专利名称：咪唑并哒嗪的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的新咪唑并哒嗪衍生物及它们的盐 R1为A、最多含6个碳原子的链烯基或炔基、C3-7环烷基-CKH2K-或C1-6烷基，其中CH2基团可被O或S替代，R2为H、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NH-COR4、NH-SO2R4或1H-四唑-5-基，R3为C1-10烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基、其可被C3-8环烷基、CN、COOH、COOA、Ar、Het1、Het2、-COR5、-CO-Ar、-CO-Het2、-CONR6R7、-CO-R8、-C(＝NR9)-A、-C(＝NR9)-Het2、NO2、NR6R7、-NR11-COR5、-NR11-COAr、-NR11-COOA、-NR11-SO2R5、-NR11-SO2Ar、OR10、-S(O)m-A、-S-(O)m-Ar、-SO2-NH-Het2、-SO2-OR11、Hal和/或1H-四唑-5-基单取代直至四取代，并且其中CH2基团可被O或S原子替代;或未取代的C2-6链烯基或C2-6炔基，R4和R5各自为C1-5烷基，其中一个或多个H原子还可以被F取代，R6和R7各自为H、A、C2-6链烯基或C2-6炔基、Ar、ArCnH2n-或Het2R6还为-CH2COOA、-SO2-A或-SO2-Ar，R6和R7一起还可为C2-5亚烷基链，其可被羰基氧、Ar、Het2、-CO-Ar、-COOA、-CO-N(A)2、-CH2OH、-SO2-Ar和/或-NH-CO-A单取代或多取代，和/或被O或被-NR12-插入，R8为-NH-CHR11-COOH、-NH-CHR11-COOA、-CH2S(O)m-Ar、-CH2-COOA、-CnH2n-NO2、-CnH2n-NR6R7或-CnH2n-NH-COOA，R9为H、OH、CN、R13、OR13或OAr，R10为H、可被Ar、Het2、COA或COAr取代的C1-10烷基，或为Ar、COA、COAr或CONR6R7，R11为H或A，R12为H、A、Ar、COOA、Het2或SO2Ar，R13为A、C2-6链烯基或C2-6炔基，X不存在，或为-NH-CO-、-CO-NH-、-O-CH(COOH)-、-NH-CH(COOH)-、-NA-CH(COOH)-、-CH＝C(COOH)-、-CH＝C(CN)-或-CH＝C(1H-四唑-5-基)-，Y为O或S，A为C1-6烷基，Ar为未取代苯基或被R5、OR5、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHA、N(A)2、NR11-COR5、NR11-COAr1、NR11-SO2R5、NR11-SO2Ar1、Hal或1H-四唑-5-基单取代或双取代的苯基，Ar1为未取代的苯基或被R5、OR5、COOA、或Hal单取代或双取代的苯基，Het1为含有1-3个N、O和/或S原子的五元或六元饱和杂环基，其可被羰基氧或＝NR9单取代，和/或其每个环氮原子可被A或Ar取代，Het2为含有1-3个N、O和/或S原子的五元或六元杂芳基，其还可以与苯或吡啶环稠合，Hal为F、Cl、Br或I，k为0、1、2、3、或4，m为0、1、或2，及n为1、2、3、4、5或6。
从欧洲专利申请A1-0399731和Bioorganic&Medical Chemistry Letters 3(6)，1019-1024，1993中可知相似化合物。
本发明的目的是发现有价值的新化合物，尤其是可用于制药的化合物。
已经发现，式Ⅰ的化合物及其盐类具有价值的药理学特性和良好的耐受性。具体地说，它们对血管紧张素Ⅱ表现出拮抗特性，因而可被用作药物活性成份，用于预防和/或治疗冠状(动脉)、心血管和血管疾病，尤其是用于治疗血管紧张素Ⅱ相关型高血压、醛甾酮过症、心机能不全、眼内压增高，和中枢神经系统疾病，还有血管和心脏的肥大和增生、心绞病、心肌梗塞、中风、血管成形术或分离术后再狭窄、动脉硬化、青光眼、肌肉萎缩、血尿酸过多、肾功能性疾病(如肾衰、糖尿病性肾病)、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、血管紧张素Ⅱ介导的女性生殖器官疾病、知觉性疾病(如，痴呆)、记忆缺失、记忆功能性疾病、焦虑症、抑郁症、癫痫、帕金森氏病和/或食欲过盛。
这些药理效果可通过常规的体外或体内方法测定，如下列文献中所述的方法美国专利4，880，804、美国专利5，036，048和国际专利申请91/14367及A.T.Chiu等，J.Pharmacol.Exp.Therap.250，867-874(1989)，和P.C.Wong等ibid.252，719-725(1990;体内，在大鼠上)。
本发明涉及式Ⅰ的化合物和其盐及制备这类化合物和其盐的方法，其特征在于(a)式Ⅱ的化合物
其中E是Cl、Br、I、游离OH或为获得反应活性而进行了官能修饰的OH，且R2如上述所定义，与式Ⅲ的化合物反应式Ⅲ中R如上所定义，或者(b)式Ⅳ化合物
其中R14为R1-CO或H，R15为H(如果R14为R1-CO)或R1-CO(如果R14为H)，及R1、R2、R3、X和Y如上所定义，用环化剂处理，或者(c)为制备其中X为-NH-CO-或-CO-NH-的式Ⅰ化合物，式Ⅴ化合物 其中X1为NH2或COOH，及R如上所定义，或此化合物的反应活性衍生物与式Ⅵ的化合物或该化合物的反应活性衍生物反应
其中X2为COOH(如果X1为NH2)或NH2(如果X1为COOH)，R2如上所定义，或者(d)式Ⅶ化合物 其中R1、R2、X和Y如上所定义，与式Ⅷ化合物或此类化合物的反应活性衍生物反应
其中R3和E如上所定义，或者(e)为制备其中含有-C(＝NR9)基团的式Ⅰ化合物，用式H2N-R9化合物处理相应的羰基化合物，其中R9如上所定义，或者(f)通过用溶剂解或氢解试剂处理，从其官能衍生物中游离出式Ⅰ化合物，和/或式Ⅰ化合物的一个或多个基团R和/或R2被转化为一个或多个不同的基团R和/或R2和/或式Ⅰ的碱或酸被转化成它的一种盐。
本文中，除非有特别另外说明，基团或参数R、R1-R15、X、Y、A、Ar、Ar1、Het1、Het2、Hal、k、m、n、E、X1和X2均如式Ⅰ到Ⅷ中所定义。
在上述式中，A有1-6，优选有1，2，3，或4个碳原子。A优选为甲基，另外还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有戊基、1-，2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。链烯基优选是乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基或丁-1-烯基，还有戊-1-烯基，或己-1-烯基。炔基优选乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基，还有丁-1-炔基，戊-1-炔基，或己-1-炔基。如果式Ⅰ化合物中存在有数个基团A、链烯基或炔基，则它们彼此可以相同或不同。
Hal优选为F、Cl、或Br，其它还有Ⅰ。
R是衍生自1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪(“1H-IP”)的基团，或更准确地说为2-R1-6，7-二氢-6-R3-7-(硫代)氧代-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-1-基。
Ar和Ar1是彼此独立的，各自优选为未取代或进一步(如所示)单取代苯基;具体地优选为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对乙苯基，邻、间或对三氟甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对乙氧苯基，邻、间或对二氟-甲氧苯基，邻、间或对三氟-甲氧苯基，邻、间或对-甲氧基羰基苯基，邻、间或对乙氧羰基苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，另外还优选2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧基苯基。Ar另外还优选邻、间或对羧基苯基，邻、间或对氰基苯基，邻、间或对硝基苯基，邻、间或对氨基苯基，邻、间或对二甲氨基苯基，邻、间或对乙酰氨基苯基，邻、间或对三氟乙酰氨基苯基，邻、间或对甲磺酰氨基苯基，邻、间或对三氟甲磺酰氨基苯基或邻、间或对-(1H-四唑-5-基)苯基。
Het1优选是四氢-2-或-3-呋喃基、四氢-2-或-3-噻吩基、1-、2-、3-或4-吡咯烷基、2-、3-、4-、或5-噁唑烷基、2-、3-、4-或5-噻唑烷基、1-、2-、3-、4-、或5-咪唑烷基、2-、3-、或4-四氢吡喃基、2-、3-或4-四氢硫代吡喃基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、1-、2-或3-哌嗪基、1-甲基-2-或3-吡咯烷基、1-甲基-2-、3-或4-哌啶基、4-甲基-2-或3-吗啉基、1-甲基-2-、-3-或4-哌嗪基、1-苯基-2-或-3-吡咯烷基、1-苯基-2-、-3-或4-哌啶基、4-苯基-2-或-3-吗啉基、1-苯基-2-、-3-或4-哌嗪基、2-氧代-3-、-4-或-5-噁唑烷基、2-氧代-3-、-4-或-5-噻唑烷基、2-氧代-1-、-3-、-4-或-5-咪唑烷基、2，4-二氧代-1-、-3-或-5-咪唑烷基、2-氧代-3-苯基-4-或-5-噁唑烷基、2-氧代-3-邻-、-间-或-对-甲苯基-4-或-5-噁唑烷基、2-羟基亚氨基-3-、-4-或-5-噁唑烷基、2-甲氧基亚氨基-3-、-4-或-5-噁唑烷基、2-羟基亚氨基-4-氧代-3-或-5-噁唑烷基、2-甲氧基亚氨基-4-氧代-3-或-5-噁唑烷基。
