本发明涉及一种土霉素钙肠溶微丸，属药物领域。
背景技术：
：土霉素钙是向土霉素发酵液中加入适量的钙离子，经络和后形成的盐。土霉素对酸、碱等极不稳定，络合钙离子后改变其容易差向异构化的结构，使其变得较为稳定。土霉素碱容易和钙、铁等阳离子形成络合，对饲料中的矿物质产生影响，络合钙离子后可以减少这样的影响。目前常用的土霉素钙添加剂为粉剂或颗粒剂。如公开号CN104351483A中提到的土霉素钙颗粒，在实际使用中，常对用户造成粉尘的困扰，对其他物料、产品、环境和生产人员造成影响；粉剂或颗粒剂的流动性与可分散性均较差，造成混合不均匀，用户常为混合均匀性感到苦恼，影响终产品的质量；全发酵的土霉素钙具有发酵液的特殊气味和土霉素的特殊苦味，将在很大程度上影响动物的采食；且普通的粉剂和颗粒剂被动物采食后，直接进入动物的胃中，与胃酸直接接触，活性物质土霉素将受到破坏，最终进入肠道发挥止痢、促生长的作用大大降低，临床实际效果不理想。技术实现要素：本发明提供了一种土霉素钙肠溶微丸。本发明的另一技术方案是提供了该肠溶微丸的制备方法。本发明提供了一种土霉素钙肠溶微丸，它是由土霉素钙为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而成的肠溶微丸，所述的肠溶微丸包括丸芯和肠溶衣层，二者的重量百分含量为：丸芯88－92％、肠溶衣层8－12％。其中，所述的丸芯是由下述重量百分比的原辅料组成：土霉素钙：10～50％、填充剂：32～76％、粘合剂：1～2％、崩解剂：1～2％、润滑剂：1～5％、致孔剂1～2％。其中，所述填充剂为淀粉、糊精、微晶纤维素中一种或多种；所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠的1％～5％水溶液中一种或多种；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中一种或多种；所述润滑剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中一种或多种；所述的致孔剂为葡萄糖、蔗糖、氯化钠中的一种或多种。其中，所述肠溶衣层为丙烯酸树脂、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型、甲基丙烯酸共聚物C型、羟丙甲纤维素酞酸酯中一种或多种。进一步优选地，本发明肠溶微丸是由下述重量百分比的丸芯和包衣组成：丸芯配方：土霉素钙20％、淀粉70％、低取代羟丙基纤维素钠2％、蔗糖2％、滑石粉5％、2％羧甲基纤维素钠1％；包衣配方：素丸90％、甲基丙烯酸共聚物A型7％、甲基丙烯酸共聚物B型3％。本发明还提供了一种所述的肠溶微丸的制备工艺，它包括如下步骤：(1)按重量百分比称取土霉素钙，加入混合机内，再加入填充剂、崩解剂、润滑剂及致孔剂，调节混合速率，搅拌时间为30min～60min，使物料混合均匀；(2)将(1)中混合好的物料转入湿法制粒机中，加入按重量百分比称取的粘合剂溶液，制成软材；(3)将步骤(2)中获得的土霉素钙软材加入螺杆挤出机中，使用筛板孔径0.3～0.6mm，控制挤出速率30rpm，挤条；制得的条状物转入滚圆机中，控制滚圆速率为1200rpm，滚圆时间60S，滚制成微丸；(4)微丸在60℃条件下干燥，水分控制4％以内，干燥后产品通过振荡筛，控制筛网20～60目，获得土霉素钙素丸；(5)按重量百分比称取肠溶衣层，并在包衣机中将肠溶衣层包裹在步骤(4)中获得的土霉素钙素丸上，在60℃条件下干燥，水分控制4％以内，获得土霉素钙肠溶微丸。所述肠溶衣层总重量为土霉素钙肠溶微丸的重量的8％～12％。优选地，肠溶衣层总重量为土霉素钙肠溶微丸的重量的10％。由于土霉素钙在胃酸环境中可能被破坏，采用肠溶包膜技术，使药物定点于肠道释放，增强药物生物利用度，提高疗效。制得的微丸流动性好，外观美观，分散均匀，剂量准确，肠道内释放，释放完全，生物利用度高。制成土霉素钙微丸剂后，不再有粉尘飞扬的问题；且呈球形的微丸具有良好的流动性，在控制微丸粒径0.3～0.6mm后，很容易与其他物料混合均匀；在微丸表面包裹一层肠溶材料，可以掩盖土霉素钙的特殊气味与苦味，不影响动物采食；肠溶微丸定点释放于肠道，释放完全，生物利用度高。由于产品为微丸，小丸的释药行为的总和不会因个别小丸的制备下的失误或缺陷对整体制剂释药行为产生严重的影响，因此在释药规律的重现性，一致性方面优于普通的产品。