本发明涉及一种长效缓释药物组合物的制备方法，尤其涉及一种盐酸多奈哌齐缓释药物组合物的制备方法。
背景技术：
痴呆已被称为世界上当前的“流行病”之一，在发达国家被估计列为第四位最常见的死亡原因。所谓的老年性痴呆症，最常见的为阿尔茨海默病(alzheimer'sdisease,ad)。阿尔茨海默病是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有β-淀粉样蛋白沉积，神经原纤维缠结，大量记忆性神经元数目减少，以及老年斑的形成。
调查发现：我国北方患老年痴呆的平均年龄为75、76岁，患血管性痴呆的年龄多在68岁左右。65岁以上人群中患重度老年痴呆的比率达5％以上，而到80岁，此比率就上升到15-20％。老年痴呆患者的日常生活能力下降，他们不认识配偶、子女，穿衣、吃饭、大小便均不能自理；有的还有幻听幻觉，给自己和周围的人带来无尽的痛苦和烦恼。老年痴呆病人的平均生存期为5.5年，老年痴呆症继心血管病、脑血管病和癌症之后，成了老人健康的“第四大杀手”。痴呆已不是老年人的“专利”四五十岁就痴呆的人，数量也在逐年增加。可以看到患老年痴呆的年龄在提前。老年痴呆逐步呈现年轻化趋势，血管性因素在发病中所起的作用也日益突出。
盐酸多奈哌齐(donepezilhcl)是美国食品与药物管理局(fda)批准的用于治疗阿尔采末病(alzheimerdisease,ad,又名阿尔茨海默病)的药物。主要成分是(±)2,3-双羟基-5,6-双甲氧基-2-{1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基}-1h-茚-1-酮盐酸盐。
近30年的研究表明：ad胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因，这种胆碱能理论已被组织学研究证实。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶(che)抑制剂，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(ache)引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐可能还有其他机制，包括对肽的处置、神经递质受体或ca2+通道的直接作用。
盐酸多奈哌齐对ache的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶(bche)强1250倍，它能明显抑制脑组织中的che，但对心脏(心肌)或小肠(平滑肌)无作用，可能对胸部组织(横纹肌)有作用；对中枢神经毒性比他克林小。
盐酸多奈哌齐是唯一一种同时被美国fda和英国mca批准上市的用于轻、中度ad对症治疗的新药。它分别在日本、美国和英国进行了ⅰ，ⅱ和ⅲ期临床研究，目前，已在40多个国家和地区上市。该品在美国对ad患者进行了3个大型的随机双盲、安慰剂对照试验，分别用ad评分量表的认知次级量表(adas-cog)，统一的日常活动评价(adl)，简易知能状态检查(mmse)，衡量法的临床痴呆，评分总和(cdrsb)及病情变化与医护投入的临床面询印象(cibic-plus)等方法进行疗效判断。其中试验i共141例，分1，3，5mg三个剂量组，qd，疗程14周。结果表明，盐酸多奈哌齐5mg组疗效最好，1和3mg组认知功能有进步。试验ⅱ共468例，分5和10mg组，qd，疗程15周。结果表明，5和10mg组均能改善认知功能，且10mg比5mg并无益处，停药后3周疗效降低。试验ⅲ共450例，分5和10mg组(开始7d用5mg)qd，疗程30周。结果表明，5和10mg均能改善认知功能，且10mg比5mg并无益处，停药6周疗效降低。
目前市场上尚无盐酸多奈哌齐长效缓释药物的提供，老年痴呆患者用药依从性差，不利于疾病的治疗。
技术实现要素：
本发明的目的在于提出一种盐酸多奈哌齐缓释药物组合物的制备方法。
本发明的第二个目的是提出含有盐酸多奈哌齐的缓释药物组合物。
本发明的第三个目的是提出所述组合物的应用。
本发明是通过以下技术方案来达到目的：
一种盐酸多奈哌齐缓释药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的组合物包括以下成分：盐酸多奈哌齐、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇。
所述的盐酸多奈哌齐缓释药物组合物，其特征在于：所述的组合物比例为：盐酸多奈哌齐10重量份、醋酸纤维素聚己内酯共聚物50～100重量份、hpmcas20～35重量份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物30～50重量份、聚乙烯醇8～16重量份。
所述的盐酸多奈哌齐缓释药物组合物，其特征在于：所述的醋酸纤维素聚己内酯共聚物分子量大于30000。
所述的盐酸多奈哌齐缓释药物组合物，其特征在于：所述的聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量为70000～120000。
所述的盐酸多奈哌齐缓释药物组合物，其特征在于：
所述的盐酸多奈哌齐缓释药物组合物，其特征在于：
一种制备盐酸多奈哌齐缓释药物组合物的方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤1：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；
步骤2：将步骤1所得的固体、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乙烯醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；
步骤3：将步骤2所得液态物质注入中空圆环型模具中，冷却温度为-20℃。
步骤4：将步骤3所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊中。
所述的圆环中空部的径为6-8cm，圆环实环直径1.5-3mm。
本发明的优点是：
(1)本发明中，醋酸纤维素聚己内酯共聚物具备良好的刚性、韧性和可塑变型，相对于单一的醋酸纤维素和聚己内酯，性能更优。
(2)本发明中，多种成分在一定重量范围内的配比可提供具有良好生物相容性，在人体内可提供持续2周以上稳定释放的盐酸多奈哌齐缓释药物体系。
(3)本发明中，聚乙烯醇的加入有利于改善制剂性能。
(4)本发明提供持续2周以上稳定释放的盐酸多奈哌齐缓释药物体系，经研究，圆环的直径需大于6cm，由于装入圆环的胶囊体积有限，因此需更加细小的圆环，对于圆环的机械性能要求更加严苛，醋酸纤维素聚己内酯共聚物有利于圆环的机械性能的加强。
(5)本发明中，共混合微粉化及其粒径控制可使得盐酸多奈哌齐在人体2周内实现稳态血药浓度分布。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
称取盐酸多奈哌齐10重量份、醋酸纤维素聚己内酯共聚物60重量份、hpmcas30重量份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物32重量份、聚乙二醇5重量份。