Het2优选是呋喃-2-或-3-基，噻吩-2-基或-3-基，吡咯-1-、-2-、或-3-基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基，吡唑-1-、-3-、-4-或-5-基，噁唑-2-、-4-或-5-基，异噁唑-3-、-4-或-5-基，噻唑-2-、-4-或-5-基，异噻唑-3-、-4-或-5-基，吡啶-2-、-3-或-4-基或嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基，或其它还优选为1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-4-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，哒嗪-3-或-4-基，吡嗪基，苯并呋喃-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、或-7-基，苯并噻吩-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、或-7-基，吲哚-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、或-7-基，异氮茚-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、或-7-基，苯并咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基，苯并咪唑-1-、-2-、-4-、或-5-基，苯并吡唑-1-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并噁唑-2-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并异噁唑-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并噻唑-2-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并异噻唑-2-、-4-、-5-、-6-和-7-基，苯并-2，1，3-噁二唑-4-、-5-、-6-或-7-基，喹啉-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，异喹啉-1-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，噌啉-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，喹唑啉-2-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-、-2-、-5-、-6-或-7-基，3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-、-3-、-5-、-6-或-7-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-、-2-、-4-、-6-、或-7-基或3H咪唑并[4，5-c]吡啶-2-、-3-、-4-、-6-或-7-基。
述语“Het2”还包括其中芳杂环被一个或多个(优选1或2个)基团A(优选甲基和/或乙基)取代的同系基团，例如3-，4-或5-甲基呋喃-2-基、2-、4-或5-甲基呋喃-3-基、2，4-二甲基呋喃-3-基、3-、4-或5-甲基噻吩-2-基、3-甲基-5-叔丁基噻吩-2-基、2-、4-或5-甲基噻吩-3-基、2-或3-甲基吡咯-1-基、1-、3-、4-或5-甲基吡咯-2-基、3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基、2-、4-或5-甲基咪唑-1-基、4-甲基吡唑-5-基、4-或5-甲基异噁唑-3-基、3-或5-甲基异噁唑-4-基、3-或4-甲基异噁唑-5-基、3，4-二甲基异噁唑-5-基、4-或5-甲基噻唑-2-基、4-或5-乙基噻唑-2-基、2-或5-甲基噻唑-4-基、2-或4-甲基噻唑-5-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、3-、4-、5-或6-甲基吡啶-2-基、2-、4-、5-或6-甲基吡啶-3-基、2-或3-甲基吡啶-4-基、4-甲基嘧啶-2-基、4、5-二甲基嘧啶-2-基、2-、5-或6-甲基嘧啶-4-基、2，6-二甲基嘧啶-4-基、3-、4-、5-、6-或7-甲基苯并呋喃-2-基、2-乙基苯并呋喃-3-基、3-、4-、5-、6-或7-甲基苯并噻吩-2-基、3-乙基苯并噻吩-2-基、1-、2-、4-、5-、6-或7-甲基吲哚-3-基、1-甲基苯并咪唑-5-或-6-基或1-乙基苯并咪唑-5-或-6-基。
基团-CKH2K-CnH2n优选为直链，因此优选-(CH2)k-和-(CH2)n-，特别是-CH2-，以及-CH2CH2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)6-但还有例如-CH-(CH3)-，-CH2-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。参数k也可优选是0，故基团-CKH2K-不存在。参数m优选为0或2。
R1基团优选是直链的且优选为A，特别是乙基、丙基或丁基，还有甲基、戊基或己基，还有3-6个碳原子的环烷基，特别是环丙基，还环丁基、环戊基、环己基、环庚基，另外还优选3-6个碳原子的链烯基，尤其是烯丙基或1-丙烯基，还有1-丁烯基，1-戊烯基或1-己烯基;优选3-6个碳原子的炔基，特别是炔丙基或1-丙炔基，还有1-丁炔基、1-戊炔基或1-己炔基;优选有4-8个C原子的环烷基烷基，特别是环丙基甲基、1-或2-环丙基乙基，还有环丁甲基、环戊基甲基、环己基甲基;优选含1-4个C原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基;优选含2-5个C原子的烷氧基烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基;优选含1-4个C原子的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、异丁硫基;优选含2-5个C原子的烷硫基烷基，如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基和2-乙硫基乙基。
基团R2优选1H-四唑-5-基，另外还优选COOH、COOCH3、COOC2H5、CN或NHSO2CF3。
基团R3例如优选氰基烷基(特别是氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基);AOOC-烷基(特别是甲氧基甲基、乙氧羰基甲基、2-甲氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基);羧基烷基(特别是羧甲基、2-羧甲基、2-羧乙基、3-羧丙基);1H-四唑-5-基烷基[特别是1H-四唑-5-基甲基、2-(1H-四唑-5-基)乙基、3-(1H-四唑-5-基)-丙基];芳烷基，特别是苄基、1-或2-苯乙基、1-、2-或3-苯丙基、1-、2-、3-或4-苯丁基、邻、间或对氟苄基、(优选)邻、间或对氯苄基、邻间或对溴苄基、邻间或对甲基苄基、邻、间或对三氟甲基苄基、(优选)邻、间或对甲氧羰基苄基、(优选)邻、间或对乙氧羰基苄基、(优选)邻、间或对氰基苄基、邻、间或对羧基苄基、邻、间或对硝基苄基、邻、间或对氨基苄基、邻、间或对三氟乙酰氨基苄基、邻、间或对三氟甲磺酰氨基苄基、(优选)邻、间或对-(1H-四唑-5-基)苄基;R5CO-烷基(特别是R5-CO-CH2)，如2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-甲基-2-氧代丁基、3，3-二甲基-2-氧代丁基、3，3，3-三氟-2-氧代丙基、3，3，4，4，4-五氟-2-氧代丁基;Ar-CO-烷基(特别是Ar-CO-CH2)，如苯甲酰甲基(＝2-氧代-2-苯乙基)、邻、间或对甲基苯甲酰甲基、邻、间或对乙基苯甲酰甲基、邻、间或对三氟甲基苯甲酰甲基、邻、间或对甲氧基苯甲酰甲基、邻、间或对乙氧基苯甲酰甲基、邻、间或对-(二氟甲氧基)苯甲酰甲基、邻、间或对-(三氟甲氧基)苯甲酰甲基、邻、间或对羧基苯甲酰基、邻、间或对甲氧羰基苯甲酰甲基、邻、间或对乙氧羰基苯甲酰甲基、邻、间或对氰基苯甲酰甲基、邻、间或对氰基苯甲酰甲基、邻间或对乙酰氨基苯甲酰甲基、邻、间或对三氟乙酰氨基苯甲酰甲基、邻、间或对甲磺酰氨基苯甲酰甲基、邻、间或对三氟甲磺酰氨基苯甲酰甲基、邻、间或对-(1H-四唑-5-基)苯甲酰甲基;Het2-CO-烷基(特别是Het2-CO-CH2)，如2-呋喃甲酰基甲基、2-噻吩甲酰基甲基、吡啶甲酰基甲基、烟酰甲基、异烟酰甲基、吡嗪羰基甲基、2-、4-、5-或6-嘧啶羰基甲基、3-或4-哒嗪羰基甲基、苯并呋喃-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-羰基甲基、苯并噻吩-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-羰基甲基、吲哚-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-羰基甲基;Het1-烷基(特别是Het1-CH2)，如2-氧代-3-Ar-5-噁唑烷基烷基，具体如