具体实施方式实施例1本发明土霉素钙肠溶微丸的制备丸芯配方：物料名称用量占比土霉素钙2000g20％淀粉7000g70％低取代羟丙基纤维素钠200g2％蔗糖200g2％滑石粉500g5％2％羧甲基纤维素钠5000ml1％制成素丸10000g100％包衣配方：物料名称用量占比素丸4500g90％甲基丙烯酸共聚物A型350g7％甲基丙烯酸共聚物B型150g3％乙醇2500ml/1％羧甲基纤维素钠2500ml/制成5000g100％制备方法：(1)称取土霉素钙2000g，加入混合机内，再加入淀粉7000g、低取代羟丙基纤维素钠200g，蔗糖200g和滑石粉500g，调节混合速率为15rpm，搅拌时间为45min，使物料混合均匀；(2)将(1)中混合好的物料转入湿法制粒机中，加入2％羧甲基纤维素钠溶液5000ml，制成软材；(3)将步骤(2)中获得的土霉素钙软材加入螺杆挤出机中，使用筛板孔径0.5mm，控制挤出速率30rpm，挤条；制得的条状物转入滚圆机中，控制滚圆速率为1200rpm，滚圆时间60S，滚制成微丸；(4)微丸在60℃条件下干燥，水分控制4％以内，干燥后产品通过振荡筛，控制筛网20～60目，获得土霉素钙素丸；(5)包衣液制备：称取甲基丙烯酸共聚物A型350g，甲基丙烯酸共聚物B型150g，加入2500ml乙醇中，搅拌使完全溶解；将包衣材料的乙醇溶液加入至1％羧甲基纤维素钠溶液2500ml中，搅拌使混合均匀，即得；(6)称取步骤(4)中获得的土霉素钙素丸4500g，在60℃条件下预热20min，采用流化床底喷方式喷入步骤(4)中获得的包衣液，控制进风温度不高于70℃，物料温度不高于60℃，将包衣液完全喷到微丸表面，微丸水分控制4％以内，获得土霉素钙肠溶微丸。实施例2本发明土霉素钙肠溶微丸的筛选试验分别考察不同配方的土霉素钙微丸在水中或人工模拟肠液中的崩散时间。一、丸芯配方考察：丸芯配方一：物料名称用量占比土霉素钙200g20％淀粉700g70％低取代羟丙基纤维素钠20g2％蔗糖20g2％滑石粉50g5％2％羧甲基纤维素钠500ml1％制成素丸1000g100％丸芯配方二：物料名称用量占比土霉素钙200g20％淀粉720g72％低取代羟丙基纤维素钠10g1％蔗糖10g1％滑石粉50g5％2％羧甲基纤维素钠500ml1％制成素丸1000g100％丸芯配方三：物料名称用量占比土霉素钙200g20％微晶纤维素730g73％交联羧甲基纤维素钠20g2％葡萄糖20g2％滑石粉20g2％2％羟丙基甲基纤维素500ml1％制成素丸1000g100％丸芯配方四：物料名称用量占比土霉素钙200g20％糊精700g70％低取代羟丙基纤维素钠20g2％蔗糖20g2％滑石粉50g5％2％羧甲基纤维素钠500ml1％制成素丸1000g100％在37℃水中，考察不同微丸能崩散并通过65目筛网的时间，结果如下：丸芯崩散时间排名丸芯配方一390S2丸芯配方二560S4丸芯配方三340S1丸芯配方四480S3配方一和配方三崩解时间短，显著优于配方二和配方四；考虑到配方一和配方三崩散时间相差不大，而配方一成本优于配方三，因此，优选配方一作为丸芯配方。二、包衣配方考察：使用丸芯配方一制得的素丸，分别包裹不同包衣配方，制备成肠溶微丸，并在37℃人工模拟肠液中检测崩散通过65目筛网的时间。包衣配方一：物料名称用量占比素丸900g90％丙烯酸树脂100g10％乙醇500ml/1％羧甲基纤维素钠500ml/制成1000g100％包衣配方二：物料名称用量占比素丸900g90％甲基丙烯酸共聚物A型33g3.3％甲基丙烯酸共聚物B型33g3.3％甲基丙烯酸共聚物C型34g3.4％乙醇500ml/1％羧甲基纤维素钠500ml/制成1000g100％包衣配方三：物料名称用量占比素丸900g90％羟丙甲纤维素酞酸酯100g10％乙醇500ml/1％羧甲基纤维素钠500ml/制成1000g100％包衣配方四：物料名称用量占比素丸900g90％甲基丙烯酸共聚物A型70g7％甲基丙烯酸共聚物B型30g3％乙醇500ml/1％羧甲基纤维素钠500ml/制成1000g100％结果如下：包衣配方崩散时间排名包衣配方一890S4包衣配方二560S2包衣配方三740S3包衣配方四500S1因此，包衣配方四的崩解时间明显低于其它配方组，优选配方四为土霉素钙肠溶微丸包衣配方。以下通过药效试验证明本发明的有益效果。试验例1本发明肠溶微丸溶出量测定测定实施例一中制得的肠溶微丸的耐酸效果：取5g肠溶微丸，加入溶出度测定仪中，设置检查方法为桨法，转速为50rpm，溶出介质为人工模拟胃液和人工模拟肠液，各500ml，在37℃条件下检查120min，分别于第30、60、90和120min取样，检测溶出量。结果如下：时间在人工模拟胃液中的溶出量在人工模拟肠液中的溶出量30min6％85％60min8％90％90min9％93％120min12％94％试验例2本发明临床试验使用实施例1中获得的肠溶微丸和素丸，以及在市场上随机采购到的土霉素钙粉剂和土霉素钙颗粒剂，分别添加至饲料中(1吨饲料添加250g土霉素钙预混剂)。分别使用上述饲料喂养断奶后一周仔猪，喂养60天。可见：土霉素钙预混剂有明显的促生长和止痢作用。土霉素钙制备成微丸后，对小猪的促生长作用比普通粉剂和颗粒剂更明显，降低小猪的腹泻率，可使用户获得更为经济的料肉比；而制备成肠溶微丸后，促生长和止痢效果更为显著，用户也将获得更加经济的料肉比。当前第1页1 2 3