤出-滚圆法多用于制备载药丸芯或者空白丸芯。流化床制丸法在密闭系统内完成全部工序，原辅料不受损失，具有上药率高，药物含量均匀等特点，尤其适合于低含量药物的上药。本发明要解决的技术问题是恩格列净药物开发中存在的药物半衰期短，临床应用注射剂顺应性差(不能口服给药)等问题。通过提供一种既能拓展恩格列净临床应用治疗窗，又可口服给药，临床顺应性好的制剂来解决上述技术问题。技术实现要素：本发明的目的一在于提供一种可口服给药的恩格列净速释微丸制剂。本发明的目的二在于提供一种恩格列净速释微丸制剂的制备方法。为实现上述目的，本发明的解决方案是：提供一种恩格列净速释微丸制剂，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的恩格列净水溶液为上药溶液，所述的恩格列净用量，按照重量比，恩格列净用量为所述丸芯的0.0025％～0.3％；恩格列净的口服剂量不高于50微克。进一步地，所述的空白丸芯为蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯。进一步地，所述助溶剂选自枸橼酸、醋酸、盐酸、抗坏血酸中的一种或多种。更进一步地，按照重量比，助溶剂用量为恩格列净的20％～300％。进一步地，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、糖浆、淀粉浆、羧甲纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素中的一种或多种。更进一步地，按照重量比，粘合剂用量为空白丸芯的0.18％～1.68％。进一步地，所述任意一种恩格列净速释微丸制剂还包括防护层膜材；所述的防护层膜材选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素中的一种或多种。更进一步地，所述的恩格列净速释微丸制剂，按照重量比，防护层膜材的用量为空白丸芯的1.0％～5.0％。进一步地，所述的速释微丸可装填于胶囊或添加适宜辅料后压成片剂后口服给药。为实现上述目的，本发明的解决方案是：提供一种恩格列净速释微丸制剂的制备方法，以空白丸芯为载体，以含助溶剂及粘合剂的恩格列净水溶液为上药溶液，采用流化床底喷上药方法制备载药微丸，加入防护层膜材溶液经流化床包衣获得恩格列净速释微丸制剂。一种恩格列净速释微丸制剂的制备方法，包括：步骤一：上药溶液的配制；步骤二：流化床底喷上药；步骤三：流化床包衣-防护膜层；步骤四：后干燥。进一步地，所述步骤一具体为按配方称取恩格列净，加入配方量的枸椽酸溶液溶解，然后溶于包含有粘合剂的纯水溶液中配制成定量上药溶液；进一步地，所述步骤二具体为将配方量的空白丸芯置于流化床中，启动流化床，向流化床中定量输入步骤一中配好的上药溶液；更进一步地，所述输入上药溶液时按优化的工艺条件设置流化床上药参数，包括风机风量150～180m3·h-1、供液泵转速2～7r·min-1、物料温度25～40℃、雾化压力0.16MPa；进一步地，所述步骤三具体为按配方量配制5％防护层膜材溶液，流床包衣参数设置为风机风量150～180m3·h-1，供液泵转速5～15r·min-1，物料温度控制在25～30℃，雾化压力0.3MPa。进一步地，所述步骤四具体为包衣完成后，调整流化床参数，包衣微丸于30～40℃流化干燥15～45min。具体实施方式以下结合具体实施例对本发明的上述内容作详细的说明，但不应将此理解为本发明技术方案仅限于以下实施例。实施例1配方1恩格列净500mg微晶纤维素空白丸芯4000g0.3％醋酸溶液200ml羟丙甲纤维素(HPMC)300g滑石粉50g水5500g制备方法：(1)上药溶液的配制：按配方称取恩格列净500mg，加入0.3％醋酸溶液200mL溶解，然后溶于包含有羟丙甲纤维素(HPMC)100g的水溶液中配制成1500g上药溶液；(2)流化床底喷上药：将微晶纤维素空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min；(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水4100g，搅拌下加入搅拌下加入入羟丙甲纤维素(HPMC)200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉50g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣；(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。实施例2配方2恩格列净100mg蔗糖空白丸芯4000g0.1％枸椽酸溶液300ml聚维酮(PVP)8g丙烯酸树脂200g水5000g制备方法：(1)上药溶液的配制：按配方称取恩格列净100mg，加入0.1％枸椽酸溶液300mL溶解，然后溶于包含有聚维酮(PVP)8g的水溶液中配制成1500g上药溶液；(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min；(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约3600g，搅拌下加入入丙烯酸树脂200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，搅拌下加入滑石粉50g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣；(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。实施例3配方3恩格列净1000mg蔗糖空白丸芯4000g0.6％盐酸溶液700ml糖浆70g丙烯酸树脂200g水4500g制备方法：(1)上药溶液的配制：按配方称取恩格列净1000mg，加入0.6％盐酸溶液700mL溶解，然后溶于包含有糖浆70g的水溶液中配制成1500g上药溶液；(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min；(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约3000g，搅拌下加入入丙烯酸树脂200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉60g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣；(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。实施例4配方4恩格列净50mg蔗糖空白丸芯400g6％抗坏血酸溶液100ml淀粉浆0.8gHPMC20g水500g制备方法：(1)上药溶液的配制：按配方称取恩格列净50mg，加入6％抗坏血酸溶液100mL溶解，然后溶于包含有淀粉浆0.8g的水溶液中配制成150g上药溶液；(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯400g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速2r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min；(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约350g，搅拌下加入HPMC20g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉6g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速5r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣；(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。实施例5配方5恩格列净150mg蔗糖空白丸芯4000g0.1％枸橼酸溶液200ml羧甲纤维素钠70gHPMC200g水5000g制备方法：(1)上药溶液的配制：按配方称取恩格列净150mg，加入0.1％枸橼酸溶液200mL溶解，然后溶于包含有羧甲纤维素钠70g的水溶液中配制成1500g上药溶液；(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min；(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约3500g，搅拌下加入HPMC200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉20g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速12r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣；(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。当前第1页1 2 3