2-氧代-3-间甲苯基-5-噁唑烷基甲基;Het2-烷基(特别是Het2-CH2)，如2-或3-呋喃甲基、2-或3-噻吩甲基、5-异噁唑甲基、5-甲基-3-异噁唑甲基、2-、3-或4-吡啶甲基、吡嗪基甲基、2-、4-、5-、或6-嘧啶基甲基、3-或4-哒嗪基甲基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基甲基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基甲基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚甲基;Ar-链烯基，如肉桂基;Ar-链烯基，其中“链烯基”片段被-COOA取代，如3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基;-CH(COOA)-Ar，如α-甲氧羰基苄基、α-乙氧羰基苄基、α-异丙氧羰基苄基;R6R7-CO-烷基(特别是R6R7N-COCH2)，如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、N-甲基氨基甲酰基甲基、2-N-甲基氨基甲酰基乙基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N-丙基氨基甲酰基甲基、N-异丙基氨基甲酰基甲基、N-丁基氨基甲酰基甲基、N-异丁基氨基甲酰基甲基、N-仲丁基氨基甲酰基甲基、N-叔丁基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-N，N-二甲基氨基甲酰基乙基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基甲基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、N，N-二丙基氨基甲酰基甲基、N，N-二异丙基氨基甲酰基甲基、N，N-二丁基氨基甲酰基甲基;氮丙啶-1-基羰基甲基、吡咯烷-1-基羰基甲基、哌啶子基羰基甲基、N-苯基氨基甲酰基甲基、2-N-苯基氨基甲酰基乙基、N-邻、间或对甲苯基氨基甲酰基甲基、N-邻、间或对三氟甲基苯基氨基甲酰基甲基、N-邻、间或对羰基苯基氨基甲酰基甲基、N-邻、间或对乙氧羰基苯基氨基甲酰基甲基、N-邻、间或对氟苯基氨基甲酰基甲基、N-邻、间或对氯苯基氨基甲酰基甲基、N-(2，3-、N-(2，4-、N-(2，5-、N-(2，6-、N-(3，4-或N-3，5-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基、2-N-(2，3-、2-N-(2，4-、2-N-(2，5-、2-N-(2，6-、2-N-(3，4-或2-N-(3，5-二甲基苯基)氨基甲酰基乙基;N-(2-、N-(3-或N-(4-吡啶基)氨基甲酰基甲基、2-N-(2-吡啶基)氨基甲酰基乙基、N-(2-或N-(3-噻吩基)氨基甲酰基甲基;N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基、2-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基乙基、N-乙基-N-苯基氨基甲酰基甲基;N-甲基-N-苄基氨基甲酰基甲基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基甲基、N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)氨基甲酰基甲基、2-N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)氨基甲酰基甲基;O2N-CH2CO-烷基，如3-硝基-2-氧代丙基、4-硝基-3-氧代丙基;AOOC-NH-CnH2n-CO-烷基，如4-BOC-氨基-2-氧代丁基、5-BOC-氨基-2-氧代戊基、6-BOC-氨基-2-氧代己基;H2N-CnH2n-CO-烷基，如3-氨基-2-氧代丙基、4-氨基-2-氧代丁基、5-氨基-2-氧代戊基、6-氨基-2-氧代己基、4-氨基-3-氧代丁基;Ar-SO2-NH-CO-烷基，如N-苯磺酰氨基甲酰基甲基;A-S-烷基，如甲硫基甲基;A-SO-烷基，如甲基亚磺酰甲基;A-SO2-烷基，如甲磺酰甲基;Ar-S-烷基，如苯硫基甲基，Ar-SO-烷基，如苯基亚磺酰甲基;Ar-SO2-烷基，如苯磺酰甲基;羟基-Ar-烷基，如2-羟基-2-苯乙基;R6R7N-CO-Ar-烷基，如α-(N，N-二甲氨甲酰基)苄基、α-(N，N-二乙基氨基甲酰基)苄基、α-(吡咯烷-1-基羰基)苄基。
优选地，基团R4和R5含1，2或3个C原子，并优选是甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基。
基团R6和R7优选为H或A，R6还优选Ar、Ar-CnH2n或Het2。因此基团-NR6R7优选NH2、NHA、N(A)2、NHAr、NAAr、NH-CnH2nAr、NH-CnH2nAr、NHHet2或NAHet2。-N-R6R7基团还优选其中R6和R7一起为2-5C原子的亚烷基链的基团，其可如已表述的那样被取代和/或被O或-NR12-插入。特别优选的此类-NR6R7基团是例如，氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-烷氧羰基吡咯烷-1-基(其中烷氧基含1-4C原子)，如2-甲氧羰基吡咯烷-1-基或2-乙氧羰基吡咯烷-1-基、2-或3-烷酰氨基吡咯烷-1-基，如2-或3-乙酰氨基吡咯烷-1-基、2-、3-或特别是4-氧代哌啶子基、2-、3-或特别是4-Ar-哌啶子基，如2-、3-或4-苯基哌啶子基、4-邻、4-间、或4-对甲氧苯基哌啶子基、4-邻、4-间、或4-对硝基苯基哌啶子基、4-邻、4-间或4-对氯苯基哌啶子基、3-羟甲基-4-对氯苯基哌啶子基、2-、3-、或4-(2-噻吩基)哌啶子基、2-、3-或4-N，N-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-、3-或4-N，N-二乙基氨基甲酰基哌啶子基、2-、3-或4-苯甲酰基哌啶子基、2-、3-或4-对甲氧基苯甲酰基哌啶子基、4-甲基哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、4-邻、4-间或4-对甲氧苯基哌嗪-1-基、4-邻、4-间或4-对硝基苯基哌嗪-1-基、4-邻、4-间或4-对氯苯基哌嗪-1-基、4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基、4-甲氧羰基哌嗪-1-基、4-乙氧羰基哌嗪-1-基、4-BOC-哌嗪-1-基、4-苯磺酰基哌嗪-1-基、4-对甲苯磺酰基哌嗪-1-基、4-邻、4-间或4-对氟苯磺酰基哌嗪-1-基。
R9优选OH、A或OA。
R10优选H或A。
R11优选H或CH3R12优选H、A或Ar。
R13优选A。
基团X优选不存在，或为-NH-CO-或-CO-NH-。
基团Y优选O，另外还有S。
式Ⅰ化合物可以有一个或多个手性中心，故可以不同形式(光学活性的或非光学活性的)存在。式Ⅰ包括所有这些形式。
因此，本发明特别优选那些式Ⅰ化合物，其中至少一个所述的基团具有如上所示的优选含义。化合物某些优选基团可用下列部分分子式Ia～Ih表示，它们对应于式Ⅰ并且除以下基团外，其它基团没有进行更精确的描述Ia中X不存在;
Ib中X为-NH-CO-;
Ic中X为-CO-NH-;
Id中X为-O-CH(COOH)-;
Ie中X为-NH-CH(COOH)-;
If中X为-CH＝C(COOH)-;
Ig中X为-CH＝C(CN)-;
Ih中X为-CH＝C(1H-四唑-5-基)-。
特别优选式Ia的化合物。
下列也是优选的式Ii和Iai～Ihi的化合物，它们对应于式Ⅰ和Ⅰa～Ⅰh的化合物，只是另外Y为O原子;
式Ij、Iaj～Iij和Iaij～Ihij的化合物，它们相对于式I、Ia～Ii和Iai～Ihi的化合物，只是另外R1为A(特别含2-4C原子)或环丙基;
式Ik、Iak～jk、Iaik～Iijk和Iaijk～Ihijk的化合物，它们相对于式I、Ia～Ij、Iai～Iij和Iaij～Ihij的化合物，只是另外R2为CN或1H-四唑-5-基。
其它优选的化合物组共有式I和以上给出的其它式，只是R3如下所定义(a)Ar-烷基，优选Ar-CH2-;
(b)R5-CO-烷基，优选R5-CO-CH2-;
(c)R6R7N-CO-烷基，优选R6R7N-CO-CH2-;
(d)羟基-Ar-烷基。
在选择的一组式I化合物中R1为乙基、丙基、丁基或环丙基，R2为COOH、CN或1H-四唑-5-基，R3为苄基、邻氯苄基、2-氧代-3，3-二甲基丁基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、吡咯烷-1-基羰基甲基、2-羟基-2-苯乙基、α-异丙氧羰基苄基或α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基，及Y为O，而X不存在。
式I化合物及用于制备式Ⅰ化合物的起始原料可用本身已知的方法来制备，例如文献(如经典著作Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)、Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，尤其是欧洲专利申请A1-0399731中所述的那些方法，所述反应可在已知适宜的条件下进行，利用各种本身已知的变通方法也是可能的，这些方法在此就不作进一步详述了。
如果需要，也可以就地形成起始原料，这样就不用将它们从反应混合物中分离出来，而可立即进行下步反应获得式Ⅰ化合物。