(1)：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；
(2)：将步骤1所得的固体、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乙二醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；
(3)：将步骤2所得液态物质注入中空圆环型模具中(圆环中空其径为7cm，圆环实环直径1.5mm)，冷却温度为-20℃。
(4)：将步骤3所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊(明胶胶囊)。
实施例2
称取盐酸多奈哌齐10重量份、醋酸纤维素聚己内酯共聚物60重量份、hpmcas30重量份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物32重量份、聚乙二醇10重量份。
(1)：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；
(2)：将步骤1所得的固体、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乙二醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；
(3)：将步骤2所得液态物质注入中空圆环型模具中(圆环中空其径为7cm，圆环实环直径1.5mm)，冷却温度为-20℃。
(4)：将步骤3所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊(明胶胶囊)。
实施例3
称取盐酸多奈哌齐10重量份、醋酸纤维素聚己内酯共聚物60重量份、hpmcas30重量份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物32重量份、聚乙烯醇5重量份。
(1)：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；
(2)：将步骤1所得的固体、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乙烯醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；
(3)：将步骤2所得液态物质注入中空圆环型模具中(圆环中空其径为7cm，圆环实环直径1.5mm)，冷却温度为-20℃。
(4)：将步骤3所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊(明胶胶囊)。
实施例4
称取盐酸多奈哌齐10重量份、醋酸纤维素聚己内酯共聚物60重量份、hpmcas30重量份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物32重量份、聚乙烯醇10重量份。
(1)：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；
(2)：将步骤1所得的固体、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乙烯醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；
(3)：将步骤2所得液态物质注入中空圆环型模具中(圆环中空其径为7cm，圆环实环直径1.5mm)，冷却温度为-20℃。
(4)：将步骤3所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊(明胶胶囊)。
实施例5
称取盐酸多奈哌齐10重量份、醋酸纤维素聚己内酯共聚物50重量份、hpmcas27重量份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35重量份、聚乙烯醇10重量份。
(1)：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；
(2)：将步骤1所得的固体、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乙烯醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；
(3)：将步骤2所得液态物质注入中空圆环型模具中(圆环中空其径为7cm，圆环实环直径1.5mm)，冷却温度为-20℃。
(4)：将步骤3所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊(明胶胶囊)。
实施例6
称取盐酸多奈哌齐10重量份、醋酸纤维素聚己内酯共聚物70重量份、hpmcas27重量份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35重量份、聚乙烯醇10重量份。
(1)：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；
(2)：将步骤1所得的固体、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乙烯醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；
(3)：将步骤2所得液态物质注入中空圆环型模具中(圆环中空其径为7cm，圆环实环直径1.5mm)，冷却温度为-20℃。
(4)：将步骤3所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊(明胶胶囊)。
实施例7
称取盐酸多奈哌齐10重量份、醋酸纤维素聚己内酯共聚物100重量份、hpmcas27重量份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35重量份、聚乙烯醇10重量份。
(1)：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；
(2)：将步骤1所得的固体、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乙烯醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；
(3)：将步骤2所得液态物质注入中空圆环型模具中(圆环中空其径为7cm，圆环实环直径1.5mm)，冷却温度为-20℃。
(4)：将步骤3所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊(明胶胶囊)。
实施例8
称取盐酸多奈哌齐10重量份、醋酸纤维素聚己内酯共聚物70重量份、hpmcas20重量份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35重量份、聚乙烯醇10重量份。
(1)：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；