可通过式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应得到式Ⅰ化合物。特别是式Ⅰ的联苯衍生物(其中X不存在)可方便地由此方法得到。
在式Ⅱ化合物中，E优选为Cl、Br、I或为获得反应活性已进行了官能修饰的OH，C1-6烷磺酰氧基(优选甲磺酰氧基)或C6-10芳磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。
Ⅱ与Ⅲ的反应通常先用碱将Ⅲ处理成盐的形式进行，该处理过程例如在醇如甲醇或叔丁醇中用金属醇化物如CH3ONa或叔丁醇钾处理，或者在二甲基甲酰胺(DMF)中用碱金属氢化物如NaH或用碱金属醇化物进行处理，然后将所述盐与Ⅱ在惰性溶剂中进行反应，所述惰性溶剂例如酰胺，如DMF、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺，或者亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)，通常在-20～100°间进行反应，优选在10～30°反应。其它适且的碱是碱金属碳酸氢盐如NaHCO3或KHCO3式Ⅰ化合物还可以通过式Ⅳ化合物环化得到。该环化通过与多磷酸、乙酸或二甘醇二甲醚一起加热至约80～180℃，优选120-160℃而方便地进行。
式Ⅰ的酰胺(X＝-NH-CO-或-CO-NH-)还可通过式Ⅴ化合物(或其反应活性衍生物)与式Ⅵ的化合物(或其反应活性衍生物)反应而获得。
式Ⅴ和Ⅵ羧酸(X1或X2＝COOH)的适宜反应活性衍生物最好是相应的氯化物、溴化物或酸酐。反应在惰性溶剂存在下，于0-150℃，优选20-80℃温度下方便地进行，惰性溶剂如卤代烃如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯或1，2-二氯乙烷，或醚如四氢呋喃(THF)或二噁烷。如果用酰卤反应，推荐加入碱，例如叔胺如三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。
式Ⅰ化合物还可通过式Ⅶ化合物(相应于式Ⅰ，但用H代替R3)与式Ⅷ化合物反应得到。该反应优选在惰性溶剂存在下，和/或在碱金属醇化物如甲醇钠或叔丁醇钾、碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾、碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾、碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾、或叔胺如三乙胺或乙基二异丙基胺存在下，于约-30～200℃，优选20-60℃下进行，作为溶剂的例如有酰胺如DMF、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-氧代六氢嘧啶或六甲基磷酸三酰胺，醇如甲醇或叔丁醇，醚如THF，或其混合物。
含基团-C(＝NR9)-的式Ⅰ化合物可从相应于式Ⅰ但含基团-CO-的羰基化合物与式H2N-R9化合物反应来制备。后者包括氨、羟胺、O-烷基-、O-链烯基-、O-炔基-和O-芳基羟胺、氨基腈及式R13-NH2的伯胺。
还可能从其一种官能衍生物通过溶剂解(例如水解)或氢解游离出式Ⅰ化合物。
其中X为-O-CH(COOH)、-NH-CH(COOH)、-NA-CH(COOH)或-CH＝C(COOH)的式Ⅰ羧酸可通过皂化相应的烷基酯来获得，如在加或不加惰性溶剂(如甲醇、乙醇、THF或二噁烷)的水溶液中用NaOH或KOH，于0～100°温度下进行皂化，或者通过氢化相应的苄酯获得，例如在一种所示的惰性溶剂中，在1-200巴压力和0～100°温度下，用钯炭进行氢化。
还可能使一种上述方法来制备其中四唑-5-基被在1-位(或2-位)进行了官能修饰的1H(或2H)-四唑-5-基(被保护基所保护)替代的式Ⅰ化合物。适当的保护基的例子有三苯甲基，其可在惰性溶剂或溶剂混合物如乙醚/二氯甲烷/甲醇中用HCl或甲酸裂解;2-氰基乙基，其可在水/THF中用NaOH裂解;和对硝基苄基，其可在甲醇中用H2/Raney Ni裂解(对照欧洲专利申请A2-0，291，969)。
一些起始原料，尤其是那些式Ⅱ、Ⅵ和Ⅷ的原料是已知的。如果它们是未知的，则可通过相似于已知物质的已知方法来制备。例如可将式R1-COOH的羧酸与4，5-二氨基-2，3-二氢-哒嗪-3-酮在DAPECI存在下反应得到式Ⅲ化合物(Y＝O)。在此反应中，生成了4-R1-CONH-5-氨基-和4-氨基-5-R1-CONH-2，3-二氢哒嗪-3-酮的混合物，其可与乙酸进行环化，得到相应于式Ⅲ但R3＝H的化合物。可以在1-位保护(阻断)它们，然后与式Ⅷ的化合物反应;最后去除保护基。
式Ⅳ化合物例如可通过如下方法制备，式Ⅸ化合物 但其中一个氨基被氨基保护基保护(如苄基、A-O-CO-或苄氧羰基)，与式Ⅱ化合物反应，然后脱保护基，产物与式R1-COOH的酸或其官能衍生物反应;它们一般不分离出来，而是在上述反应中现场制备。
式Ⅴ化合物还可通过Ⅲ与式以Cl CH2-p-C6H4-X3(X3为保护的NH2或COOH)的苄氯反应，然后脱保护基来制备。
式Ⅶ化合物可通过例如式Ⅲ化合物(在R3位置上含有一个氢原子)与式Ⅱ化合物反应得到。
也可通过将一个或多个R和/或R2基转化为其它的R和/或R2基将一种式Ⅰ化合物转化为另一种式Ⅰ的化合物，例如通过将硝基还原为氨基(如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中，用Raney镍或钯炭进行氢化)，和/或对游离氨基和/或羟基进行官能修饰，和/或通过溶剂解或氢解将官能修饰的氨基和/或羟基游离，和/或将氰基水解为COOH基，或用腙酸衍生物，例如在N-甲基吡咯烷酮中的叠氮化钠或在甲苯中的叠氮化三甲锡将氰基转化为四唑基，和/或例如用H2O2或过酸如3-氯过苯甲酸将硫醚氧化成SO或SO2基团。
游离氨基可用酰氯或酸酐以常规方法进行酰化，或者用未取代的或取代的烷基卤化物进行烷基化，通常在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中，和/或在碱如三乙胺或吡啶存在下，于-60和30°间温度下进行。
如果需要，可用常规方法通过溶剂解或氢解将式Ⅰ化合物中的官能修饰的氨基和/或羟基游离出来。这样，例如，可将含有NHCOR5或COOA的式Ⅰ化合物转化为相应的含有NH2或HOOC基团的式Ⅰ化合物。COOA基团例如可用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二恶烷中，于0～100°温度下进行皂化。
式Ⅰ的腈(例如其中R2＝CN的化合物)与腙酸衍生物的反应生成式Ⅰ四唑(例如其中R2＝1H-四唑-5-基的化合物)。优选在惰性溶剂如芳烃(如甲苯)中用叠氮化三烷基锡如叠氮化三甲锡，于20-150℃，优选80-140℃下进行，或在N-甲基吡咯烷酮中使用叠氮化钠，于约100-200℃下进行。然后例如在二噁烷中用氢氯酸处理，或例如在乙醇/水中用碱处理，或例如在甲醇中用甲酸处理，或在硅胶柱上例如用乙酸乙酯/甲醇进行层析来消除三烷基锡基团。
式Ⅰ化合物原碱可用酸转化成相应的酸加成盐，例如在惰性溶剂(如乙醇)中通过将等当量的碱与酸反应，然后蒸发。可用于该反应的酸尤其是那些可得到生理可接受盐的酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸和氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、和氨基磺酸，以及有机酸，尤其是脂肪酸、脂环酸、芳脂酸、芳香族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸及月桂基硫酸。有生理不可接受的酸成的盐，例如苦味酸盐也可用于分离和/或纯化式Ⅰ化合物。
另一方面，含有COOH或四唑基的式Ⅰ化合物可用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或钾)转化成相应的金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐，或转化成铵盐。特别优选四唑衍生物的钾盐。
式Ⅰ新化合物和其可生理用盐可与至少一种赋形剂或辅料，并且如果需要，可与一种或多种其它活性组份结合成一种适宜剂型用于制备药剂。制得的药物配制品可用作人类或兽用药。可用的赋形剂是有机或无机物质，它们适用于肠胃给药(如经口或直肠)或经非胃肠道给药或以吸入喷雾形式给药，并且它们不与该新化合物反应，例如是水、植物油、苄醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和其它脂肪酸甘油酯、明胶、大豆卵磷脂、碳水化物和乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和纤维素。特别地，片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、糖汁或滴剂和胶囊是令人感兴趣的。栓剂用于直肠施用。溶液，优选油或水溶液，及悬浮液、乳液或植埋剂用于经非胃肠道施用。可使用含用溶于或悬浮于助推气体混合物中的该活性组份的喷雾剂用于吸入喷雾给药。在此，使用微粒化形式的活性组分是很方便的，也可以存在有一种或多种另外的生理可相容溶剂，如乙醇。吸入溶液可在常规吸入器协助下施用。该新化合物可被冻干，该冻干物用于如制备可注射用制剂。所述药物制品可以是无菌的和/或含有辅料，例如防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、调节渗透压用盐类、缓冲物质及着色剂和/或芳香剂。如果需要，它们也可含有一种或多种其它活性组份，如一种或多种维生素、利尿剂或抗炎药。
一般，本发明的物质的给药方法类似于其它已知的商业可得到的制剂，但尤其类似于美国专利4，880，804中所述的化合物，优选剂量为1mg～1g，尤其优选50～500mg每剂量单位。每日剂量优选为0.1～50mg/kg，尤其优选1～10mg/kg体重。然而，每个个体患者的特定剂量依赖于许多种因素，例如所用特定化合物的功效、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、服用时间和方式、排泄速率、药物结合及所应用治疗的特定疾病的严重程度。优选口服给药。
在本文中，所给出的全部温度均指℃。在下列实施例中“常规处理”意指，需要时加入水，需要时调节pH为2～10之间，根据终产物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷进行萃取并分离有机相，用硫酸钠干燥，蒸发并通过硅胶层析和/或结晶纯化。FAB＝“快速原子轰击”质谱得到的分离子峰(M++1)。
IP＝咪唑并[4，5-d]哒嗪，IPs＝多种IP。
实施例1(a)将0.23gNa在20ml甲醇中的溶液15分钟内滴加到2.77g2-丁基-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰基甲基)-7-氧代-1H-IP[通过戊酸与4，5-二氨基-2，3-二氢-3-氧代哒嗪在DAPECI存在下缩合得到-2，3-二氢-3-氧代-4-戊酰氨基-5-氨基哒嗪和2，3-二氢-3-氧代-4-氨基-5-戊酰氨基哒嗪的混合物，该混合物与乙酸环化得到2-丁基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP，在CH3ONa存在下在甲醇中与溴苄反应得到1-苄基-2-丁基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP，在DMF中在叔丁醇钾存在下与N，N-二甲基氯乙酰胺反应，得到1-苄基-2-丁基-6-(N，N-二甲氨基甲酰基甲基)-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP，然后苄基用氢解裂解，得到此化合物]在75ml甲醇中的溶液中。在20℃再搅拌此混合物30分钟，然后蒸发，残余物溶解在20mlDMF中，然后0℃下、搅拌下滴加3.05g4'-溴甲基联苯-2-羧基甲酯在10mlDMF中的溶液。20℃下搅拌此混合物16小时，蒸发，按常规方法处理，在硅胶上层析，得到2-丁基-6-(N，N-二甲氨基甲酰基甲基)-6，7-二氢-1-(2'-甲氧羰基联苯-4-基甲基)-7-氧代-1H-IP。
(b)将1g按(a)得到的甲脂、12ml 2N NaOH水溶液和48ml甲醇的混合物煮沸2小时，然后蒸发。残余物按常规方法处理(用盐酸水溶液调至pH3/二氯甲烷)，得到2-丁基-6-(N，N-二甲氨基甲酰基甲基)-6，7-二氢-1-(2'-羧基联苯-4-基甲基)-7-氧代-1H-IP。
实施例2类似于实施例1，从2.77g 2-丁基-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰基甲基)-7-氧代-1H-IP和2.98g 3-对溴甲基苯基-2-苯基丙烯腈[m.p.178℃;通过对甲基苯甲醛与苯基乙腈在乙醇中，在C2H5ONa存在下缩合，得到2-苯基-3-对甲苯基丙烯腈(m.p.61°)，在二氯甲烷中用N-溴琥珀酰亚胺溴化而得到]得到2-丁基-1-[对-(1-氰基-2-苯基乙烯基)苄基]-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰基甲基)-7-氧代-1H-IP。
实施例31.02g戊酸、4.45g 5-氨基-2，3-二氢-3-氧代-4-(2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基氨基)-2-(N，N-二甲氨基甲酰基甲基)哒嗪(通过4-氨基-5-苄氨基-2，3-二氢-3-氧代-2-(N，N-二甲氨基甲酰基甲基)哒嗪与4-溴甲基-2'-氰基联苯(“Ⅱa”)反应，得到5-苄氨基-4-(2'-氰基联苯-4-基-甲氨基)-2，3-二氢-3-氧代-2-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)哒嗪，再与叠氮化三甲锡反应，得到5-苄氨基-2，3-二氢-3-氧代-4-(2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基-甲氨基)-2-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)哒嗪，氢解裂解掉苄基而得到此化合物)及50g多磷酸的混合物在140℃下加热5小时。就地形成了中间体5-氨基-2，3-二氢-3-氧代-4-(N-(2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基-N-戊酰氨基)-2-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)哒嗪和2，3-二氢-3-氧代-4-(2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲氨基)-2-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)-5-戊酸氨基哒嗪。冷却反应混合物，倾入冰中，用氢氧化钠溶液调至碱性，用常规方法处理，得到1-(2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)-7-氧代-1H-IP;K盐，m.p.60℃。
实施例41.1g 1-对氨基苄基-2-丁基-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)-7-氧代-1H-IP[通过2-丁基-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)-7-氧代-1H-IP与对硝基苄基溴反应，得到1-对硝基苄基-2-丁基-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)-7-氧代-1H-IP，然后氢化得到该化合物]、0.6g邻苯二甲酸酐和40ml CHCl3的混合物在20℃搅拌16小时。滤出沉淀出来的1-(4-(邻羧基苯甲酰氨基)苄基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)-7-氧代-1H-IP。
实施例5将3.82g1-对氨基苄基-2-丁基-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)-7-氧代-1H-IP、3ml三乙胺、0.5g 4-甲氨基吡啶和120ml二氯甲烷的混合物冷却至5°，然后滴加2.88g邻三氟甲磺酰氨基苯甲酰氯在20ml二氯甲烷中的溶液。该混合物在20°再搅拌16小时，蒸发并按常规方法处理，得到1-(4-(邻-三氟甲磺酰氨基苯甲酰氨基)-苄基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)-7-氧代-1H-IP。
实施例6将4.11g 1-对羧基苄基-2-丁基-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)-7-氧代-1H-IP、12g亚硫酰氯和35mlCHCl3的混合物煮沸6小时，蒸发。通过多次溶解于甲苯中，每次溶解后再蒸发，然后溶解于80ml THF中，这样脱去了所得粗酰氯中残余的亚硫酰氯。向此溶液中滴加1.7g邻氨基苯甲酸和0.8g NaOH在100ml水中的溶液，搅拌混合物24小时，用盐酸酸化至pH5。常规处理后得到2-丁基-1-(对-(2-羧基苯胺基羰基)苄基)-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)-7-氧代-1H-IP。
实施例7(a)在20℃，搅拌下将1.25g叔丁醇钾加到3.1g 1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-7-氧代-3H-IP(FAB 384;Rf0.63(乙酸乙酯);可从2-丁基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP与Ⅱa在DMF中，在K2CO3存在下反应而得到)在35mlDMF中的溶液中。搅拌45分钟后，滴加2.54gN，N-二甲基氯乙酰胺在25ml DMF中的溶液。20℃下再搅拌混合物16小时，按常规方法处理后，得到1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)-7-氧代-1H-IP，FAB469;Rf0.15(石油醚/乙酸乙酯3∶7)。
类似地，与下列物质反应得到下列1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-6，7-二氢-6-R3-7-氧代-1H-IPs与氯乙腈-6-氰基甲基-与3-溴丙腈-6-(2-氰基乙基)-与4-溴丁腈-6-(3-氰基丙基)-
与溴乙酸甲酯-6-甲氧羰基甲基-与3-溴丙酸乙酯-6-(2-乙氧羰基乙基)-与苄溴-6-苄基-，FAB474;Rf0.51(石油醚/乙酸乙酯1∶1)与2-苯基乙基溴-6-(2-苯基乙基)-与邻氟苄基溴-6-(邻氟苄基)-与间氟苄基溴-6-(间氟苄基)-与对氟苄基溴-6-(对氟苄基)-与邻氯苄基溴-6-(邻氯苄基)-与间氯苄基溴-6-(间氯苄基)-与对氯苄基溴-6-(对氯苄基)-与邻溴苄基溴-6-(邻溴苄基)-与间溴苄基溴-6-(间溴苄基)-与对溴苄基溴-6-(对溴苄基)-与对甲基苄基溴-6-(对甲苄基)-与邻-三氟甲基苄基溴-6-(邻三氟甲基苄基)-与间-三氟甲基苄基溴-6-(间三氟甲基苄基)-与对-三氟甲基苄基溴-6-(对三氟甲基苄基)-与邻甲氧羰基苄基溴-6-(邻甲氧羰基苄基)-与间甲氧羰基苄基溴-6-(间甲氧羰基苄基)-与对甲氧羰基苄基溴-6-(对甲氧羰基苄基)-