(2)：将步骤1所得的固体、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乙烯醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；
(3)：将步骤2所得液态物质注入中空圆环型模具中(圆环中空其径为7cm，圆环实环直径1.5mm)，冷却温度为-20℃。
(4)：将步骤3所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊(明胶胶囊)。
实施例9
称取盐酸多奈哌齐10重量份、醋酸纤维素聚己内酯共聚物70重量份、hpmcas35重量份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35重量份、聚乙烯醇10重量份。
(1)：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；
(2)：将步骤1所得的固体、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乙烯醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；
(3)：将步骤2所得液态物质注入中空圆环型模具中(圆环中空其径为7cm，圆环实环直径1.5mm)，冷却温度为-20℃。
(4)：将步骤3所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊(明胶胶囊)。
实施例10
称取盐酸多奈哌齐10重量份、醋酸纤维素聚己内酯共聚物70重量份、hpmcas27重量份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物30重量份、聚乙烯醇10重量份。
(1)：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；
(2)：将步骤1所得的固体、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乙烯醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；
(3)：将步骤2所得液态物质注入中空圆环型模具中(圆环中空其径为7cm，圆环实环直径1.5mm)，冷却温度为-20℃。
(4)：将步骤3所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊(明胶胶囊)。
实施例11
称取盐酸多奈哌齐10重量份、醋酸纤维素聚己内酯共聚物70重量份、hpmcas27重量份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物50重量份、聚乙烯醇10重量份。
(1)：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；
(2)：将步骤1所得的固体、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乙烯醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；
(3)：将步骤2所得液态物质注入中空圆环型模具中(圆环中空其径为7cm，圆环实环直径1.5mm)，冷却温度为-20℃。
(4)：将步骤3所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊(明胶胶囊)。
实施例12
称取盐酸多奈哌齐10重量份、醋酸纤维素聚己内酯共聚物70重量份、hpmcas27重量份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35重量份、聚乙烯醇10重量份。
(1)：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；
(2)：将步骤1所得的固体、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乙烯醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；
(3)：将步骤2所得液态物质注入中空圆环型模具中(圆环中空其径为6cm，圆环实环直径1.5mm)，冷却温度为-20℃。
(4)：将步骤3所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊(明胶胶囊)。
实施例13
称取盐酸多奈哌齐10重量份、醋酸纤维素聚己内酯共聚物70重量份、hpmcas27重量份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35重量份、聚乙烯醇10重量份。
(1)：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；
(2)：将步骤1所得的固体、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乙烯醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；
(3)：将步骤2所得液态物质注入中空圆环型模具中(圆环中空其径为8cm，圆环实环直径1.5mm)，冷却温度为-20℃。
(4)：将步骤3所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊(明胶胶囊)。
实施例14
称取盐酸多奈哌齐10重量份、醋酸纤维素聚己内酯共聚物70重量份、hpmcas27重量份、聚乳酸-羟基乙酸共聚物35重量份、聚乙烯醇10重量份。
(1)：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至d90值小于20um，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，-10℃下迅速冷却；
(2)：将步骤1所得的固体、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、hpmcas、聚乙烯醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；
(3)：将步骤2所得液态物质注入中空圆环型模具中(圆环中空其径为7cm，圆环实环直径3mm)，冷却温度为-20℃。
(4)：将步骤3所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊(明胶胶囊)。
通过研究表明，事实施例1-2的制剂性能差，无法得到完整的制剂形态产品，聚乙烯醇的加入有利于改善制剂性能。经过进一步的研究，以药物在体内的稳态血药浓度维持时间和程度为指标筛选出实施例6为最佳组方及工艺，各组份之间相互制约，实施例6为各性能相对最佳的组方及工艺。对于圆环的直径，8cm是我们发现能制备的最大直径，再增加圆环直径，不利于患者吞服，经研究圆环实环的直径不得大于3mm。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。