与邻氰基苄基溴-6-(邻氰基苄基)-与间氰基苄基溴-6-(间氰基苄基)-与对氰基苄基溴-6-(对氰基苄基)-与邻硝基苄基氯-6-(邻硝基苄基)-与间硝基苄基氯-6-(间硝基苄基)-与对硝基苄基氯-6-(对硝基苄基)-与邻三氟乙酰氨基苄基溴-6-(邻三氟乙酰氨基苄基)-与间三氟乙酰氨基苄基溴-6-(间三氟乙酰氨基苄基)-与对三氟乙酰氨基苄基溴-6-(对三氟乙酰氨基苄基)-与邻三氟甲磺酰氨基苄基溴-6-(邻三氟甲磺酰氨基苄基)-与间三氟甲磺酰氨基苄基溴-6-(间三氟甲磺酰氨基苄基)-与对三氟甲磺酰氨基苄基溴-6-(对三氟甲磺酰氨基苄基)-与2-羟基-2-苯乙基溴(或与苯基环氧乙烷)-6-(2-羟基-2-苯乙基)-与2-呋喃甲基氯-6-(2-呋喃甲基)-与5-异噁唑甲基溴-6-(5-异噁唑甲基)-与5-甲基-3-异噁唑甲基溴-6-(5-甲基-3-异噁唑甲基)-与2-吡啶甲基氯-6-(2-吡啶甲基)-与3-吡啶甲基氯-6-(3-吡啶甲基)-与4-吡啶甲基氯-6-(4-吡啶甲基)-
与2-(2-呋喃)-2-氧代-乙基溴-6-(2-呋喃甲酰甲基)-与2-(2-噻吩)-2-氧代-乙基溴-6-(2-呋喃甲酰甲基)-与溴-或氯丙酮-6-(2-氧代丙基)-与苯甲酰甲基氯或溴-6-苯甲酰甲基-与邻甲氧基苯甲酰甲基氯-6-邻甲氧基苯甲酰甲基-与1-溴-2-丁酮-6-(2-氧代丁基)-与1-溴-3-甲基-2-丁酮-6-(2-氧代-3-甲基丁基)-与1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮-6-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)-与邻硝基苯甲酰甲基氯-6-邻硝基-苯甲酰甲基-与间硝基苯甲酰甲基氯-6-间硝基-苯甲酰甲基-与对硝基苯甲酰甲基氯-6-对硝基-苯甲酰甲基-与1-溴-3，3，3-三氟丙酮-6-(2-氧代-3，3，3-三氟丙基)-与1-溴-3，3，4，4，4-五氟-2-丁酮-6-(2-氧代-3，3，4，4，4-五氟丁基)-与2-(3-吡啶基)-2-氧代-乙基-氯-6-烟酰甲基-与对二氟甲氧基苯甲酰甲基氯-6-对二氟甲氧基苯甲酰甲基-
与对三氟甲氧基苯甲酰甲基氯-6-对三氟甲氧基苯甲酰甲基-与对氰基苯甲酰甲基氯-6-氰基苯甲酰甲基-与2-(2-苯并呋喃)-2-氧代-乙基溴-6-(2-(2-苯并呋喃)-2-氧代-乙基)-与肉桂基溴-6-肉桂基-[＝6-(3-苯基-2-丙烯-1-基)-]与3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基溴(＝β-溴甲基肉桂酸乙酯)-6-(3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基)-与α-溴苯基乙酸甲酯-6-(α-甲氧羰基苄基)-与α-溴苯基乙酸异丙酯-6-(α-异丙氧羰基苄基)-，FAB560;Rf0.63(石油醚/乙酸乙酯1∶1)与2-甲氧基亚氨基-3，3-二甲基丁基溴-6-(2-甲氧亚氨基-3，3-二甲基丁基)-与2-氧代-3-间甲苯基-5-恶唑烷甲基溴-6-(2-氧代-3-间甲苯基-5-恶唑烷-甲基)-与溴乙酰胺-6-氨基甲酰基甲基-与N-甲基氯乙酰胺-6-(N-甲基-氨基甲酰基甲基)-
与N-乙基氯乙酰胺-6-(N-乙基-氨基甲酰基甲基)-与N-叔丁基氯乙酰胺-6-(N-叔丁基-氨基甲酰基甲基)-与N，N-二乙基氯乙酰胺-6-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)-与N，N-二异丙基氯乙酰胺-6-(N，N-二异丙基氨基甲酰基甲基)-与N-苯基氨乙酰胺-6-(N-苯基氨基甲酰基甲基)-与N-邻甲苯基氯乙酰胺-6-(N-邻甲苯基氨基甲酰基甲基)-与N-邻三氟甲基苯基氟乙酰胺-6-(N-邻三氟甲基苯基氨基甲酰基甲基)-与N-邻乙氧羰基苯基氯乙酰胺-6-(N-邻乙氧羰基苯基氨基甲酰甲基)-与N-邻氯苯基氯乙酰胺-6-(N-邻氯苯基氨基甲酰甲基)-与N-(2，6-二甲苯基)氯乙酰胺-6-(N-(2，6-二甲苯基)氨基甲酰甲基)-与N-(2-吡啶基)氯乙酰胺-6-(N-(2-吡啶基)氨基甲酰甲基)-与N-甲基-N-苯基氯乙酰胺-6-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)-
与N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)氯乙酰胺-6-(N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基氨基甲酰甲基)-与N，N-二苯基氯乙酰胺-6-(N，N-二苯基氨基甲酰甲基)-与α-(N，N-二乙氨基甲酰基)-苄基溴-6-(α-N，N-二乙氨基甲酰基苄基)-与3-氯丙酰胺-6-(2-氨基甲酰基乙基)-与3-氯-N，N-二甲基丙酰胺-6-(2-N，N-二甲氨基甲酰基乙基)-与3-氯-N-苯基丙酰胺-6-(2-N-苯基氨基甲酰基乙基)-与3-氯-N-(2，6-二甲苯基)丙酰胺-6-(2-N-(2，6-二甲苯基)氨基甲酰基乙基)-与1-氯-3-硝基丙酮-6-(3-硝基-2-氧代丙基)-与6-BOC-氨基-1-氯-2-己酮-6-(6-BOC-氨基-2-氧代己基)-与N-乙氧羰基甲基-N-甲基氯乙酸酰胺-6-(N-乙氧羰基甲基-N-甲基-氨基甲酰甲基)-与N-(甲基磺酰基)氯乙酸酰胺-6-(N-甲磺酰氨基甲酰基甲基)-
与氯乙酸N-(苯磺酰基)酰胺-6-(N-苯磺酰氨基甲酰甲基)-与氯乙酸叠氮啶化物-6-叠氮啶-1-基羰基甲基-与氯乙酸吡咯烷化物-6-吡咯烷-1-基羰基甲基-与氯乙酸哌啶化物-6-哌啶子基羰基甲基-与氯乙酸2-氧代吡咯烷化物-6-(2-氧代吡咯烷-1-基羰基甲基)-与氯乙酸2-氧代哌啶化物-6-(2-氧化哌啶子基羰基甲基)-与氯乙酸4-氧代哌啶化物-6-(4-氧代哌啶子基羰基甲基)-与氯乙酸4-邻甲氧基苯基哌啶化物-6-(4-邻甲氧苯基哌啶子基羰基甲基)-与氯乙酸4-(2-噻吩基)-哌啶化物-6-(4-(2-噻吩基)哌啶子基羰基甲基)-与氯乙酸4-对甲氧苯甲酰基哌啶化物-6-(4-对甲氧苯甲酰基哌啶子基羰基甲基)-与氯乙酸2-乙氧羰基吡咯烷化物
-6-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基羰基甲基)-与氯乙酸3-乙氧羰基哌啶化物-6-(3-乙氧羰基哌啶子基羰基甲基)-与氯乙酸3-羟甲基-4-对氯苯基-哌啶化物-6-(3-羟甲基-4-对氯苯基-哌啶子基羰基甲基)-与氯乙酸-3-N，N-二乙氨基甲酰基哌啶化物-6-(3-N，N-二乙氨基甲酰基哌啶子基羰基甲基)-与氯乙酸3-乙酰氨基吡咯烷化物-6-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基羰基甲基)-与氯乙酸吗啉化物-6-吗啉代基羰基甲基-与氯乙酸3-氧代-哌嗪化物-6-(3-氧代-哌嗪-1-基羰基甲基)-与氯乙酸-4-甲基哌嗪化物-6-(4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基)-与氯乙酸4-邻甲氧苯基哌嗪化物-6-(4-邻甲氧苯基哌嗪-1-基羰基甲基)-与氯乙酸4-邻硝基苯基哌嗪化物-6-(4-邻硝基苯基哌嗪-1-羰基甲基)-与氯乙酸3-乙氧羰基哌嗪化物-6-(3-乙氧羰基哌嗪-1-羰基甲基)-与氯乙酸4-BOC-哌嗪化物
-6-(4-BOC-哌嗪-1-基羰基甲基)-与氯乙酸4-(2-嘧啶基)哌嗪化物-6-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基羰基甲基]-与氯乙酸4-对氟苯磺酰基哌嗪化物-6-(4-对氟苯磺酰基哌嗪-1-基羰基甲基)与甲硫基甲基氯-6-甲硫基甲基-与甲基亚磺酰甲基氯-6-甲基亚硫酰甲基-与甲磺酰甲基氯-6-甲磺酰甲基-与苯硫基甲基氯-6-苯硫基甲基-与苯基亚磺酰甲基氯-6-苯基亚磺酰甲基-与苯磺酰甲基溴-6-苯磺酰甲基-与2-噻吩硫基甲基氯-6-(2-噻吩硫基甲基)-与2-吡啶氨基磺酰基甲基氯-6-(2-吡啶氨基磺酰基甲基)-与甲氧磺酰甲基氯-6-甲氧磺酰甲基氯。
(b)将3.96g按(a)得到的化合物、20.6g叠氮化三甲锡和200ml甲苯的混合物煮沸24小时，然后蒸发。残余物溶解在100ml甲醇HCl中，20°下搅拌此混合物2小时，然后按常规方法处理(饱和NaCl溶液/二氯甲烷)。层析(石油醚/乙酸乙酯3∶7)后得到1-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)-7-氧代-3H-IP，FAB512，Rf0.24(乙酸乙酯/甲醇8∶2)。K盐，m.p.＞300°。
类似地，从(a)中所示的2’-氰基联苯基化合物得到了下列1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-2-丁基-6，7-二氢-6-R3-7-氧代-1H-IPs-6-(1H-四唑-5-基)甲基--6-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)--6-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)--6-甲氧羰基甲基--6-(2-乙氧羰基乙基)--6-苄基-，m.p.93°;FAB517;Rf0.16(石油醚/乙酸乙酯3∶7);K盐，m.p.210°.
-6-(2-苯基乙基)--6-(邻氟苄基)--6-(间氟苄基)--6-(对氟苄基)--6-(邻氯苄基)-
-6-(间氯苄基)--6-(对氯苄基)--6-(邻溴苄基)--6-(间溴苄基)--6-(对溴苄基)--6-(对甲基苄基)--6-(邻三氟甲基苄基)--6-(间三氟甲基苄基)--6-(对三氟甲基苄基)--6-(邻甲氧羰基苄基)--6-(间甲氧羰基苄基)--6-(对甲氧羰基苄基)--6-(邻-(1H-四唑-5-基)苄基)--6-(间-(1H-四唑-5-基)苄基)--6-(对-(1H-四唑-5-基)苄基)--6-(邻硝基苄基)--6-(间硝基苄基)--6-(对硝基苄基)--6-(邻三氟乙酰氨基苄基)--6-(间三氟乙酰氨基苄基)--6-(对三氟乙酰氨基苄基)-
-6-(邻三氟甲磺酰氨基苄基)--6-(间三氟甲磺酰氨基苄基)--6-(对三氟甲磺酰氨基苄基)--6-(2-羟基-2-苯基乙基)--6-(2-呋喃甲基)--6-(5-异噁唑甲基)--6-(5-甲基-3-异噁唑甲基)--6-(2-吡啶甲基)--6-(3-吡啶甲基)--6-(4-吡啶甲基)--6-(2-呋喃甲酰甲基)--6-(2-噻吩甲酰甲基)--6-(2-氧代丙基)--6-苯甲酰甲基--6-邻甲氧基苯甲酰甲基--6-(2-氧代丁基)--6-(2-氧代-3-甲基丁基)--6-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--6-邻硝基苯甲酰甲基--6-间硝基苯甲酰甲基--6-对硝基苯甲酰甲基-
-6-(2-氧代-3，3，3-三氟丙基)--6-(3，3，4，4，4-五氟丁基)--6-烟酰甲基--6-对二氟甲氧苯甲酰甲基--6-对三氟甲氧苯甲酰甲基--6-对氰基苯甲酰甲基--6-(2-(2-苯并呋喃基)-2-氧代乙基)--6-肉桂基--6-(3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基)--6-(α-甲氧羰基苄基)--6-(α-异丙氧羰基苄基)-m.p.95°-6-(2-甲氧亚氨基-3，3-二甲基丁基)--6-(2-氧代-3-间甲苯基-5-噁唑烷基甲基)--6-氨基甲酰基甲基--6-(N-甲基氨基甲酰基甲基)--6-(N-乙基氨基甲酰基甲基)--6-(N-叔丁基氨基甲酰基甲基)--6-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)--6-(N，N-二异丁基氨基甲酰基甲基)--6-(N-苯基氨基甲酰基甲基)--6-(N-邻甲苯基氨基甲酰基甲基)-
-6-(N-邻三氟甲基苯基氨基甲酰甲基)--6-(N-邻乙氧羰基苯基氨基甲酰甲基)--6-(N-邻氯苯基氨基甲酰甲基)--6-(N-(2，6-二甲苯基)氨基甲酰甲基)--6-(N-(2-吡啶基)氨基甲酰甲基)--6-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基)--6-[N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)氨基甲酰基甲基]--6-(N，N-二苯基氨基甲酰基甲基)--6-(α-N，N-二乙氨基甲酰基苄基)--6-(2-氨基甲酰基乙基)--6-(2-N，N-二甲基氨基甲酰基乙基)--6-(2-N-苯基氨基甲酰基乙基)--6-(2-N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基乙基)--6-(3-硝基-2-氧代丙基)--6-(6-BOC-氨基-2-氧代己基)--6-(N-乙氧羰基甲基-N-甲基氨基甲酰甲基)--6-(N-甲磺酰氨基甲酰甲基)--6-(N-苯磺酰氨基甲酰甲基)--6-氮丙啶-1-基羰基甲基--6-吡咯烷-1-基羰基甲基-
-6-哌啶子基羰基甲基--6-(2-氧代吡咯烷-1-基羰基甲基)--6-(2-氧代哌啶子基羰基甲基)--6-(4-氧代哌啶子基羰基甲基)--6-(4-邻甲氧苯基哌啶子基羰基甲基)--6-(4-(2-噻吩基)哌啶子基羰基甲基)--6-(4-对甲氧苯甲酰基哌啶子基羰基甲基)--6-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基羰基甲基)--6-(3-乙氧羰基哌啶子基羰基甲基)--6-(3-羟甲基-4-对氯苯基哌啶子基羰基甲基)--6-(3-N，N-二乙基氨基甲酰基哌啶子基羰基甲基)--6-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-基羰基甲基)--6-吗啉代基羰基甲基--6-(3-氧代哌嗪-1-基-羰基甲基)--6-(4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基)--6-(4-邻甲氧苯基哌嗪-1-基羰基甲基)--6-(4-邻硝基苯基哌嗪-1-基羰基甲基)--6-(3-乙氧羰基哌嗪-1-基羰基甲基)--6-(4-BOC-哌嗪-1-基羰基甲基)--6-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基羰基甲基)--6-(4-对氟苯磺酰基哌嗪-1-基羰基甲基)-
-6-甲硫基甲基--6-甲基亚磺酰基甲基--6-甲基磺酰基甲基--6-苯硫基甲基--6-苯基亚磺酰甲基--6-苯磺酰甲基--6-(2-噻吩基)硫甲基--6-(2-吡啶基氨基磺酰基甲基)--6-甲氧磺酰基甲基。
实施例8(a)类似于实施例7(a)，从1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-2-乙基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP(可从2-乙基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP与Ⅱa得到)和实施例7(a)中所示式R3-Br或R3-Cl的相应化合物，得到下列1-(2’-氰基联基-4-基甲基)-2-乙基-6，7-二氢-6-R3-7-氧代-1H-IPs-6-苄基--6-邻氯苄基--6-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--6-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)--6-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)--6-(吡咯烷-1-基羰基甲基)-
-6-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--6-(2-羟基-2-苯基乙基)-。
(b)类似于实施例7(b)，从上述(a)中所示2’-氰基联苯化合物得到了下列1-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-乙基-6，7-二氢-6-R3-7-氧代-1H-IPs-6-苄基--6-邻氯苄基--6-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--6-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)--6-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)--6-(吡咯烷-1-基羰基甲基)--6-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--6-(2-羟基-2-苯基乙基)-。
实施例9(a)类似于实施例7(a)，从1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-2-丙基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP(可从2-丙基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP与Ⅱa得到)和实施例7(a)中所示式R3-Br-或R3-Cl的相应化合物，得到下列1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-2-丙基-6，7-二氢-6-R3-7-氧代-1H-IPs-6-苄基--6-邻氯苄基-
-6-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--6-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)--6-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)--6-(吡咯烷-1-基羰基甲基)--6-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--6-(2-羟基-2-苯基乙基)-。
(b)类似于实施例7(b)，从上述(a)中所示2’-氰基联苯化合物得到了下列1-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丙基-6，7-二氢-6-R3-7-氧代-1H-IPs-6-苄基--6-邻氯苄基--6-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--6-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)--6-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)--6-(吡咯烷-1-基羰基甲基)--6-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--6-(2-羟基-2-苯基乙基)-。
实施例10(a)类似于实施例7(a)，从1-(2’-氰基联苯-4-甲基)-2-环丙基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP(可以2-环丙基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP与Ⅱa得到)和实施例7(a)中所示式R3-Br或R3-Cl的相应化合物，得到下列1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-2-环丙基-6，7-二氢-6-R3-7-氧代-1H-IPs-6-苄基--6-邻氯苄基--6-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--6-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)--6-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)--6-(吡咯烷-1-基羰基甲基)--6-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--6-(2-羟基-2-苯基乙基)-。
(b)类似于实施例7(b)，从上述(a)中所示2’-氰基联苯化合物得到了下列1-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-环丙基-6，7-二氢-6-R3-7-1H-IPs-6-苄基--6-邻氯苄基--6-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--6-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)--6-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)--6-(吡咯烷-1-基羰基甲基)--6-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)-
-6-(2-羟基-2-苯基乙基)-。
实施例11(a)类似于实施例7(a)，从1-(2’-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP与N，N-二甲基氯乙酰胺得到1-(2’-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(N，N-二甲基氨基甲酰甲基)-7-氧代-1H-IP。
类似地，与在实施例7(a)中所示式E-R3化合物反应，例如相应地得到下列1-(2’-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-R3-7-氧代-1H-IPs-6-苄基--6-邻氯苄基--6-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--6-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)--6-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)--6-(吡咯烷-1-基羰基甲基)--6-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--6-(2-羟基-2-苯基乙基)-。
(b)根据(a)得到的产品(1g)溶解在60ml 4NHCl(二噁烷中)，在20℃下搅拌此溶液16小时。蒸发并用常规方法处理，得到1-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰甲基)-7-氧代-1H-IP，K盐，m.p.60°。
类似地从相应的2-三苯甲基-2H-四唑-5-基化合物(如从(a)中所示化合物)，得到实施例7(b)、8(b)、9(b)和10(b)中所示1H-四唑-5-基化合物。
实施例12类似于7(a)，从1-(对-2-氰基-2-苯基乙烯基苄基)-2-丁基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP(可从2-丁基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP和3-对溴甲基苯基-2-苯基丙烯腈得到)与N，N-二甲基氯乙酰胺开始，得到了1-(对-2-氰基-2-苯基乙烯基苄基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(N，N-二甲氨基甲酰基甲基)-7-氧代-1H-IP。
实施例13将210mgDCCI加入到0.44g 1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP-6-乙酸[“B”;可从1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP与溴乙酸乙酯反应得到6-乙氧羰基甲基衍生物，然后水解得到]在14ml THF中的溶液中，混合物在20°下搅拌10分钟，加入72mg吡咯烷，混合物在20°下再搅拌18小时。过滤，滤液用常规方法处理，粗品在硅胶上层板(乙酸乙酯/甲醇80∶20)，得到1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-吡咯烷-1-基羰基甲基-7-氧代-1H-IP。
实施例14向4.4g“B”和2.44g 1-对氟苯基磺酰基哌嗪在90ml DMF中的溶液中，相继加入1.94g DAPECI、1.36g 1-羟基苯并三唑和1.1ml N-甲基吗啉，将混合物在20°下搅拌5小时，用水沉淀产品，滤出，用水洗涤，干燥，得到1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(4-对氟苯磺酰基哌嗪-1-基羰基甲基)-7-氧代-1H-IP。
实施例15搅拌下向1.6g 1，1’-羰基二咪唑在20ml THF中的溶液中滴加4.4g“B”在20ml THF中的溶液，然后加热混合物30分钟。冷却后，加入1.6g苯磺酰胺，搅拌混合物10分钟，加入1.48g 1，8-二氮杂双环[5，4，0]-+-烷-7-烯在10ml THF中的溶液，混合物在20°下搅拌18小时，按常规方法处理(1N盐酸/二氯甲烷)得到2-丁基-1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(N-苯磺酰氨基甲酰在甲基)-7-氧代-1H-IP。
实施例16类似于实施例13，从1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-2-乙基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP-6-乙酸(从1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-2-乙基-6，7-二氢-7-氧代-1H-IP与溴乙酸乙酯反应，得到1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-2-乙基-6，7-二氢-6-乙氧羰基甲基-7-氧代-1H-IP，然后水解得到)和二乙胺在DCCI存在下反应，得到1-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-2-乙基-6，7-二氢-6-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)-7-氧代-1H-IP。
实施例17类似于实施例1(b)，通过实施例7(b)中所示相应乙酯化合物水解，得到下列1-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-R3-7-氧代-1H-IPs。
-6-(3-羧基-2-苯基-2-丙烯-1-基)--6-(N-邻羧基苯基氨基甲酰基甲基)-。
实施例181g1-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(3-硝基-2-氧代丙基)-7-氧代-1H-IP在20ml甲醇中的溶液，在20°及常压下在0.3g 5%钯炭上氢化，直到吸收定量的H2。滤出催化剂，蒸发滤液，得到1-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(3-氨基-2-氧代丙基)-7-氧代-1H-IP。
实施例191g1-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(6-BOC-氨基-2-氧代己基)-7-氧代-1H-IP在20ml二氯甲烷中的溶液和20ml三氟乙酸在20°搅拌1小时，蒸发，并按常规方法处理。得到1-(2’-1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(6-氨基-2-氧代己基)-7-氧代-1H-IP。
类似地，从1-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基-2-乙基-或-2-丁基-6，7-二氢-6-(4-BOC-哌嗪-1-基羰基甲基)-7-氧代-1H-IP得到1-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-乙基或-2-丁基-6，7-二氢-6-(4-哌嗪-1-基羰基甲基)-7-氧代-1H-IP。
实施例20将7.68g 1-(2’-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-7-氧代-1H-IP、1.67g O-甲基羟胺盐酸盐、200ml甲醇及3.2g吡啶的混合物，在20°下搅拌72小时。形成了中间体1-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-7-氧代-1H-IP(不分离)。按常规方法处理后(用乙酸乙酯/甲醇在硅胶上层析)，得到1-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-(3，3-二甲基-2-甲氧亚氨基丁基)-7-氧代-1H-IP。
下列实施例是关于含有式Ⅰ活性成分或它们的盐的药物配制品。
实施例A片剂和包衣片剂通过用常规方法压制，必要时进行常规的蔗糖基包衣，制得了具有下列组成的片剂式Ⅰ活性成分100mg微晶纤维素278.8mg乳糖110mg玉米淀粉11mg硬脂酸镁5mg粉碎的二氧化硅0.2mg实施例B硬明胶胶囊用下列成分装填常规的由两部分组成的硬明胶胶囊式Ⅰ活性成分100mg乳糖150mg纤维素50mg硬脂酸镁6mg实施例C软明胶胶囊每粒常规软明胶胶囊用50mg活性成分和250mg橄榄油的混合物装填。
实施例D安瓿
200g活性成分在2kg丙烷-1，2-二醇中的溶液用水补充至10升，装入安瓿中，使每安瓿含有20mg活性成分。
实施例E口服水悬浮液按常规方法制备活性成分的水悬浮液。每单位剂量(5ml)含100mg活性成分、100mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠和100mg山梨醇。
权利要求
1.式Ⅰ的咪唑并哒嗪衍生物及它们的盐 R1为A、最多含6个碳原子的链烯基或炔基、C3-7环烷基-CKH2K-或C1-6烷基，其中CH2基团可被O或S替代，R2为H、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NH-COR4、NH-SO2R4或1H-四唑-5-基，R3为C1-10烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基、其可被C3-8环烷基、CN、COOH、COOA、Ar、Het1、Het2、-COR5、-CO-Ar、-CO-Het2、-CONR6R7、-CO-R8、-C(=NR9)-A、-C(=NR9)-Het2、NO2、NR6R7、-NR11-COR5、-NR11-COAr、-NR11-COOA、-NR11-SO2R5、-NR11-SO2Ar、OR10、-S(O)m-A、-S-(O)m-Ar、-SO2-NH-Het2、-SO2-OR11、Hal和/或1H-四唑-5-基单取代直至四取代，并且其中CH2基团可被O或S原子替代；或未取代的C2-6链烯基或C2-6炔基，R4和R5各自为C1-5烷基，其中一个或多个H原子还可以被F取代，R6和R7各自为H、A、C2-6链烯基或C2-6炔基、Ar、ArCnH2n-或Het2，R6还为-CH2COOA、-SO2-A或-SO2-Ar，R6和R7一起还可为C2-5亚烷基链，其可被羰基氧、Ar、Het2、-CO-Ar、-COOA、-CO-N(A)2、-CH2OH、-SO2-Ar和/或-NH-CO-A单取代或多取代，和/或被O或被-NR12-插入，R8为-NH-CHR11-COOH、-NH-CHR11-COOA、-CH2S(O)m-Ar、-CH2-COOA、CnH2n-NO2、-CnH2n-NR6R7或-CnH2n-NH-COOA，R9为H、OH、CN、R13、OR13或OAr，R10为H、可被Ar、Het2、COA或COAr取代的C1-10烷基，或为Ar、COA、COAr或CONR6R7，R11为H或A，R12为H、A、Ar、COOA、Het2或SO2Ar，R13为A、C2-6链烯基或C2-6炔基，X不存在，或为-NH-CO-、-CO-NH-、-O-CH(COOH)-、-NH-CH(COOH)-、-NA-CH(COOH)-、-CH=C(COOH)-、-CH=C(CN)-或-CH=C(1H-四唑-5-基)-，Y为O或S，A为C1-6烷基，Ar为未取代苯基或被R5、OR5、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHA、N(A)2、NR11-COR5、NR11-COAr1、NR11-SO2R5、NR11-SO2Ar1、Hal或1H四唑-5-基单取代或双取代的苯基，Ar1为未取代的苯基或被R5、OR5、COOA、或Hal单取代或双取代的苯基，Het1为含有1-3个N、O和/或S原子的五元或六元饱和杂环基，其可被羰基氧或=NR9单取代，和/或其每个环氮原子可被A或Ar取代，Het2为含有1-3个N、O和/或S原子的五元或六元杂芳基，其还可以与苯或吡啶环稠合，Hal为F、Cl、Br或I，k为0、1、2、3、或4，m为0、1、或2，及n为1、2、3、4、5或6。
2.a)1-(2’-(1H-四唑-5-基联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-苄基-7-氧代-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪及其钾盐;b)1-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-α-异丙氧基羰基苄基-7-氧代-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪及其钾盐;c)1-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2-丁基-6，7-二氢-6-N，N-二甲氨基甲酰基甲基-7-氧代-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪及其钾盐。
3.权利要求1的式Ⅰ的咪唑并哒嗪及其盐的制备方法，其特征在于(a)式Ⅱ化合物 其中E是Cl、Br、I、游离OH或为获得反应活性而进行了官能修饰的OH，且R2如权利要求1中所定义，与式Ⅲ的化合物反应式Ⅲ中R如权利要求1中所定义，或者(b)或Ⅳ化合物 其中R14为R1-CO或H，R15为H(如果R14为R1-CO)或R1-CO(如果R14为H)，及R1、R2、R3、X和Y如权利要求1中所定义，用环化剂处理，或者(c)为制备其中X为-NH-CO-或-CO-NH-的式Ⅰ化合物，式Ⅴ化合物 其中X1为NH2或COOH，及R如权利要求1中所定义，或此化合物的反应活性衍生物与式Ⅵ的化合物或该化合物的反应活性衍生物反应; 其中X2为COOH(如果X1为NH2)或NH2(如果X1为COOH)，R2如权利要求1中所定义，或者(d)式Ⅶ化合物 其中R1、R2、X和Y如权利要求1中所定义，与式Ⅷ化合物或此类化合物的反应活性衍生物反应其中R3和E如上所定义，或者(e)为制备其中含有-C(＝NR9)基团的式Ⅰ化合物，用式H2N-R9化合物处理相应的羰基化合物，其中R9如权利要求1中所定义，或者(f)通过用溶剂解或氢解试剂处理，从其官能衍生物中游离出式Ⅰ化合物，和/或式Ⅰ化合物中的一个或多个基团R和/或R2被转化为一个或多个不同的基团R和/或R2和/或式Ⅰ的碱或酸被转化成它的一种盐。
4.制备药物配制品的方法，其特征在于权利要求1的式Ⅰ化合物，和/或其一种生理可接受的盐与至少一种固体、液体或半液体的赋形剂或辅料一起形成适当的剂型。
5.药物配制品，其特征在于它含有至少一种权利要求1中的式Ⅰ化合物，和/或其一种生理可接受盐。
6.用于控制疾病的权利要求1的式Ⅰ化合物及其生理可接受的盐。
7.权利要求1的式Ⅰ化合物，和/或它们的生理可接受的盐在制备药物中的用途。
8.权利要求1的式Ⅰ化合物，和/或它们的生理可接受的盐在控制疾病中的用途。
全文摘要
新的式I的咪唑并哒嗪衍生物及其盐其中R是且R
文档编号A61P43/00GK1109057SQ94118958
公开日1995年9月27日 申请日期1994年11月22日 优先权日1993年11月23日
发明者D·道施, W·莫德斯基, M·奥斯瓦特 申请人:默克专利股份有限公司